Лечење минерала и поремећаја костију након трансплантације бубрега

Камиар Калантар-Задех, МД, МПХ, ПхД^1,2,3,4,*ет ал

Апстрактан

Сврха прегледа— Минерални и коштани поремећаји (МБД), инхерентне компликације умерене и узнапредовалехронична болест бубрега(ЦКД), се често јављају убубрегатрансплантацијапрималаца. Међутим, постоји велика конфузија око клиничке примене дијагностичких алата и стратегија превенције или лечења за исправљање губитка костију или минералних поремећаја код трансплантираних пацијената. Прегледали смо недавне доказе о распрострањености и последицама МБД убубрегатрансплантацијапримаоце и испитали дијагностичке, превентивне и терапијске опције у том циљу.

Недавни налази— Болест костију са ниским прометом се чешће јавља послебубрегатрансплантација према студијама биопсије костију. Ризик од прелома је висок, посебно у првих неколико месеци након трансплантације бубрега. Уочене су промене у минералима (калцијум, фосфор и магнезијум) и биомаркерима метаболизма костију (ПТХ, алкална фосфатаза, витамин Д и ФГФ-23) са различитим утицајима на исходе након трансплантације. Инхибитори калцинеурина су повезани са остеопорозом, док терапија стероидима може довести до остеопорозе и различитих степена остеонекрозе. Сиролимус и еверолимус могу имати утицаја на пролиферацију и диференцијацију остеобласта или смањити ресорпцију костију посредовану остеокластима. Одабране фармаколошке интервенције за лечење МБД код пацијената са трансплантацијом укључују укидање стероида, употребу бисфосфоната, деривата витамина Д, калцимиметика, терипаратида, калцитонина и деносумаба.

Резиме—МБД пратибубрегатрансплантација је уобичајена и карактерише је губитак волумена кости и абнормалности минерализације које често доводе до болести костију са ниским прометом. Иако не постоје добро успостављени терапијски приступи за управљање МБД убубрежнипримаоца трансплантације, клиничари треба да наставе са индивидуализацијом терапије по потреби.

Кључне речи:Реналостеодистрофија; бисфосфонати; прелом; инхибитор калцинеурина; адинамична кост

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ ВхатсАпп: 008618081934791

Цистанцхедесертицола спречавабубрегаболест

Увод

Трансплантација чврстих органа је уобичајен и ефикасан начин лечења завршног стадијума отказивања тих органа. Тхебубрегаје далеко најчешћи трансплантирани чврсти орган како у САД тако и широм света.1 Напредак у имуносупресивној терапији и техникама трансплантације током последњих деценија побољшао је преживљавање алографта и пацијената, иако је дугорочна предност у преживљавању неких од ових агенаса и даље остаје да се покаже.2 Успешна трансплантација је способна да преокрене многе компликације у завршној фазибубрегаболест; међутим, поремећаји метаболизма костију и минерала, који се такође називају "поремећаји минерала и костију" (МБД), могу постојати, док се нови поремећаји костију такође могу појавити као резултат лекова који се односе на трансплантацију. МБД је инхерентна карактеристика хроничне болести бубрега (ЦКД) и обично се примећује и код ЦКД3 који не зависе од дијализе и код пацијената на дијализи на одржавању.4 Иако је болест костију препозната као уобичајена компликација код прималаца трансплантације бубрега, рутинска примена адекватна дијагностичка средства и стратегије превенције или лечења за корекцију губитка костију или поремећаја минерала често могу бити неоптимални. У овом прегледу сумирамо ажуриране информације о преваленци и последицама минерално-коштаних поремећаја (МБД) код прималаца трансплантираних бубрега и испитујемо дијагностичке, превентивне и терапијске опције за ова стања.

Врсте поремећаја костију код примаоца трансплантације бубрега

Обиљежје МБД-а је ренална остеодистрофија, позната и као "бубрегаболест костију“,4 која је класификована у четири велике групе (Слика 1): (1) болест костију са високим прометом, (2) адинамична или болест костију са ниским прометом, (3) мешовита остеодистрофија бубрега и (4) остеомалација.5, 6 Недавни докази сугеришу да су ренална остеодистрофија и њени примарни узроци, укључујући поремећену функцију паратироидне жлезде и поремећаје у витамину Д и ФГФ-23, повезани са кардиоваскуларним обољењима и морталитетом. Табела 1 показује главне карактеристике 4 традиционална типа уремичне болести костију .7 Налази из ранијих извештаја о абнормалностима костију код пацијената после трансплантације бубрега су донекле супротстављени.{12}} У овим раним студијама примећена је хетерогеност коштаних лезија,9,13 док друге студије извештавају о широком спектру хистопатолошких налаза укључујући висока преваленција високог коштаног обрта повезаног са перзистенцијом секундарног хиперпаратироидизма;8,10,11,16 нормално формирање кости;9 или ниска коштана обнова (видети табелу 1).14,15 Продужена минерализација без остеоида акумулација је пронађена иу неким студијама,8,14,15, док је искрена остеомалација ретко примећена код прималаца трансплантације бубрега.12,13,17

Налази студија биопсије костију

У студији Мониер-Фаугереа ет ал18 у 56 преовлађујућихбубрегакод пацијената са трансплантацијом који су били подвргнути биопсији костију, запремина спужвасте кости/запремина ткива била је испод нормалне код већине пацијената у поређењу са контролним субјектима који одговарају старости и полу. Слични налази биопсије костију пријављени су у лонгитудиналној студији Цруз ет ал19 на 20 пацијената пре и 6 месеци послебубрегатрансплантација. Хистоморфометријске дијагнозе костију пре трансплантације биле су адинамичка болест костију (н=12); мешовита болест костију (н=3); блага болест (н=3); и остеитисфиброза (н=2). Након трансплантације већина пацијената (н=11) је имала адинамичну болест костију.

19 Ројас ет ал.20 су показали да су запремина остеоида, дебљина остеоида, површина ресорпције остеоида и површина остеокласта били изнад нормалног опсега пре трансплантације и остали су такви отприлике 35 дана након трансплантације; међутим, површине остеоида и остеобласта значајно су се смањиле у року од 35 дана након трансплантације.20 Постојала је и инхибиција формирања костију и минерализације, као и апоптозе, што је било у корелацији са дозом примењених глукокортикоида.20 За разлику од горњих налаза, лонгитудинална студија од Лехман ет ал21 пријавили су хетерогеније налазе биопсије.

Обједињавање студија биопсије кости убубрегакод примаоца трансплантације, изгледа да су болести костију са ниским прометом укључујући динамичку кост и остеомалацију уобичајене. Већина прималаца трансплантације бубрега показује смањену стопу апозиције минерала и одложену минерализацију, што може бити праћено драматичним смањењем нивоа ПТХ, укључујући пацијенте који су имали релативно благу болест костију пре трансплантације14 и који су примали високе дозе глукокортикоида.18 Многе студије углавном показују доследне промене. са динамичном болешћу костију и повећаним таложењем гвожђа на фронту минерализације;15 међутим, неке студије сугеришу смањено формирање кости и продужено време кашњења минерализације у присуству упорне ресорпције кости.8,22,23 Отуда, без обзира на разлике међу различитим костима биопсија, главна промена у ремоделирању кости након трансплантације бубрега је смањење формирања кости и минерализације у суочењу са упорном ресорпцијом кости, што може довести до неравнотеже у ремоделирању у корист ресорпције. Исто тако, дефектно формирање кости може бити последица промена у функцији остеобласта, смањене остеобластогенезе или повећане стопе смрти остеобласта. Потребно је више студија биопсије кости код већег броја прималаца трансплантације бубрега да би се боље разумео комбиновани утицај претходне болести костију и режима имуносупресива на хистологију костију у овој популацији пацијената.

Смањена минерална густина костију и остеопороза

Губитак коштане масе послебубрегатрансплантација која доводи до остеопеније или остеопорозе јавља се првенствено у првих 12 месеци, претежно у кортикалним костима. Најбрже смањење минералне густине костију (БМД) [да се не меша са МБД] мерено двоенергетском рендгенском апсорпциометријом јавља се у првих 6 месеци након трансплантације и изгледа да се успорава након тога, вероватно одражавајући смањену дозу кортикостероида. Пријављено је да се БМД значајно смањује у просеку од 5,5 до 19,5 процената током првих 6 месеци након трансплантације,14,24,25 али само 2,6–8,2 процената између 6. и 12. месеца, 26.27 и 0 .4-4.5 процената након тога.28,29

Ризик од прелома

Укупан ризик од прелома након трансплантације бубрега је 3,6–3.8-пут већи него код здравих особа,30,31, и 30 процената је већи током прве 3 године након трансплантације него код пацијената на дијализи.30 У ретроспективи студија са временом праћења до 33 године, старија старост и историја дијабетичке нефропатије били су независни предиктори ризика од прелома, док је виши статус активности био протективан.31 Додатни фактори ризика за прелом кодбубрегапримаоци трансплантације укључују женски род и комбинованибубрега-трансплантација панкреаса.{1}} Слично повећаном ризику од смртности током првих неколико недеља након тогабубрегатрансплантације праћен значајним падом смртности након тога у поређењу са пацијентима на дијализи на листи чекања, релативни ризик од прелома кука био је 34 процента већи у првих неколико недеља након операције трансплантације у поређењу са пацијентима на дијализи, али се смањивао за најмање 1 проценат месечно до процењене ризик је постао једнак за дијализу и примаоце трансплантације отприлике 630 дана након трансплантације.30 Важно је напоменути да су примаоци трансплантираних бубрега посебно изложени ризику од прелома пршљенова и да је тај ризик већи од ризика од прелома доњих екстремитета.31

Минерални метаболизам након трансплантације бубрега

Промене у минералном метаболизму укључујући такве биомаркере болести костију као што су ПТХ и алкална фосфатаза су уобичајене након успешногбубрегатрансплантација. НајновијиБубрегСмернице Глобал Оутцомес Иницијативе за болести (КДИГО)36 предлажу периодично праћење серумског калцијума и фосфора сваких 6–12 месеци, 3–6 месеци, 1–3 месеца, у стадијумима ЦКД 1–3Т, 4Т и 5Т, респективно, док би ПТХ требало такође се мери у интервалима од 3-12 месеци у складу са озбиљношћу ЦКД. Мерење алкалне фосфатазе треба вршити једном годишње или чешће у присуству повишеног ПТХ према истим смерницама.

Калцијум у серуму

Постоји неколико фактора који могу изазвати или погоршати хиперкалцемију након успешног лечењабубрегатрансплантација: (1) persistently elevated serum PTH, (2) correction of hyperphosphatemia; and (3) improved 1,25(OH)2 vitamin D production from the allograft. Although severe hypercalcemia (>3 mmol/l or >12 mg/dL) is rarely observed, hypercalcemic episodes (defined as total serum calcium >2.62 mmol/l or >10,5 мг/дЛ) је пријављено код 30 процената и 12 процената прималаца трансплантације бубрега, 1 годину и 5 година након трансплантације, респективно.37 У недавној студији, хиперкалцемија након трансплантације није била повезана са специфичном абнормалношћу коштаног промета.38 У једна студија је показала да хиперкалемија корелира са интерстицијским микро-калцификацијама у бубрежном алографту и лошим дугорочним исходима графта.39

Серум Пхоспхорус

Hyperphosphatemia (phosphorus >4,5 мг/дЛ) је чешћа код пацијената пре трансплантације, док хипофосфатемија (фосфор<2.5 mg/dl)="" is="" observed="" much="" more="" frequently="" after="" renal="" transplantation,="" especially="" in="" the="" first="" few="" weeks="" postoperatively.17,40-42="" decreased="" phosphorus="" reabsorption="" in="" the="" proximal="" tubule,="" potentially="" related="" to="" persistently="" elevated="" pth="" or="" fgf-23="" levels,="" and="" a="" quasi="" "hungry="" bone="" syndrome"="" seem="" to="" be="" mechanisms="" responsible="" for="" post-transplantation="" hypophosphatemia.="" hypophosphatemia="" has="" been="" associated="" with="" severe="" alterations="" in="" bone="" turnover="" that="" include="" a="" decrease="" in="" osteoblast="" activity="" that="" leads="" to="" rickets="" and="" osteomalacia.17,43="" several="" recent="" studies="" indicate="" that="" post-transplantation="" hypophosphatemia="" frequently="" is="" independent="" of="" pth,44="" suggesting="">

ФГФ-23,45-47 или можда додатни хуморални фактори (друго фосфатирање) доприносе фосфатурији у раном периоду после трансплантације.41,42 Чини се да су поремећаји фосфора у серуму пре трансплантације48 и после трансплантације49 повезани са анемијом50 и ризиком од смртности убубрегатрансплантацијапрималаца.

Серум Магнесиум

Хипомагнезиемија, која је уобичајено стање, посебно у првих неколико недеља након трансплантације бубрега, такође је независни предиктор новонасталог (де ново) дијабетес мелитуса код прималаца трансплантације бубрега.51 Седамдесет до 80 процената магнезијума у ​​серуму се слободно филтрира на гломерула и већина (до 97 процената) се реапсорбује кроз нефрон. Инхибитори калцинеурина, укључујући циклоспорин А, могу да ометају метаболизам магнезијума што доводи до смањене реапсорпције магнезијума, губитка магнезијума у ​​урину и хипомагнезијемије код прималаца трансплантације бубрега који примају ове имуносупресивне лекове.52 Недавна студија је сугерисала да је низак ниво магнезијума у ​​серуму повезан са брзим нивоом магнезијума у ​​серуму. функција алографта бубрега и повећана стопа губитка трансплантата код прималаца трансплантације бубрега са хроничном циклоспоринском нефропатијом.52 Није јасно да ли хипомагнезиемија сама по себи доприноси циклоспоринској нефропатији или да ли суплементација магнезијума може смањити циклоспоринску нефропатију.

ПТХ и алкална фосфатаза

PTH levels usually decline rapidly (>50 процената) током првих 3-6 месеци након трансплантације бубрега због смањења функционалне масе паратиреоидне жлезде,53 праћеног постепенијим опадањем који се вероватно може приписати споријој инволуцији ових жлезда.16,37 Међутим, стално повишени нивои серума ПТХ упркос нормализацији бубрежне функције забележен је код до 25 процената пацијената са трансплантацијом бубрега годину дана након трансплантације.

37,54 Ови такозвани рефракторни (или терцијарни) случајеви хиперпаратиреозе могу бити резултат моноклоналне хиперплазије жлезда.55,56 Постоји неколико фактора који су повезани са перзистентним хиперпаратиреоидизмом након трансплантације, као што је продужено обољење бубрега у завршној фази пре трансплантације. ,37,57,58 смањена резидуална бубрежна функција,59 низак ниво 1,25(ОХ)2-и 25(ОХ) витамина Д, и смањена експресија витамина Д и рецептора који осећају калцијум и такође смањена експресија ФГФ-23 рецептори у паратироидној жлезди. 54,60-62 Нивои ПТХ у серуму пре трансплантације63 и после трансплантације39 су повезани са неповољним исходима укључујући лошију функцију графта. Међутим, важно је напоменути да су две студије које су процениле узорке биопсије костију убубрегапримаоци трансплантације нису пронашли корелацију између нивоа ПТХ у серуму и коштаног обрта,18,38 и дијагностичка тачност ПТХ није сасвим јасна.64 Опције лечења хиперпаратироидизма су сумиране у наставку. Алкална фосфатаза специфична за кости у серуму је у значајној корелацији са калцитриолом и адекватно одражава повећано формирање кости након трансплантације бубрега.65 Виши нивои алкалне фосфатазе, али не и ПТХ у месецима пре трансплантације бубрега могу најавити лоше исходе након трансплантације З. (Минарклос и колеге, лична комуникација).

Цистанцхе може ублажити болест бубрега

Витамин Д и ФГФ-23

Низак ниво 25-ОХ-Д у серуму је уобичајен након трансплантације чврстог органа, како током непосредног постоперативног периода, тако и код дуготрајних примаоца трансплантата.66 Према смерницама КДИГО36, пацијенти са трансплантацијом бубрега треба да се процене на присуство витамина Д недостатак испитивањем циркулишућих нивоа 25-(ОХ) витамина Д (калцидиола), а недостатак и инсуфицијенција витамина Д треба кориговати коришћењем стратегија лечења препоручених за општу популацију. Иако се ниво 1,25(ОХ)2 витамина Д (калцитриола) обично повећава након успешног пресађивања бубрега, он и даље може остати нижи у поређењу са нормалном популацијом.7 Најважнији предиктор ниског 1,25(ОХ)2 витамина Нивои Д су имуносупресивна терапија, ниво ПТХ и резидуална бубрежна функција.45 Студија Евенепоела ет ал. открили су да су повишени нивои ПТХ пре трансплантације и ниски посттрансплантациони нивои ФГФ23 додатни предиктори побољшаних нивоа 1,25(ОХ)2 витамина Д након трансплантације, иако су они били слабији од функције бубрежног графта.45

Чини се да је ФГФ-23 сам по себи снажан и независан предиктор морталитета код преовлађујућих прималаца трансплантираних бубрега.67

Постојећа остеодистрофија

Практично сви пацијенти који примају алографт бубрега пате од неког степена већ постојећих поремећаја костију. Инциденција и преваленција постојеће болести костију са ниским обртом можда су се недавно повећале, вероватно због виших концентрација калцијума у ​​дијализату (1,75 ммол/Л [3,5 мЕк/Л]), високих доза фосфатних везива који садрже калцијум и потенцијално превеликог коришћење активних метаболита витамина Д. Није јасно да ли већ постојећи МБД има значајне последице на исходе након трансплантације; ипак, неки центри за трансплантацију сматрају пацијенте на дијализи са високим нивоом ПТХ као неповољне кандидате за трансплантацију бубрега, што је слично политици која се односи на индекс телесне масе и гојазност која је недавно оспорена.68

Ефекти терапија специфичних за трансплантацију на кости

Имуносупресивна терапија након трансплантације може имати велики утицај на патогенезу болести костију.{1}} Улога кортикостероида је добро позната. Током првих неколико месеци након трансплантације, брз губитак коштане масе услед убрзања ремоделирања кости изазваног стероидима јавља се у спонгиозној кости.14 Студија која је укључивала серијске биопсије кости 22 дана и 160 дана након трансплантације показала је оштећену остеобластогенезу и рану апоптозу остеобласта вероватно повезана на терапију стероидима.20 Етиологија поремећаја костију изазваног глукокортикоидима је вишефакторска.{10}} Стероиди могу бити директно токсични за остеобласте и довести до повећане активности остеокласта.75 Други ефекти стероида укључују смањену апсорпцију калцијума у ​​цревима, смањену производња гонадних хормона, смањена производња фактора раста сличног инсулину-1 (ИГФ-1), смањена осетљивост на ПТХ, повећање активатора рецептора НФ-капа бета лиганда (РАНКЛ) и повећана остеокластогенеза.{16}}

Инхибитори калцинеурина, укључујући циклоспорин и такролимус, повезани су са остеопорозом.78,79 Епидемиолошке студије које су испитивале ризик од прелома, међутим, нису могле да успоставе везу између употребе инхибитора калцинеурина и ризика од прелома.31,80 Иако мофетил микофенолат, сиролимус и азатиоприн не утиче на запремину кости код глодара,81-83 недавна ин витро студија сугерише да сиролимус може да омета пролиферацију и диференцијацију остеобласта,84 док еверолимус смањује спужвасти губитак кости код пацова са оваријектомијом смањењем ресорпције костију посредоване остеокластима.85 Синдром бола изазван инхибиторима калцинеурина може се јавити као резултат остеонекрозе, заједно са пролазним едемом коштане сржи.{10}} Ова болна стања, која се могу дијагностиковати рендгенским снимком, радионуклидним скенирањем или магнетном резонанцом, повезана су са повећаном интракоштаног притиска, угроженог васкуларног снабдевања, едема сржи и развоја „синдрома костију“.{12} } Терапија стероидима је још један познати фактор ризика за остеонекрозу код примаоца трансплантације бубрега.87 Механизми могу укључивати диференцијацију мезенхималних матичних ћелија у адипоците што узрокује повећан интракоштани притисак и колапс синусоида сржи, и повећану апоптозу остеобласта и остеоцита. Инхибитори калцинеурина, посебно циклоспорин А, могу повећати ризик од остеонекрозе због вазоконстриктивних ефеката, а сиролимус може да утиче на развој остеонекрозе појачавањем ефеката инхибитора калцинеурина или утицајем на липидни профил.{15}}

МБД повезана са хроничном алографтом нефропатијом

Постепено неуспех алографта може довести до посттрансплантационог стадијума ЦКД 3-5Т што доводи до повећаног ризика од погоршања или де ново развоја хиперпаратироидизма, активног недостатка витамина Д и читавог спектра „класичног“ МБД који се примећује код оних који нису били трансплантирани. - пацијенти са ЦКД.3,59 У студији на више од 900 пацијената са трансплантацијом ПТХ је показао негативну корелацију са процењеном ГФР у стадијумима ЦКД 3-5Т (р=-0.29, П<0.001).59 high="" pth="" values="" correlate="" with="" significant="" bone="" loss="" at="" the="" hip="" and="" other="" areas.88="" given="" recent="" data="" that="" delaying="" the="" return="" to="" dialysis="" therapy="" may="" be="" associated="" with="" better="" survival="" in="" gradually="" failing="" kidney="" transplant="" recipients,89,90="" higher="" rates="" of="" mbd="" are="" to="" be="" expected="" in="" the="" prevalent="" transplant="">

Управљање МБД код примаоца трансплантације бубрега

Неколико практичних смерница и стручних прегледа могу се користити за постављање прагматичних препорука за превенцију, дијагнозу и управљање болестима костију и минералних поремећаја код прималаца трансплантираних бубрега.36,91,92 До данас, није испитано ниједно рандомизовано контролисано испитивање код прималаца трансплантираних бубрега. ефекат терапија специфичних за кости на релевантне клиничке исходе, укључујући морталитет, квалитет живота или ризик од прелома.36 Код пацијената са трансплантацијом срца алендронат је био подједнако ефикасан као калцитриол у спречавању губитка кости.93 Табела 2

shows a list of selected studies pertaining to MBD management in renal transplant recipients. The KDIGO guidelines36 recommend treatment with active vitamin D (calcitriol or alfacalcidol) or bisphosphonates in the first 12 months after kidney transplant in those with estimated GFR>30 мЛ/мин/1,73 м2 и ниска минерална густина костију, као и разматрање биопсије костију за усмеравање лечења, посебно пре употребе бисфосфоната због високе инциденце динамичке болести костију. Преглед Цоцхране базе података, међутим, указује да ниједан тип лечења МБД није био повезан са бољим преживљавањем код прималаца трансплантираних бубрега, иако лечење смањује ризик од прелома.92 Одабране фармаколошке интервенције за лечење МБД код пацијената са трансплантацијом наведене су у табели 3 и укључују укидање стероида, бисфосфонате, деривате витамина Д, калцимиметике, терипаратид, калцитонин и деносумаб.

Повлачење или избегавање стероида

Образложење за минимизирање изложености кортикостероидима је убедљиво и засновано на добро утврђеним ризицима од остеопорозе, аваскуларне некрозе и других нежељених ефеката. Неке студије су откриле корисне ефекте раног смањења дозе преднизолона на БМД.123,124 Насупрот томе, рандомизована контролисана испитивања су показала да је укидање стероида, када се спроводи недељама или месецима након трансплантације бубрега, повезано са повећаним ризиком од акутног одбацивања.125,126 Отуда , тренутне КДИГО смернице36 тренутно не препоручују укидање и избегавање стероида као рутинску акцију.

Бисфосфонати

Бисфосфонати (такође познати као дифосфонати) се састоје од две фосфонатне (ПО3) групе и користе се за спречавање губитка коштане масе и за лечење остеопорозе и других остеопеничних стања. Слика 2 приказује преглед резултата студија бисфосфоната код прималаца трансплантираних бубрега. У четири студије вишеструких доза памидроната током првих месеци након трансплантације бубрега, превенција губитка коштане масе се десила чак и након што је лечење прекинуто.{2}} Већина, ако не и све, студије сугеришу да примена памидроната спречава губитак кости убрзо након трансплантације, иако се болест ниског обрта костију може развити или погоршати код многих пацијената.99,100 Слични резултати су пронађени када је даван алендронат.94,105 Гротз и сарадници су користили интравенски ибандронат.103 код 80 насумично распоређених прималаца трансплантата у дози од 1 мг непосредно пре трансплантације и 2 мг 3, 6 и 9 месеци након трансплантације и показао је превенцију губитка костију, деформације кичме и губитка телесне висине током прве године након трансплантације бубрега.103 Друго рандомизовано контролисано испитивање од 20 прималаца трансплантације бубрега показало је да золедронат побољшао садржај калцијума у ​​спонгиозној кости.97 Да ли ова рана краткорочна интервенција показује трајни ефекат поштеде кости касније у времену, у другој студији терапија золедронатом није дала трајну корист у односу на плацебо 3 године након трансплантације.98 Недељни орални риседронат одмах након трансплантације бубрега може побољшати БМД, посебно у врату фемура у 6- месечног праћења, без већих нежељених ефеката.104 Дакле, терапија бисфосфонатима може значајно побољшати минералну густину костију на врату фемура и лумбалног дела кичме и смањити ризик од акутног одбацивања, и може смањити ризик од прелома,127 иако се бисфосфонати не појављују да има било какав утицај на преживљавање пацијената или губитак графта.92

Деривати витамина Д и Д-миметици са или без додатка калцијума

Неколико облика деривата витамина Д и њихова терапијска класификација приказани су у табели 3. У добро контролисаној, слепој студији, Јосепхсон и сарадници110 су показали да су примаоци трансплантације бубрега којима су давани калцијум и калцитриол имали значајно мањи губитак костију у лумбалној кичми и повећан БМД у дисталном радијусу и врату фемура у поређењу са пацијентима са трансплантацијом који су узимали само калцијум или плацебо. Лечени пацијенти нису развили значајну хиперкалцемију или погоршање функције бубрега током две године студије.110 Торрес и сарадници су известили да је терапија са малим дозама суплемената калцијума током 1 године, плус интермитентни калцитриол током 3 месеца након трансплантације, била безбедна, смањена. ПТХ нивои су брже и спречили губитак костију на проксималном бутном кости.109 У поређењу са плацебом, калцидиол и орални калцијум су повећали БМД у лумбалној кичми и врату фемура. 107,108,128 Парикалцитол, селективни активатор рецептора за витамин Д, познат и као Д-миметик, 4,129 је индикована у превенцији и лечењу секундарног хиперпаратироидизма.

Прелиминарни резултати рандомизованог контролисаног испитивања показали су да су промене у профилу пептида у урину настале услед лечења парикалцитолом;111 међутим, ниједна студија није проценила повезаност између фрактуре костију, БМД-а или исхода и примене парикалцитола.

Калцимиметици

У последњих неколико година, калцимиметички агенс цинакалцет је често процењиван за лечење хиперкалцемије код пацијената са бубрежним графтом са текућим рефракторним хиперпаратироидизмом. Као што је показано у неким студијама након трансплантације, цинакалцет успешно коригује повишене нивое калцијума у ​​серуму и ПТХ без негативног утицаја на бубрежну функцију, 114,115,120,121 и чини се да је безбедан код прималаца трансплантације бубрега.117,122 Повољан ефекат цинакалцета код пацијената са БМД био је и код пацијената са трансплантацијом. објављено у неколико малих студија (видети табелу 2).116,118,119 Интересантно је да цинакалцет такође може имати повољан ефекат на крвни притисак код прималаца трансплантације бубрега, али не и на исходе.130

Други потенцијални модалитети лечења МБД

Други терапеутски агенс који је проучаван код пацијената после трансплантације бубрега је терипаратид, рекомбинантни хумани ПТХ. Недавно испитивање је показало да је терипаратид даван пацијентима са трансплантацијом бубрега током 6 месеци био безбедан, али није променио БМД у лумбалној кичми или дисталном радијусу у поређењу са плацебо групом.131 Међутим, БМД на врату фемура је остао стабилан код датог терипаратида, у поређењу са са смањењем у плацебо групи. Поред тога, након 6 месеци, нису откривене значајне разлике између две групе у преломима, хистологији костију, нивоима витамина Д, нивоима ПТХ, функцији бубрега или серолошким маркерима костију.131 Терипаратид се може сматрати алтернативним третманом МБД у бубрезима. трансплантираних пацијената са ниским ПТХ и рефракторном хипокалцемијом.132 Други потенцијални терапеутски агенс је калцитонин; иако нема утицаја на морталитет, губитак графта и ризик од прелома код пацијената након трансплантације бубрега.92,133,134 Вежбање и хормонска терапија су друге потенцијалне интервенције. Ефекат редовног вежбања или терапије замене хормона на губитак коштане масе или ризик од прелома још увек није испитан код примаоца трансплантације бубрега, иако су подаци од других пацијената са трансплантацијом солидних органа обећавајући. 135,136 Деносумаб, инхибитор РАНК-лиганда за лечење постменопаузалне остеопорозе;4 може теоретски да смањи остеокластичну ресорпцију трабекуларних структура и, стога, да се користи за лечење остеонекрозе, али тренутно нема података код људи. Рани стадијуми остеонекрозе се генерално лече конзервативно или декомпресијом језгра праћеном пресађивањем костију и недавно ињекцијом коштаног морфогеног протеина, док илопрост за побољшање протока крви у комбинацији са бисфосфонатима заслужује даља истраживања.{12}}

Закључци

Поремећаји минерала и костију након трансплантације бубрега су чести и карактеришу их губитак запремине кости и абнормалности минерализације које доводе до болести костију са ниским прометом код већине пацијената. Постоји неколико фактора који доприносе, укључујући већ постојећу остеодистрофију, терапије специфичне за трансплантацију и смањену функцију бубрега због хроничне

алографт нефропатија. У овом тренутку не постоје добро успостављени терапијски приступи који би обезбедили очување костију или анаболичке ефекте са високим степеном сигурности. Међутим, аналози витамина Д и бисфосфонати се често користе за лечење МБД након трансплантације бубрега. Док је потребно више студија да би се испитали ефекти различитих терапијских интервенција на поремећаје костију након трансплантације бубрега, клиничари би требало да наставе да индивидуализују терапију у складу са својом стручношћу и најбољом проценом.

Цистанцхе десертицола спречава болест бубрега, кликните овде да бисте добили узорак

1Харолд Симмонс центар за истраживање и епидемиологију хроничних болести, Институт за биомедицинска истраживања у Лос Анђелесу у медицинском центру Харбор-УЦЛА, Торранце, Калифорнија

2 Одсек за нефрологију и хипертензију, Харбор-УЦЛА Медицал Центер, Торранце, ЦА

3 Медицинска школа Давид Геффен на УЦЛА, Лос Анђелес, Калифорнија

4Одељење за епидемиологију, УЦЛА Сцхоол оф Публиц Хеалтх, Лос Анђелес, Калифорнија 5Институт за патофизиологију, Универзитет Семмелвајс, Будимпешта, Мађарска 6Одсек за нефрологију, Универзитет Вирџиније, Шарлотсвил, ВА, САД 7Одсек за нефрологију, Салем ВА Медицински центар, Салем сад

8Каисер Перманенте, ЦА

9 Институт за бихевиоралне науке, Универзитет Семмелвајс, Будимпешта, Мађарска

10Депт. медицине, Одсек за нефрологију, МцГилл Унив. Здравствени центар, Монтреал, Квебек, Канада

Референце

1. Систем података о бубрезима Сједињених Држава (УСРДС). УСРДС 2011 Годишњи извештај о подацима. Бетхесда, МД: Национални институт за здравље, Национални институт за дијабетес и болести органа за варење и бубреге; 2011.

2. Буннапрадист С, Калантар-Задех К. Да ли употреба мТОР инхибитора повећава дуготрајну смртност код примаоца бубрега? Амерички часопис за трансплантацију: званични часопис Америчког друштва за трансплантацију и Америчког друштва хирурга за трансплантацију. Нов 4.2011 Епуб пре штампања 2012.

3. Ковесди ЦП, Калантар-Задех К. Поремећаји костију и минерала у ЦКД пре дијализе. Међународна урологија и нефрологија. 2008; 40(2):427–440. [ПубМед: 18368510]

4.Калантар-Задех К, Схах А, Дуонг У, Хецхтер РЦ, Дуккипати Р, Ковесди ЦП. Болест костију бубрега и морталитет код ЦКД: поновно разматрање улоге витамина Д, калцимиметика, алкалне фосфатазе и минерала. Киднеи Инт Суппл. август 2010 (117): С10–21. [ПубМед: 20671739]

5.Хрушка КА, Теителбаум СЛ. Остеодистрофија бубрега. Н Енгл Ј Мед. Јул 20; 1995 333(3):166–174. [ПубМед: 7791820]

6. Ванг М, Хертз Г, Схеррард ДЈ, Малонеи НА, Сегре ГВ, Пеи И. Веза између интактног 1-84 паратироидног хормона и хистоморфометријских параметара кости код пацијената на дијализи без токсичности алуминијума. Ам Ј Киднеи Дис. Нема в; 1995 26(5):836–844. [ПубМед: 7485142]

7. Маллуцхе ХХ, Мониер-Фаугере МЦ, Хербертх Ј. Болест костију након трансплантације бубрега. Рецензије о природи. Нефрологија. Јан; 2010 6(1):32–40. [ПубМед: 19918255]

8. Царлини РГ, Ројас Е, Арминио А, Веисингер ЈР, Беллорин-Фонт Е. Које су лезије костију код пацијената са више од четири године функционалне трансплантације бубрега? Нефрологија, дијализа, трансплантација: званична публикација Европског удружења за дијализу и трансплантацију - Европско удружење за бубрежне болести. 1998; 13 (Суппл 3): 103–104.

9. Санцхез ЦП, Салуски ИБ, Куизон БД, ет ал. Болести костију код деце и адолесцената који су подвргнути успешној трансплантацији бубрега. Бубрези интернационал. Може; 1998 53(5):1358–1364. [ПубМед: 9573553]

10. Бринер ВА, Тхиел Г, Мониер-Фаугере МЦ, ет ал. Превенција спонгиозног губитка коштане масе, али перзистентност болести бубрежних костију упркос нормалним нивоима 1,25 витамина Д две године након трансплантације бубрега. Трансплантација. 27. маја; 1995 59(10):1393–1400. [ПубМед: 7770924]

11. Торрес А, Мацхадо М, Цонцепцион МТ, ет ал. Утицај генотипа рецептора витамина Д на промене коштане масе након трансплантације бубрега. Бубрези интернационал. Нема в; 1996 50(5):1726–1733. [ПубМед: 8914043]

Фелсенфелд АЈ, Гутман РА, Дрезнер М, Ллацх Ф. Хипофосфатемија код дуготрајних прималаца трансплантације бубрега: ефекти на хистологију костију и 1,25-дихидроксихолекалциферол. Метаболизам минерала и електролита. 1986; 12(5-6):333–341. [ПубМед: 3543636]