Хормон мелатонин као терапеутско оружје против неуродегенеративних болести

Апстракт: Поремећаји мозга као што су Алцхајмерова и Паркинсонова болест (ПД) су иреверзибилна стања са неколико когнитивних проблема, укључујући сметње у учењу, губитак памћења, абнормалности покрета и проблеме са говором. Ови поремећаји су узроковани различитим факторима, углавном због биохемијских промена у производњи протеина изазваних токсичним загађивачима, неконтролисане неуронске електричне активности и измењених нивоа неуротрансмитера. Оксидативни стрес и токсичност повезани са повећаним нивоима глутамата смањили су нивое ацетилхолина, а запаљење мозга је главни фактор који доприноси. Хормон мелатонин се сматра једним од моћних приступа лечењу неуродегенеративних поремећаја.

Кликните да бисте проверили екстракт меморије Цистанцхе тубулоса

Мелатонин се ослобађа из епифизе и кључан је за регулацију функције мозга. Мембрански рецептори, места везивања и хемијска интеракција посредују у хормонским акцијама које имају више фенотипских експресија. Делује као неуродегенеративно средство против неких неуролошких поремећаја као што су Алцхајмерова болест (АД), ПД, депресија и мигрене. Мелатонин инхибира хиперфосфорилацију Тау протеина изазвану неуротоксичним загађивачима, посебно у АД. Друге кључне карактеристике мелатонина су његова антиинфламаторна својства, која смањују експресију проинфламаторних цитокина и фактора као што су ИЛ-8, ИЛ-6 и ТНФ. Мелатонин такође смањује НО (фактор упале). У овом прегледу смо истакли заштитне ефекте мелатонина, углавном наглашавајући његове неуропротективне механизме који ће бити корисни у процени његових ефеката у неуродегенеративној патологији изазваној загађењем животне средине.

Кључне речи: Алцхајмерова болест; Упала; Мелатонин; Паркинсонова болест; Неуродегенеративно средство

Увод

Алцхајмерова болест (АД) је неуродегенеративни поремећај који погађа 2 процента старијег становништва широм света (1). Амилоидни плакови и филаментозне овојнице са можданом амилоидном ангиопатијом су два главна симптома код пацијената са АД. Неравнотежа између синтезе бета-амилоида (А) из протеина прекурсора амилоида и његовог клиренса у мозгу је главни узрок акумулације А и његове патогености (2). Интрацелуларни А скупови уништавају ендолизозомално-аутофагични систем и каснију синтезу аутофагне вакуоле и малформисаних митохондрија у неурону (3). Постоје значајне интеракције између А и Тау протеина, који су главни протеин повезан са микротубулама зрелог неурона који се везује за микротубуле и стабилизује целу мрежу микротубула (4). Бета-амилоидни склопови унутар и изван неурона.

С друге стране, интра-неуронски хиперфосфориловани Тау, анализа дендритских бодљи и деградација синапсе могу на крају довести до губитка памћења код људи погођених АД. Амилоидни плакови се идентификују у раној фази АД у кортексу и хипокампусу док се шире од претклиничке фазе у клиничку фазу, размножавају се у централном нервном систему или ЦНС (5). Упале повезане са Глиом и неуронске смрти у АД смањују неуронске функције и последично когнитивна оштећења (6). Паркинсонова болест (ПД) је још један неуродегенеративни поремећај који погађа око 1,8 одсто старијих људи. То је узроковано прогресивним губитком допаминергичких неурона у субстантиа нигра парс цомпацта (СНпц) у средњем мозгу и узастопним губитком допамина и клинички се манифестује дефектним моторичким функцијама, смањеним когнитивним функцијама и депресијом. Биохемијске анализе сугеришу да су реактивне врсте кисеоника (РОС) или реактивне врсте азота (РНС) кључни медијатори у ПД. Болест повремено има генетске везе, а знаци и симптоми ПД се вероватно развијају, барем делимично, након оштећења СНпц слободним радикалима. Поред тога, запаљење неурона и квар митохондрија доприносе етиологији ове болести и појачавају оксидативно оштећење допаминергичке неуронске популације.

Када се изгуби велики проценат ових ћелија, појављују се знаци ПД (7). Хормон мелатонин (Н-ацетил-5-метокси триптамин) се ослобађа из епифизе средњег мозга и неких периферних ткива. Овај хормон је један од рецептора везаних за Г-протеин, који активира интрацелуларне сигналне путеве (8). Мелатонин, метаболит триптофана, има неколико физиолошких улога као што су регулација циркадијалних ритмова, уклањање слободних радикала, јачање имунитета и генерално инхибирање оксидације биомолекула (9). Овај хормон има заштитни ефекат код неуродегенеративних поремећаја (10). Смањење нивоа мелатонина у серуму и цереброспиналне течности (ЦСФ) и смањење дневне количине мелатонина пријављено је код пацијената са АД.

Даље, нивои мелатонина у ЦСФ се смањују након развоја патологија заснованих на неуронима АД (11). Садржај мелатонина у ликвору и постморталним жлездама човека је смањен са првим симптомима неуропатологије АД (12). Постоји снажна повезаност између садржаја епифизе, ЦСФ-а и нивоа мелатонина у плазми, што може бити рани маркер у раним фазама АД (13). Остале карактеристике АД могу се окарактерисати синаптичком деградацијом, неуритима или неуронском дегенерацијом, агрегацијом ендозома, лизозомима и абнормалним митохондријама (као што су екстракорпоралне анеуризме). Пропадање синапси и апоптоза неурона у лимбичком систему изазивају когнитивне дефиците код пацијената са АД (Слика 1) (14). Функције разноврсности мелатонина могу се препознати као чињеница да се мелатонински рецептори налазе у бројним ткивима (15). Рецептори за мелатонин у мозгу могу се видети у префронталном кортексу, малом мозгу, хипокампусу, базалном језгру, супстанцији нигра, нуцлеус аццумбенс, ретини, а такође иу различитим ћелијама хипоталамуса.

Штавише, ови рецептори се откривају у периферним ткивима као што су гастроинтестинални тракт, масно ткиво, панкреас, јајници, кожа, плућа, срце и лимфоцити (16). Мелатонин има две опште класе рецептора, који укључују Г-породицу рецептора [(рецептор мелатонина 1 (МТ1) и мелатонин рецептор 2 (МТ2)] и фамилију ензима кинон редуктазе [мелатонин рецептор 3 (МТ3)]. МТ1 и МТ2 могу покренути ћелију сигнални путеви након везивања за њихов лиганд, од којих сваки доводи до специфичног одговора (15, 16). У хипокампусу пацијената са АД пријављени су смањени имунитет преко МТ2 и повећан имунитет преко МТ1 (17). МТ1 и МТ2 су јединствени рецептори са истакнутим фармаколошким карактеристикама и хромозомском локализацијом МТ1 и МТ2 рецептори су дужине 350 односно 362 аминокиселине, са молекулском масом од 39–40 кДа (18).

Ови рецептори сигнализирају спајањем са хетеротримерним Ги протеином који садржи , , и подјединице. Активација ових рецептора промовише дисоцијацију Г протеина на , , и димере који ступају у интеракцију са низводним ћелијским сигналним молекулима (19). Низводни молекули у МТ1 и МТ2 рецепторима који сигнализирају спајањем Г протеина укључују аденилил циклазу, фосфолипазу Ц, фосфолипазу А2, калијумове канале, гванилил циклазу и калцијумове канале (20). Ткива обогаћена МТ1 и МТ2 рецепторима укључују ретину, мозак, супрахијазматско језгро, парс тубералис, јајнике, бубреге, панкреас, адипоците и имуне ћелије (21). Друга својства која мелатонин сматрају заштитним фактором против многих болести као што су рак или неуродегенеративне болести су његова анти-апоптотичка својства.

Иако анти-апоптотички сигнални путеви мелатонина још увек нису у потпуности идентификовани, показало се да се мелатонин може активирати неким заштитним путевима, као што су повећани Бцл-кЛ, Бцл-2, супер оксидаза дисмутаза и глутатион пероксидаза, или уклањање слободних радикала (22). Инхибиција неких фактора укључених у апоптозу, као што су каспаза, смањена активност МАПК и ЕРК, спречила је повећање Рип процеса у ћелијама како би се олакшала заштита од апоптозе (23). Многе студије су показале ефекте мелатонина на АД, цереброваскуларне болести, амиотрофичну латералну склерозу (АЛС) и ПД. Истраживања су показала да је појава ових болести обично праћена губитком мелатонина или његових рецептора (24). Друге функције мелатонина садрже антиинфламаторна својства.

Мелатонин може утицати на многе инфламаторне факторе као што су НО и НОС (25). Овај хормон регулише синтезу цитокина као што су ИЛ-6, ИЛ-8 и друге инфламаторне параметре. Мелатонин успорава одређену прогресију болести (26). Ел-Шенави и др. (25) приметили су анти-апоптотички ефекат мелатонина на неуродегенеративне болести. Мелатонин се може користити за смањење Хунтингтонових симптома (27). Штавише, ин витро мелатонин је откривен да би се супротставио путевима АЛС, Паркинсонове болести, можданог удара и АД при чему мелатонин спречава митохондријално зависне апоптотичке путеве и ин витро и ин виво и омета опстанак ћелија (28).

Дејство фактора средине

Показало се да бројни загађивачи животне средине посредују у неуродегенерацији кроз промене у Тау фосфорилацији, агрегацији протеина као што је -синуклеин (-син), митохондријалној дисфункцији и променама у хомеостази метала (29). Студије су откриле да су нивои А 42 и циклооксигеназе 2 (индикатор неуроинфламације) виши у хипокампусу и фронталном кортексу особа изложених високом загађењу ваздуха (30). Загађивачи ваздуха активирају микроглију и стварање проинфламаторних цитокина што је довело до вентрикуломегалије (преко токсичности за олигодендроците) и хипомијелинације (30). Претходне ин виво студије на мишевима Тг2576 показале су да акутна поткожна примена органофосфатног пестицида хлорпирифоса (50 мг/кг) повећава губитак памћења и нивое А у хипокампусу и кортексу и смањује моторичку активност после 6 месеци (31).

Иако су наночестице обећавајући терапеутски алат за неуродегенеративне болести, неки докази који их повезују са променом молекуларних механизама укључени су у патогенезу неуродегенеративне болести (32). Зе и сарадници (33) су показали да је назална примена 2,5–10 мг/кг ТиО2 наночестица током 90 дана изазвала оксидативни стрес, смрт ћелија у хипокампусу и пад когниције и гена повезаних са памћењем. Такође, смањење електрофизиолошких крајњих тачака и просторне когниције пронађено је у другој студији на пацовима изложеним 0,5 мг/кг ЦуО-НПс (14 дана, ип) које су биле у складу са високим нивоом формирања РОС и пероксидације липида и смањеним нивоом ензима антиоксиданата ( 34). Бројне експерименталне и епидемиолошке студије су нагласиле потенцијални ризик од изложености загађивачима животне средине укључујући наночестице, пестициде, метале и развој неуродегенеративних болести (35). Због сличних механизама токсичности заснованих на смањеном нивоу антиоксидативних ензима и стварању оксидативног стреса од стране ових загађивача, природни антиоксиданси, укључујући мелатонин, куркумин, ресвератрол, итд, и њихове наноформулације су привукли више пажње (35-37).

Мелатонин изазива побољшање код неуродегенеративних болести

Бројне студије су откриле ефекат мелатонина на АД. Проучавано је побољшање памћења код Алцхајмерових мишева и ин витро смањење бета-амилоидне апоптозе мелатонином (27). У другој студији, мелатонин је био у стању да спречи хиперфосфорилацију Тау протеина инхибирањем цАМП, смањењем активности ПКА и смањењем фосфорилације ЦРЕБ ин витро (38). Мелатонин има снажна антиинфламаторна својства, која потискују проинфламаторне цитокине и факторе као што су ИЛ-8, ИЛ-6 и експресија ТНФ (39). Пошто је мелатонин један од најбољих антиоксидативних агенаса јер директно уклања слободне радикале, користи се у изузетно великом броју експерименталних модела у којима се сматра да је патогеност посредована слободним радикалима на овај или онај начин (7, 40).

Такође, мелатонин смањује НО (важан фактор укључен у упалу. Штавише, према Тану и сарадницима (41) АФМК метаболизам, који има способности сличне мелатонину, био је већи код пацијената са менингитисом него код нормалних особа. Коркмаз ет ал. (42) ) је такође известио да мелатонин инхибира инфламаторну активацију ензима (Слика 2). Мелатонин смањује нитрате смањењем иНОС у ПСЛПС/ИФН У инхибирањем активности НФкБ. Мелатонин такође може показати заштитни ефекат код трауматских дефеката ЦНС (43). Према Хонг ет ал. (44) у моделу хроничне СЦИ (повреде кичмене мождине), мелатонин је смањио секундарну повреду и убрзао опоравак инхибирањем пероксидације липида изазване неутрофилима.

Ефекат мелатонина на Акт/протеин киназу (ПКБ) Б пут

Овај пут је кључни посредник за преживљавање ћелија и фактор апоптотичког стимулуса. ПИ3К/Акт пут има главну улогу у преживљавању нервних ћелија (45). Када се ПИ3К активира, мембрански фосфолипиди производе фосфатидилинозитол, који заузврат индукује Акт фосфорилацију, успевајући да се фактори као што је Бцл-2 активирају и инхибирају апоптозу (46). Ови протеини су анти-апоптотични. Елиминисање 2-Бцл ендогених нервних сигнала директно теши апоптозу неурона код неуродегенеративних болести. ЈНК пут спречава апоптозу код неуродегенеративних болести (47). Мелатонин потискује апоптозу утичући на ћелијску сигнализацију и смањује процес апоптозе. Током прогресије неуродегенеративне болести, сигналне каскаде су посредоване факторима заштите неурона, укључујући пут активатора фосфо-инозитол 3 киназе и Н-киназе 3 протеин киназе (48).

Ефекат мелатонина на смањење токсичности А

Молекул (39-43 аминокиселине), дериватни облик амилоидног прекурсора протеина (АПП), има основну функцију у АД. АПП је члан породице амилоидних прекурсора протеина АПЛП1 и АПЛП2. Сви ови протеини пролазе кроз мембрану у једном тренутку и имају велики спољни мембрански регион. Сви чланови ове породице могу да произведу амилоидне фрагменте и нивое регулације мРНК помоћу АПП, што доводи до производње изоформе, што је најчешћи облик у нервном систему (49, 50). Варијанте АПП од 695 аминокиселина су претежно у ЦНС-у, али су варијанте од 751 и 770 амино киселина изражене на другим местима. Сличне студије су откриле потенцијална својства за А, који се могу активирати кинетичким ензимима у регулацији оксидативног стреса (51).

Анти-фибрилогени ефекти мелатонина откривени су различитим микроскопским и спектроскопским техникама (52). Даље, претпоставља се да је реакција између мелатонина и А повезана са структуром и својствима мелатонина (53). Студије из спектрометријских техника су идентификовале да мелатонин интерагује са око 40 аминокиселинских остатака А, посебно аспартатом и хистидином, који су повољни за формирање -листова. Прекидање ових веза доводи до растварања молекула А. Интеракција мелатонина са сукцинат имидазолкарбоксилатним мостовима довела је до конверзије структуре листова у насумичне калемове. Дакле, мелатонин не само да спречава формирање -листова и смањује неуротоксичност, већ и смањује секрецију пептида А кроз повећану протеолитичку деградацију (54).

Прекомерна експресија молекула довела је до оштећења ћелија укључујући пероксидацију липида, повећану концентрацију слободног калцијума у ​​унутрашњости ћелије, оксидативно оштећење митохондријалне ДНК и индикаторе ослобођене апоптозе. Студије су показале да мелатонин регулише флуидност унутрашње мембране митохондрија и везује се за митохондријалну мембрану. Супресија агрегације А се сматра главним фактором у лечењу АД. Недавно су различите врсте истраживања показале да мелатонин може да реагује са молекулима А 40 и А 42 како би спречио њихову постепену прогресију у -лист или амилоидна влакна (Табела 1) (54, 55).

Мелатонин потискује синтезу Тау протеина

Тау је водећи протеин који се налази у аксону који стабилизује нервне путеве, микротубуле и нервни пренос. Овај ген се налази на дугом краку хромозома 17 и садржи 16 егзона (56). Тау је присутан не само у аксонима неурона, већ иу олигодендроцитима. Тау хиперфосфориловани облик није растворљив, при чему је његова склоност микротубулама смањена и спонтано формира сложене међусобно повезане структуре (57). Тау протеини се акумулирају изван АД и других ЦНС болести (39). Ове врсте поремећаја су познате као тауопатија. Количина неурофибриларних низова је један од маркера прогнозе АД (58). Главне компоненте ових калемова су хиперфосфориловани и акумулирани облици Тау протеина.

Попут А олигомера, абнормални међуагрегати Тау протеина такође имају штетне ефекте на ћелије и узрокују когнитивно оштећење. Нерастворни комплексни ланци можда немају нежељене ефекте, али смањени синаптички пренос и број неурона су последица штетних ефеката неурофибриларних калемова. Паркинсонова болест је идентификовала више од 30 мутација у тау гену на хромозому 17 (59). Насупрот томе, нема мутације у Тау протеину у АД, а формирање неурофибриларног намотаја није резултат мутације Тау протеина. Међутим, повећање количине Тау фосфорилације у цереброспиналној течности је директно повезано са смањењем резултата когнитивних тестова.

Повећани нивои Тау фосфорилисаног у цереброспиналној течности могу се применити као одговарајући биомаркер у предвиђању и дијагностици раних фаза АД код пацијената са когнитивним оштећењем. Инхибиција синтезе мелатонина је изазвала оштећење просторне меморије код мишева и повећану Тау фосфорилацију преко ПП-2А супресије активности (60). Додатак мелатонину са 5-хидроксииндолО-метилтрансферазом значајно је повећао задржавање памћења заустављеног Тауа и смањио хиперфосфорилацију, оксидативни стрес и активности ПП-2А (60).

Заштитни ефекат мелатонина на неуроинфламацију

Код неких врста, пинеалектомија и други експериментални процеси који инхибирају лучење мелатонина стимулишу фазу имуносупресије која се даље преокреће давањем мелатонина (61). У различитим ин виво експерименталним моделима и ин витро студијама, мелатонин индукује инфламаторне цитокине и синтезу азотног оксида. Мелатонин индукује Т-лимфоците, моноците, природне ћелије убице, гранулоците, цитотоксичност зависну од ћелија и одговор зависан од антитела (62). Поред тога, инхибиција везивања НФ-κБ ДНК мелатонином значајно смањује проинфламаторни одговор и доводи до 50 посто смањења А-индукованих проинфламаторних цитокина. Међутим, Т-лимфоцити и НК ћелије су од огромног интереса за неуралне упале. Мелатонин има антиинфламаторни ефекат циљањем на ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-1б, ИЛ-12, ИЛ-1, ТНФ- и ИФН - цитокини (63).

Мелатонин у моноцитима повећава формирање РОС и ћелијску токсичност, што указује на двоструке ефекте мелатонина на упалу (64). Мада, његов утицај на синтезу моноцита и микроглијалних ћелија није пријављен. Мелатонин има значајан утицај на промену броја лимфоцита и других леукоцита у ткивима периферног имуног система. Међутим, ове промене у имунолошком систему током адолесценције могу имати негативан утицај на здравље и индиректно утицати на ЦНС. Даље, мелатонин усмерава инхибицију простагландина Е2 (ПГЕ2) на синтезу ИЛ-2. Он појачава регулацију антиинфламаторних фактора Л-10 и ИЛ-2 (65).

Ова два антиинфламаторна ефекта мелатонина у макрофагима су посредована путем кБ-НФ, који укључује експресију циклооксидазе 2 (ЦОКС 2) кроз иОС активацију. Извештаји су открили да мелатонин инхибира апикалну апоптозу и фрагментацију ДНК тако што инхибира активност каспазе-1 и лучење ИЛ-1 у можданим ћелијама. Такође спречава упалу путем Акт / К-ПИ3, ЈНК и Акт путева фосфорилације. Мелатонин регулише апоптотичке сигнале тако што смањује фосфорилацију / МЕК1, 1-Раф и ЕРК1, чиме спречава оштећење ћелија (66).

Мелатонин као чистач слободних радикала

АТП се производи у митохондријском ланцу преноса електрона током ћелијског дисања. У нормалним условима, 5,5 одсто кисеоника се мења у отприлике једну врсту кисеоника (67). Максимална количина РОС радикала је супероксид ањон (О2) који се састоји од молекула кисеоника (О2) електронског порекла. Остала јефтина РОС једињења која садрже ањонски нитрит пероксид су хидроксилни радикали, карбонатни радикали и азот диоксид (НО2) који се синтетишу од стране дефектних ћелијских компоненти и имају штетне ефекте на синтезу протеина (67). Од сада, уклањање слободних радикала има кључну улогу у многим неуролошким, имунолошким поремећајима и инфламаторним и митохондријалним болестима.

Непотпуна митохондријска функција је један од најефикаснијих узрока врста слободних радикала у болестима као што су неуродегенеративне болести, исхемија и процес старења. Дакле, повећани слободни радикали, респираторна активност, активност производње митохондрија и дефекти у ланцу транспорта електрона узрокују митохондријалну дисфункцију и ћелијску смрт. Мелатонин индукује синтезу глутатиона, још једног антиоксиданса који смањује емисију електрона митохондријалног ланца електрона (68).

Мелатонин се селективно апсорбује у митохондријама и делује као снажан антиоксидативни агенс и регулише биоенергетске функције митохондрија (69). Повећава пропусност митохондријалне мембране и стимулише различите антиоксидативне ензиме. Дакле, мелатонин може да се одупре оксидативном оштећењу поправком микрозомалних мембрана. Мелатонин смањује производњу слободних радикала. Дугорочно спречава емисију електрона и на тај начин побољшава функцију митохондрија тако што инхибира пуњење електрона. Највиши ниво мелатонина налази се у митохондријама (70).

Улога мелатонина у лечењу ПД

ПД је неуролошки поремећај у којем допаминергичке ћелије оштећују црну супстанцију и стријатум. Неколико истраживачких извештаја наглашава мутацију, оксидативни стрес и повећање митохондријалних ензима и ензима који метаболизују допамин изазван слободним радикалима (74). Стога је примена антиоксиданата препоручена као обећавајућа терапија за ПД (75). Сингхал ет ал. (76) користио је неуротоксин (МПТП) у моделу ПД пацова и открио мелатонин-индуковано смањење пероксидације липида посредоване МПТП-ом и хипертриглицеридемије. Током последње деценије, стотине извештаја представљају научне податке о терапијској улози мелатонина у неколико поремећаја повезаних са ОС, при чему се заштитна дејства приписују директним и индиректним антиоксидативним особинама индола. Мелатонин се користи у неколико експерименталних модела у којима се сматра да је патогенеза посредована слободним радикалима на овај или онај начин.

Примарни доказ посебне важности између мелатонина и ПД долази из налаза смањене активности епифизе и узастопног смањења концентрације мелатонина у циркулацији код људи погођених ПД (40). Мелатонин такође повећава нивое антиоксидативних ензима, поред превенције апоптозе у хипокампусу. Овај превентивни механизам мелатонина укључује инхибицију екстрацелуларне размене калцијума кроз митохондријалну мембрану, стимулисање мтПТП пута, избегавање формирања РОС и смањење секреције цитохрома Ц. Друга студија на животињском моделу мишева показала је да мелатонин инхибира активност каспазе-3. МПТП испољава своје неуродегенеративне ефекте повећањем синтезе НО, што је довело до оштећења допаминергичких влакана у стриатум нервном крају.

Мелатонин делује кроз ЈНК пут да спречи допаминергичку апоптозу у супстанцији нигра и стријатуму и на тај начин смањује нивое иНОС и НО у нервним ћелијама и утиче на овај процес (77). Мелатонин такође стимулише Мн-СОД, антиоксиданс и ГПк антиоксиданте у допаминергичким ћелијама (78, 79). Даље, мелатонин повећава активност митохондријалних комплекса 1 и 3 и има благотворно дејство. Очува митохондријалну хомеостазу, смањује синтезу слободних радикала и побољшава синтезу АТП-а. Стога, мелатонин може спречити апоптотичку каскаду и апоптозу дедопаминергичких неурона (80). Супротно горе наведеном, неколико студија је открило да абнормална агрегација цитоскелета утиче на патогенезу неуродегенеративне болести. Левијева тела, која су цитопатолошки маркери ПД, су абнормалне структуре тубулина, убиквитина и протеина микротубула 1 и 2.

Мелатонин је веома ефикасан у формирању и регенерацији формирања цитоскелета и стога је могуће да буде један од потенцијалних терапеутских молекула код неуродегенеративних болести. Различите студије су откриле да мелатонин има снажан лековити значај као неуропротективни агенс код ПД, АЛС и трауме мозга. Штавише, клиничка испитивања мелатонина су утврдила његове неуропротективне ефекте (81). Недавне студије су показале побољшани терапеутски потенцијал мелатонина коришћењем наноносача биолошког порекла за испоруку лекова (82). Ове наноформулације би могле да обезбеде високу ефикасност у преласку крвно-можданих баријера и продужењу ослобађања мелатонина (82, 83). Карактеристичне карактеристике омогућавају мелатонину да заштити неуродегенерацију циљањем на митохондријалне путеве (84). Наравно, треба напоменути да је пажња на друге факторе као што су генетски проблеми, генска терапија и генетска разноликост у овом погледу веома важна (85-87).

Закључак

Мелатонин је ендогено, нетоксично и антиоксидативно средство. Сматра се корисним агенсом код различитих неуродегенеративних поремећаја укључујући АД и ПД као ко-третман са конвенционалним терапијским методама. Разне студије о мелатонину сугеришу да се може користити као додатак код неуродегенеративних поремећаја кроз своје вишеструке ефекте, посебно анти-апоптотичка и антиинфламаторна својства. Експериментални подаци заједно сугеришу да би употреба мелатонина смањила њихов терет болести. Пошто су нервне болести генерално узроковане оксидативним оштећењем, мелатонин је истражен на различитим експерименталним моделима. Чини се да је терапија заснована на мелатонину идеалан приступ смањењу когнитивних оштећења код старијих особа погођених АД и ПД.

Зашто једење Цистанцхеа може лечити АД&ПД

Цистанцхе садржи биоактивна једињења за која је утврђено да имају неуропротективне ефекте. Конкретно, садржи ехинакозид и актеозид за које се показало да побољшавају когнитивне функције и штите од неуродегенерације у студијама на животињама. Такође је утврђено да ова једињења имају антиинфламаторна и антиоксидативна својства која могу помоћи у смањењу оштећења можданих ћелија и побољшању здравља мозга. Поред тога, утврђено је да Цистанцхе повећава нивое неуротрансмитера као што су допамин и ацетилхолин који су важни за одржавање функције мозга и исцрпљени су у АД и ПД.

Референцес

1 Бусх АИ. Металобиологија Алцхајмерове болести. Трендс Неуросци 2003; 26(4): 207-214.

2. Кепп КП. Алцхајмерова болест услед губитка функције: Нова синтеза доступних података. Прог Неуробиол 2016; 143: 36-60.

3. Поириер Ј. Аполипопротеин Е, транспорт и синтеза холестерола у спорадичној Алцхајмеровој болести. Неуробиол Агинг 2005; 26(3): 355- 361.

4. Акииама Х, Баргер С, Барнум С, Брадт Б, Бауер Ј, Цоле ГМ ет ал. Упала и Алцхајмерова болест. Неуробиол Агинг 2000; 21(3): 383-421.

5. Холсцхер Ц. Развој неуродегенерације изазване бета-амилоидом у Алцхајмеровој болести и нове неуропротективне стратегије. Рев Неуросци 2005; 16(3): 181.

6. Андерсен ЈВ, Цхристенсен СК, Вести ЕВ, Диаз-делЦастилло М, Танила Х, Сцхоусбое А, ет ал. Недостатак метаболизма астроцита нарушава синтезу глутамина и хомеостазу неуротрансмитера у мишјем моделу Алцхајмерове болести. Неуробиол Дис 2021; 148: 105198.

7. Маио ЈЦ, Саинз РМ, Тан ДКС, Антолин И, Родригуез Ц, Реитер РЈ. Мелатонин и Паркинсонова болест. Ендоцр 2005; 27(2): 169- 178.

8. Поханка М. Алцхајмерова болест и сродни неуродегенеративни поремећаји: импликација и сузбијање мелатонина. Ј Аппл Биомед 2011; 9(4): 185-196.

9. Скене ДЈ, Свааб ДФ. Ритмичност мелатонина: ефекат старости и Алцхајмерове болести. Екп Геронтол 2003; 38(1-2): 199-206.

10. Рудницкаиа ЕА, Максимова КИ, Муралева НА, Логвинов СВ, Иансхоле ЛВ, Колосова НГ ет ал. Благотворни ефекти мелатонина у пацовском моделу спорадичне Алцхајмерове болести. Биогеронтологија 2015; 16(3): 303-316.

11. Јеан-Лоуис Г, Зизи Ф, Вон Гизицки Х, Тауб Х. Ефекти мелатонина код две особе са Алцхајмеровом болешћу. Перцепт Мот Скиллс 1998; 87(1): 331-339.

12. Матсубара Е, Бриант-Тхомас Т, Пацхецо Куинто Ј, Хенри ТЛ, Поеггелер Б, Херберт Д ет ал. Мелатонин повећава преживљавање и инхибира оксидативну и амилоидну патологију у трансгенском моделу Алцхајмерове болести. Ј Неуроцхем 2003; 85(5): 1101-1108.

13. Михардја М, Рои Ј, Вонг КИ, Акуили Л, Хенг БЦ, Цхан ИС, ет ал. Терапеутски потенцијал неурогенезе и регулације мелатонина код Алцхајмерове болести. Анн НИ Ацад Сци 2020; 1478(1): 43-62.

14. Бруннер П, Созер-Топцулар Н, Јоцкерс Р, Равид Р, Ангелони Д, Фрасцхини Ф ет ал. Пинеални и кортикални мелатонински рецептори МТ1 и МТ2 су смањени код Алцхајмерове болести. Еуропеан Ј Хистоцхем 2006; 50(4): 311-316.

15. Панди-Перумал СР, Тракхт И, Сринивасан В, Спенце ДВ, Маестрони ГЈ, Зисапел Н ет ал. Физиолошки ефекти мелатонина: улога рецептора за мелатонин и путеви преноса сигнала. Прог Неуробиол 2008; 85(3): 335-353.

16. Нг КИ, Леонг МК, Лианг Х, Пакинос Г. Мелатонински рецептори: дистрибуција у мозгу сисара и њихове претпостављене функције. Функција структуре мозга 2017; 222(7): 2921-2939.

17. Екмекциоглу Ц. Мелатонински рецептори код људи: биолошка улога и клинички значај. Биомед Пхармацотхер 2006; 60(3): 97-108.

18. Краусе ДН, Дубоцовицх МЛ. Мелатонин рецептори. Анну Рев Пхармацол Токицол 1991; 31(1): 549-568. 19. Дубоцовицх МЛ, Марковска М. Функционални МТ 1 и МТ 2 мелатонински рецептори код сисара. Ендоцр 2005; 27(2): 101-110.

20. Јоцкерс Р, Маурице П, Боутин Ј, Делагранге П. Мелатонински рецептори, хетеродимеризација, трансдукција сигнала и места везивања: шта је ново? Бр Ј Пхармацол 2008; 154(6): 1182-1195.

21. Масана МИ, Доолен С, Ерсахин Ц, Ал-Гхоул ВМ, Дуцклес СП, Дубоцовицх МЛ ет ал. МТ2 мелатонински рецептори су присутни и функционални у каудалним артеријама пацова. Ј Пхармацол Екп Тхер 2002; 302(3): 1295-1302.

22. Хе Х, Донг В, Хуанг Ф. Анти-амилоидогена и анти-апоптотичка улога мелатонина у Алцхајмеровој болести. Цурр Неуропхармацол 2010; 8(3): 211-217.

23. Вонгпраиоон П, Говитрапонг П. Мелатонин као заштитник митохондрија у неуродегенеративним болестима. Целл Мол Лифе Сци 2017; 74(21): 3999-4014.

24. Андраби СА, Саиеед И, Сиемен Д, Волф Г, Хорн ТФ. Директна инхибиција прелазних пора митохондријалне пермеабилности: могући механизам одговоран за анти-апоптотичке ефекте мелатонина. Тхе ФАСЕБ Ј 2004; 18(7): 869-871.

25. Ел-Схенави СМ, ​​Абдел-Салам ОМ, Баиуоми АР, Ел-Батран С, Арбид МС. Студије о антиинфламаторним и антиноцицептивним ефектима мелатонина код пацова. Пхармацол Рес 2002; 46(3): 235-243.

26. Самиеи М, Ахмадиан Е, Ефтекхари А, Егхбал МА, Резаие Ф, Винкен М. Ћелијски спојеви и орално здравље. ЕКСЦЛИ Ј 2019; 18: 317.

27. Мауриз ЈЛ, Цолладо ПС, Венеросо Ц, Реитер РЈ, Гонзалез-Галлего Ј. Преглед молекуларних аспеката антиинфламаторног деловања мелатонина: недавни увиди и нове перспективе. Ј Пинеал Рес 2013; 54(1): 1-14.

28. Цардинали ДП, Пагано ЕС, Бернасцони ПАС, Реиносо Р, Сцаццхи П. Мелатонин и митохондријална дисфункција у централном нервном систему. Хорм Бехав 2013; 63(2): 322-330.

29. Вентриглио А, Белломо А, ди Гиоиа И, Ди Сабатино Д, Фавале Д, Де Берардис Д ет ал. Загађење животне средине и ментално здравље: наративни преглед литературе. ЦНС Спецтр 2021; 26(1): 51-61.

30. Аллен ЈЛ, Обердорстер Г, Моррис-Сцхаффер К, Вонг Ц, Клоцке Ц, Соболевски М ет ал. Развојна неуротоксичност инхалационог амбијенталног загађења ваздуха ултрафиним честицама: паралеле са неуропатолошким и бихејвиоралним карактеристикама аутизма и других неуроразвојних поремећаја. Неуротокицол 2017; 59: 140-154.

31. Г Салазар Ј, Рибес Д, Цабре М, Л Доминго Ј, Санцхез-Сантед Ф, Тереса Цоломина МЈ. Нивои амилоидног пептида се повећавају у мозгу А ПП шведских мишева након излагања хлорпирифосу. Цурр Алзхеимер Рес 2011; 8(7): 732-740.

32. Хуссаин З, Тху ХЕ, Елсаиед И, Абоурехаб МА, Кхан С, Со хаил М ет ал. Материјали нано-скале могу изазвати озбиљну неуротоксичност при хроничном излагању можданим ткивима: критичка процена и недавна ажурирања о предиспонирајућим факторима, основним механизмима и изгледима. Ј Цонтрол Релеасе 2020; 328: 873-894

33. Зе И, Ху Р, Ванг Кс, Санг Кс, Зе Кс, Ли Б ет ал. Неуротоксичност и профил изражен геном код мишева са повредом мозга изазваног излагањем наночестицама титанијум диоксида. Ј Биомед Матер Рес А 2014; 102(2): 470-478.

34. Ан Л, Лиу С, Ианг З, Зханг Т. Когнитивно оштећење код пацова изазвано нано-ЦуО и његови могући механизми. Токицол Летт 2012; 213(2): 220-227.

35. Ефтекхари А, Дизај СМ, Цходари Л, Сунар С, Хасанзадех А, Ахмадиан Е ет ал. Обећавајућа будућност нано-антиоксидативне терапије против токсичности изазваних загађивачима животне средине. Биомед Пхармацотхер 2018; 103: 1018-1027. 36. Ефтекхари А, Ахмадиан Е, Азарми И, Парвизпур А, Фард ЈК, Егхбал МА. Ефекти циметидина, Н-ацетилцистеина и таурина на метаболичку активацију тиоридазина и индукцију оксидативног стреса у изолованим хепатоцитима пацова. Пхарма Цхем Ј 2018; 51(11): 965- 969.

37. Фард Ј, Хамзеии Х, Саттари М, Ефтекхари А, Ахмадиан Е, Егхбал МА. Триазол ризатриптан изазива токсичност јетре кроз лизозомалну/митохондријску дисфункцију. Друг Рес 2016; 66(09): 470-478.

38. Ву ИХ, Урсинус Ј, Зхоу ЈН, Сцхеер ФА, Аи-Мин Б, Јоцкерс Р, ет ал. Промене мелатонинских рецептора МТ1 и МТ2 у супрахијазматском језгру хипоталамуса током депресије. Ј Аффецт Дисорд 2013; 148(2-3): 357-367.

39. Ванг ЈЗ, Ванг ЗФ. Улога мелатонина у неуродегенерацији сличној Алцхајмеру. Ацта Пхармацол Син 2006; 27(1): 41-49. 40. Тан ДКС. Мелатонин: моћан, ендогени чистач хидроксилних радикала. Ендоцр Ј 1993; 1: 57-60.

41. Тан Д, Реитер РЈ, Манцхестер ЛЦ, Иан М, Ел-Сави М, Саинз РМ ет ал. Хемијска и физичка својства и потенцијални механизми: мелатонин као антиоксиданс широког спектра и хватач слободних радикала. Цурр Топ Мед Цхем 2002; 2(2): 181-197.

42. Коркмаз А, Реитер РЈ, Топал Т, Манцхестер ЛЦ, Отер С, Тан ДКС. Мелатонин: утврђени антиоксиданс вредан употребе у клиничким испитивањима. Мол Мед 2009; 15(1): 43-50.

43. Маио ЈЦ, Саинз РМ, Тан ДКС, Харделанд Р, Леон Ј, Родригуез Ц ет ал. Анти-инфламаторно дејство мелатонина и његових метаболита, Н1-ацетил-Н2-формил-5-метоксикинурамина (АФМК) и Н1- ацетил-5-метоксикинурамина (АМК ), у макрофагима. Ј Неуроиммунол 2005; 165(1-2): 139-149.

44. Хонг И, Палаксха К, Парк К, Парк С, Ким ХД, Реитер РЈ ет ал. Неурорехабилитативна терапија заснована на мелатонину плус вежбању за повреду кичмене мождине. Ј Пинеал Рес 2010; 49(3): 201-209. 45. Ха Е, Иим СВ, Цхунг ЈХ, Иоон КС, Канг И, Цхо ИХ, ет ал. Мелатонин стимулише транспорт глукозе путем супстрата инсулинског рецептора-1/фосфатидилинозитол 3-киназе у ћелијама скелетних мишића миша Ц2Ц12. Ј Пинеал Рес 2006; 41(1): 67-72.

46. ​​Анхе ГФ, Цаперуто ЛЦ, Переира-Да-Силва М, Соуза ЛЦ, Хирата АЕ, Веллосо ЛА ет ал. Ин виво активација инсулинске рецепторске тирозин киназе мелатонином у хипоталамусу пацова. Ј Неуроцхем 2004; 90(3): 559-566.

47. Борселло Т, Форлони Г. ЈНК сигнализација: могућа мета за спречавање неуродегенерације. Цурр Пхармацеутиц, децембар 2007; 13(18): 1875-1886. 48. Гооденоугх С, Сцхлеуснер Д, Пиетрзик Ц, Скутелла Т, Бехл Ц. Гликоген синтаза киназа 3 повезује неуропротекцију 17 -естрадиолом са кључним Алцхајмеровим процесима. Неуросци 2005; 132(3): 581-589.

49. Лима АЦП, Лоузада ПР, Де Мелло ФГ, Ферреира СТ. Неуропротекција против А и токсичности глутамата мелатонином: Да ли су укључени ГАБА рецептори? Неуроток Рес 2003; 5(5): 323-327.

50. Папполла М, Бознер П, Сото Ц, Схао Х, Робакис НК, Загорски М ет ал. Инхибиција Алцхајмерове фибрилогенезе мелатонином. Ј Биол Цхем 1998; 273(13): 7185-7188.

51. Лин Л, Хуанг ККС, Ианг СС, Цху Ј, Ванг ЈЗ, Тиан К. Мелатонин у Алцхајмеровој болести. Инт Ј Мол Сци 2013; 14(7): 14575-14593.

52. Ванг ССС, Цхен ПХ, Хунг ИТ Ефекти п-бензохинона и мелатонина на амилоидну фибрилогенезу лизозима кокошијег беланца. Ј Мол Цатал Б Ензим 2006;43(1-4), 49-57.

53. Озансои М, Озансои МБ, Иулуг Б, Цанкаиа С, Килиц Е, Гоктекин С ет ал. Мелатонин утиче на ослобађање егзозома и тау садржаја ин витро модела токсичности амилоид-бета. Ј Цлин Неуросци 2020; 73: 237-244.

54. Папполла М, Матсубара Е, Видал Р, Пацхецо-Куинто Ј, Поеггелер Б, Загорски М ет ал. Третман мелатонином повећава А лимфни клиренс у моделу амилоидозе трансгеног миша. Цурр Алзхеимер Рес 2018; 15(7): 637-642.

55. Иао К, Зхао Иф, Зу Хб. Стимулација мелатонин рецептора агомелатином спречава А-индуковану тау фосфорилацију и оксидативно оштећење у ПЦ12 ћелијама. Друг Дес Дев Тхер 2019; 13: 387.

56. Денг Ик, Ксу Гг, Дуан П, Зханг К, Ванг Јз. Ефекти мелатонина на хиперфосфорилацију тауа изазвану вортманином. Ацта Пхармацол Син 2005; 26(5): 519-526.

57. Царрасцал Л, Нунез-Абадес П, Аиала А, Цано М. Улога мелатонина у инфламаторном процесу и његов терапеутски потенцијал. Цурр Пхармацеутиц децембар 2018; 24(14): 1563-1588.

58. Зху ЛК, Ванг СХ, Лиу Д, Иин ИИ, Тиан К, Ванг КСЦ ет ал. Активација киназе гликоген синтазе-3 инхибира дуготрајну потенцирање са оштећењима повезаним са синапсама. Ј Неуросци 2007; 27(45): 12211-12220.

59. Ванг КСЦ, Зханг Ј, Иу Кс, Хан Л, Зхоу ЗТ, Зханг И, ет ал. Превенција хиперфосфорилације тауа изазване изопротеренолом мелатонином код пацова. Ацта Пхисиол Син 2005; 57(1): 7-12.

60. Зху Л, Ванг С, Линг З, Ванг К, Ху М, Ванг Ј. Инхибиција биосинтезе мелатонина активира протеин киназу а и индукује хиперфосфорилацију тау сличну Алцхајмеру код пацова. Цхинесе Мед Сци Ј 2005; 20(2): 83-87.

61. Неги Г, Кумар А, Схарма СС. Мелатонин модулира неуроинфламацију и оксидативни стрес у експерименталној дијабетичкој неуропатији: ефекти на НФ-κБ и Нрф2 каскаде. Ј Пинеал Рес 2011; 50(2): 124-131.

62. Сринивасан В, Бжежински А, Панди-Перумал СР, Спенце ДВ, Цардинали ДП, Бровн ГМ. Агонисти мелатонина у примарној несаници и несаници повезаној са депресијом: да ли су бољи од седатива-хипнотика? Прог Неуропсицхопхармацол Биол Псицхиатри 2011; 35(4): 913-923.

63. Филиппоне А, Ланза М, Цамполо М, Цасили Г, Патернити И, Цуззоцреа С ет ал. Заштитни ефекат натријум пропионата код неуротоксичности изазване А 1- 42- и трауме кичмене мождине. Неуропхармацол 2020; 166: 107977.

64. Цалво ЈР, Гонзалез-Ианес Ц, Малдонадо М. Улога мелатонина у ћелијама урођеног имунитета: преглед. Ј Пинеал Рес 2013; 55(2): 103-120.

65. Оссени РА, Рат П, Богдан А, Варнет ЈМ, Тоуитоу И. Доказ о прооксидативном и антиоксидативном деловању мелатонина на ћелијску линију хумане јетре ХепГ2. Лифе Сци 2000; 68(4): 387-399. 66. Зхаи К, Лискова А, Кубатка П, Бусселберг Д. Улазак калцијума кроз ТРПВ1: потенцијална мета за регулацију пролиферације и апоптозе у канцерогеним и здравим ћелијама. Инт Ј Мол Сци 2020; 21(11): 4177.

67. Галано А, Тан ДКС, Реитер РЈ. Мелатонин као природни савезник против оксидативног стреса: физичко-хемијски преглед. Ј Пинеал Рес 2011; 51(1): 1-16.

68. Мартин М, Мациас М, Есцамес Г, Леон Ј, Ацуна-Цастровиејо Д. Мелатонин али не и витамини Ц и Е одржава хомеостазу глутатиона у митохондријском оксидативном стресу изазваном т-бутил хидропероксидом. ФАСЕБ Ј 2000; 14(12): 1677-1679.

69. Нгуиен КСКТ, Лее Ј, Схин ЕЈ, Данг ДК, Јеонг ЈХ, Нгуиен ТТЛ, ет ал. Липозомални мелатонин спашава митохондријална оптерећења изазвана метамфетамином, про-апоптозу и допаминергичку дегенерацију кроз инхибицијски ПКЦδ ген. Ј Пинеал Рес 2015; 58(1): 86-106.

70. Парадиес Г, Петросилло Г, Парадиес В, Реитер РЈ, Руггиеро ФМ. Мелатонин, кардиолипин и митохондријска биоенергетика у здрављу и болести. Ј Пинеал Рес 2010; 48(4): 297-310.

71. Бесанцон Е, Гуо С, Лок Ј, Тимиански М, Ло ЕХ. Изван НМДА и АМПА глутаматних рецептора: нови механизми за јонску неравнотежу и ћелијску смрт у можданом удару. Трендс Пхармацол Сци 2008; 29(5): 268-275.

72. Ванг Дд, Јин Мф, Зхао Дј, Ни Х. Смањење оксидативног стреса повезаног са митофагијом и очување функције митохондрија коришћењем терапије мелатонином у моделу ХТ22 хипокампалне неуронске ћелије ексцитотоксичности изазване глутаматом. Фронт Ендоцринол 2019; 10: 550.

73. Јургенсон М, Зхарковскаја Т, Ноортоотс А, Морозова М, Бениасхвили А, Заполски М ет ал. Ефекти комбинације лекова мемантина и мелатонина на оштећену меморију и неуронске дефиците мозга у мишјем моделу Алцхајмерове болести са доминантним амилоидом. Ј Пхарм Пхармацол 2019; 71(11): 1695-1705. 74. Сринивасан В, Цардинали ДП, Сринивасан УС, Каур Ц, Бровн ГМ, Спенце ДВ ет ал. Терапеутски потенцијал мелатонина и његових аналога код Паркинсонове болести: фокус на спавање и неуропротекцију. Тхер Адв Неурол Дисорд 2011; 4(5): 297-317.

75. Виденовић А, Нобле Ц, Реид КЈ, Пенг Ј, Турек ФВ, Марцони А, ет ал. Циркадијални ритам мелатонина и прекомерна дневна поспаност код Паркинсонове болести. ЈАМА Неурол 2014; 71(4): 463-469.

76. Сингхал НК, Сривастава Г, Агравал С, Јаин СК, Сингх МП. Мелатонин као неуропротективни агенс у моделима Паркинсонове болести код глодара: да ли је све спремно за необорив клинички превод? Мол Неуробиол 2012; 45(1): 186-199.

77. Цардинали ДП. Мелатонин: клиничке перспективе неуродегенерације. Фронт Ендоцринол 2019; 10: 480.

78. Малдонадо М, Мурилло-Цабезас Ф, Террон М, Флорес Л, Тан Д, Манцхестер Л ет ал. Потенцијал мелатонина у смањењу морбидитета-смртности након краниоцеребралне трауме. Ј Пинеал Рес 2007; 42(1): 1-11.

79. Асефи З, Хосеиннејхад С, Цеферов З. Приступи наночестица у дијагностици и лечењу неуродегенеративних болести. Неуролог Сци 2021: 1-8.

80. Јукнат АА, Мендез МдВА, Куаглино А, Фамели ЦИ, Мена М, Котлер МЛ. Мелатонин спречава експресију Бак-а изазвану водоник-пероксидом у култивисаним астроцитима пацова. Ј Пинеал Рес 2005; 38(2): 84-92.

81. Ванг Кс. Антиапоптотичка активност мелатонина у неуродегенеративним болестима. ЦНС Неуросци Тхер 2009; 15(4): 345-357.

82. Сривастава АК, Цхоудхури СР, Кармакар С. Наноструктуре мелатонина/полидопамина за терапију Паркинсонове болести засноване на колективној неуропротекцији. Биоматер Сци 2020; 8(5): 1345-1363.

83. Ан З, Иан Ј, Зханг И, Пеи Р. Примене наноматеријала за уклањање реактивних врста кисеоника у лечењу болести централног нервног система. Ј Матер Цхем Б 2020; 8(38): 8748-8767.

84. Сханкар Ј, Геетха К, Вилсон Б, Тецхнологи. Потенцијалне примене наномедицине за лечење Паркинсонове болести. Ј Друг Делив Сци Тецхнол 2021: 102793.

85. Каземи Е, Заргоосхи Ј, Кабоуди М, Хеидари П, Кахризи Д, Махаки Б, Мохаммадиан И, Кхазаеи Х, Ахмед К. Студија асоцијације на нивоу генома за идентификацију гена кандидата за еректилну дисфункцију. Бриеф Биоинформа 2021;22(4):ббаа338.

86. Ерцисли М., Лецхун, Г, Азеез С, Хамасалих Р, Сонг С, Азизиарам З. Релевантност генетских полиморфизама хуманог цитохрома П450 3А4 код пацијената који су лечени ривароксабаном. Целл Мол Биомед Реп 2021; 1(1): 33-41.

87. Котлер М, Родригуез Ц, Саинз РМ, Антолин И, Менендез-Пелаез А. Мелатонин повећава експресију гена за антиоксидативне ензиме у можданом кортексу пацова. Ј Пинеал Рес 1998;24(2):83-9.

Захра Асефи1, Амеер Кхусро2*, Схакар Маммадова3, Сирус Хосеиннејхад1, Азиз Ефтекхари1,4*, Саад Алгхамди5, Анас С. Даблоол6, Мазен Алмехмади7, Елхам Каземи8, Мухаммад Сабхизада Кхаиам*

1 Одељење за фармакологију и токсикологију, Универзитет медицинских наука Марахе, Мараге, Иран

2 Истраживачко одељење за биљну биологију и биотехнологију, Лоиола Цоллеге, Цхеннаи, Тамил Наду, Индија

3 Катедра за физичку географију, Државни универзитет у Бакуу, Баку, Азербејџан 4 Одсек за биологију и хемију, Дрохобич Државни педагошки универзитет Ивана Франка, Дрохобич, Украјина

5 Одељење за лабораторијску медицину, Факултет примењених медицинских наука, Универзитет Умм Ал-Кура, поштански фах.715, Мека, 21955, Саудијска Арабија

6 Одељење за јавно здравље, Факултет здравствених наука у Ал-Леитху, Универзитет Умм Ал-Кура, Мека, Саудијска Арабија

7 Одељење за клиничке лабораторијске науке, Колеџ примењених медицинских наука, Универзитет Таиф, поштански фах 11099, Таиф 21944, Саудијска Арабија

8 Центар за истраживање плодности и неплодности, Институт здравствене технологије, Универзитет медицинских наука Керманшах, Керманшах, Иран

9 Одељење за фармацију, Универзитет науке и информационе технологије Сархад, Пешавар 25100, Хајбер Пахтунхва, Пакистан