Молекуларни увид у предности никотина на памћење и когницију (преглед)

Апстрактан

Здравствени ризици никотина су добро познати, али постоје докази о његовом благотворном утицају на когнитивне функције. Овај преглед се фокусирао на пријављене предности никотина у мозгу и сумира повезане основне механизме. Примена никотина може побољшати когнитивно оштећење код Алцхајмерове болести (АД), и дискинезију и оштећење памћења код Паркинсонове болести (ПД). У смислу свог механизма деловања, никотин успорава напредовање ПД инхибирајући Сиртуин 6, протеин деацетилазу који реагује на стрес, чиме се смањује неуронска апоптоза и побољшава преживљавање неурона.

Кликните да бисте проверили за шта се користи цистанцхе

Код АД, никотин побољшава когнитивно оштећење тако што повећава активност протеин киназе Б (такође се назива Акт) и стимулише сигнализацију фосфоинозитид 3-киназе/Акт, која регулише процесе учења и памћења. Никотин такође може активирати сигналне путеве тироидних рецептора како би побољшао оштећење памћења узроковано хипотиреозом. Код здравих особа, никотин побољшава оштећење памћења узроковано недостатком сна тако што појачава фосфорилацију калмодулин-зависне протеин киназе ИИ, суштинског регулатора ћелијске пролиферације и синаптичке пластичности.

Штавише, никотин може побољшати функцију памћења кроз свој ефекат на модификацију хроматина путем инхибиције хистонских деацетилаза, које изазивају транскрипционе промене у генима везаним за памћење. Коначно, показало се да примена никотина спасава дуготрајну потенцирање код особа са депривацијом сна, АД, хроничним стресом и хипотиреозом, првенствено десензибилизацијом 7 никотинских ацетилхолинских рецептора. Да закључимо, никотин има неколико когнитивних предности код здравих особа, као и код оних са когнитивном дисфункцијом повезаном са различитим болестима. Међутим, потребна су даља истраживања како би се расветлио ефекат акутног и хроничног третмана никотином на функцију памћења.

1. Представљање

Никотин, или 3‑(1‑метилпиролидин‑2‑ил) пиридин, је алкалоид који се налази у биљци дувана (1,2). Употреба никотина може довести до неколико здравствених компликација, укључујући болести срца и плућа, и повећава ризик од појаве рака (3) и подложност неколико заразних болести, укључујући туберкулозу, упалу плућа и полно преносиве болести као што је кламидија (4). Међутим, све већи број доказа указује на то да никотин такође има корисне ефекте на здравље, посебно у смислу когнитивне функције. Никотин делује као агонист никотинских холинергичких рецептора (нАЦхРс), који се налазе и у централном нервном систему (ЦНС) и у периферном нервном систему (2,5,6). Сваки нАЦхР се састоји од пет или подјединица (7). Постоји девет потенцијалних подјединица и три подјединице, а различити подтипови нАЦхР рецептора поседују различите саставе ових подјединица (8,9). Најзаступљенији подтипови рецептора присутни у људском мозгу су 4 2, 3 4 (хетерогени) и 7 (хомомерни) (10).

Познато је да 3 4 нАЦхР посредује у кардиоваскуларним ефектима никотина (11), док се спекулише да је хомомерни 7 нАЦхР укључен у синаптичку трансмисију, као и у учење и сензорно гајтинг (12,13). Стимулација нАЦхР у ЦНС никотином или ацетилхолином регулише ослобађање различитих неуротрансмитера, као што су допамин, глутамат, серотонин, норепинефрин и аминобутирна киселина (14,15). Стога, промене у експресији или функцији нАЦхР, као резултат болести, могу променити ослобађање других неуротрансмитера и, на тај начин, утицати на функцију мозга. Опште је познато да дуготрајно излагање никотину изазива десензибилизацију нАЦхР (16), што доводи до оштећења памћења код иначе здравих особа (17). Таква когнитивна дисфункција изазвана никотином повезана је са неколико механизама, укључујући активацију сигналног пута фосфодиестеразе-5 (ПДЕ-5) и инхибицију биосинтезе естрогена (18,19). Посебно, никотин стимулише експресију ПДЕ-5 (19,20), који игра улогу у цепању цикличног гванозин монофосфата и цикличног аденозин монофосфата који активирају низводне сигналне путеве који доприносе оштећењу памћења (21-23).

Никотин такође блокира естроген синтазу (ароматазу) у мозгу, што је важно за биосинтезу естрогена (18,24). Естроген активира рецепторе естрогена у мозгу, који функционишу као фактори транскрипције и појачавају експресију неколико неуротрансмитера (укључујући глутамат, ацетилхолин, серотонин и норадреналин), и на тај начин стимулишу неуронска кола потребна за кодирање меморије (25). Стога, промене у биосинтези естрогена услед никотина (20,26), као и никотином изазвано повећање нивоа ПДЕ-5, могу довести до когнитивног оштећења код здравих особа. За разлику од ових штетних ефеката никотина на когнитивне функције, неке студије наводе да никотин такође има благотворне ефекте на памћење и процесе учења. Дакле, овај преглед сумира потенцијалне користи никотина на когницију (Слика 1).

2. Предности никотина код Алцхајмерове болести (АД)

АД је неуродегенеративна болест која првенствено погађа старије одрасле особе и изазива деменцију (27). АД карактерише таложење токсичног амилоида‑ (А) и тау протеина у мозгу (28,29). Конкретно, показало се да акумулација А инхибира митохондријалну функцију, што доводи до повећаног формирања реактивних врста кисеоника и стимулације инфламаторних процеса (30). Заиста, неколико студија је открило да таложење А мења физиолошку функцију мозга и изазива дисфункцију неурона (31,32). Нажалост, још увек не постоји лек за АД, а болест се тренутно лечи успоравањем њеног напредовања применом антиоксиданата и лекова као што су инхибитори холинестеразе (33). Према холинергичкој хипотези, когнитивни пад код АД настаје услед недостатака централне холинергичке неуротрансмисије услед губитка ацетилхолина (34). Стога, инхибитори холинестеразе (као што су донепезил и галантамин), који блокирају разградњу ацетилхолина, остају приступ прве линије за обнављање централне холинергичке функције у АД.

Штавише, промене у експресији и густини 7 нАЦхР у хипокампусу су примећене у АД и изгледа да имају највећи утицај на когнитивне функције (35). Такође је утврђено да је таквих 7 нАЦхР ко-локализовано са плаковима у АД (36). Стога, агонисти 7 нАЦхР, укључујући никотин, могу бити корисни за лечење АД. Стимулација нАЦхРс никотином такође вероватно утиче на низводне сигналне молекуле, укључујући протеин киназе, које су важни регулатори синаптичке пластичности и памћења (37). Конкретно, протеин киназа Б (такође позната као Акт) је централни молекул сигналног пута фосфоинозитид 3-киназе (ПИ3К)/Акт, који игра виталну улогу у регулаторним функцијама неурона у ЦНС-у, укључујући преживљавање неурона ( 38-42), и учење и кодирање меморије (38,43,44).

Стога се претпоставља да стимулација нАЦхРс никотином или његовим аналозима активира сигнални пут ПИ3К/Акт, који, заузврат, регулише процесе учења и памћења (42,45). Заиста, пријављено је да акутна и хронична примена никотина побољшава когнитивно оштећење код пацијената са АД (46-48). Штавише, утврђено је да акутна примена никотина током електроенцефалографије (ЕЕГ) спроведене код пацијената са АД који су примали инхибиторе холинестеразе помера ЕЕГ очитавања ка нормалним нивоима (49). Стога, примена никотина може имати повољан ефекат на когнитивни пад примећен код АД.

3. Предности никотина код Паркинсонове болести (ПД)

ПД је други најчешћи неуродегенеративни поремећај после АД који погађа старије особе (50). Иако тачан узрок ПД још увек није у потпуности схваћен, његова патогенеза укључује губитак или дегенерацију допаминергичких неурона (неурона који производе допамин) у супстанцији нигра средњег мозга (51). Овај губитак допаминергичких неурона узрокује оштећење моторичке контроле, дрхтање, ригидност и брадикинезију, и когнитивно оштећење (52,53). Студије на животињским моделима ПД откриле су да никотин може заштитити мождане ћелије од оштећења (54,55). Такође се наводи да пушење цигарета смањује ризик од појаве ПД (53), а никотин може помоћи у побољшању неких симптома ПД, као што су дискинезија и оштећење памћења (55).

Заиста, неуропротективни ефекти никотина у ПД испитивани су ин витро и ин виво, и претпоставља се да су првенствено последица његових ефеката за преживљавање на допаминергичке неуроне (56). Поред активирања сигналних путева за преживљавање у мозгу, као што је горе поменути пут ПИ3К/Акт, никотин такође може успорити напредовање ПД инхибирањем Сиртуина 6 (СИРТ6), НАД плус -зависне диацетиллазе класе ИИИ (57 ). Утврђено је да ова супресија СИРТ6 смањује апоптозу и повећава преживљавање неурона (57). Конзистентно, неколико студија је известило да прекомерна експресија СИРТ6 нарушава формирање контекстуалне меморије страха (58,59). Упркос томе, друга студија је открила да губитак СИРТ6 у мозгу такође узрокује оштећење памћења (60). Стога, низводни ефекти никотина на СИРТ6 у ПД захтевају даљу истрагу.

4. Предности никотина на процесе памћења код пацијената са обољењем штитне жлезде

Студије су откриле да тироидни хормони (61), укључујући тироксин (Т4) и тријодтиронин (Т3), регулишу развој мозга, неурогенезу, синаптогенезу и мијелинизацију (62,63). Т3 и Т4 се синтетишу у тимусу (64,65), ослобађају се у крвоток и на крају испољавају своје ефекте везивањем за нуклеарни рецептор назван рецептор тироидних хормона (ТР), који је присутан у две различите изоформе, и ( 66). Нивои експресије ових изоформа разликују се у различитим ткивима: рецептор 1 је првенствено експримиран у срцу и скелетним мишићима (67), док је 1 углавном изражен у јетри, бубрезима и мозгу (68). ТР су такође обилно изражене у хипокампусу, који је део мозга који је одговоран за формирање памћења (63). Стога, код болести као што су хипертиреоза, хипотиреоза и кретинизам, код којих су присутни абнормални нивои тироидних хормона (69,70), функција хипокампуса може бити погођена, што доводи до когнитивног оштећења (71).

Заиста, студије неуромиџинга су показале да су структура и функција хипокампуса промењене код пацијената са хипотиреозом (72-74). Треба напоменути да је пријављено да акутна примена никотина активира ТР (посебно ТР у мозгу) и стога може побољшати процесе учења и памћења код одређених појединаца (66). Штавише, ТР нокаут код мишева није утицао на функцију памћења након примене никотина, потврђујући улогу ТР у процесима памћења (75). Поред тога, откривено је да је оштећење памћења узроковано хипотиреозом побољшано никотином преко модулације калцинеурина, који регулише функцију калмодулин-зависне протеин киназе ИИ (ЦаМКИИ) како би се побољшала синаптичка пластичност (76). Међутим, прецизни основни механизми примене никотина у побољшању когнитивних оштећења код пацијената са болестима штитне жлезде захтевају даља истраживања.

5. Ефекти никотина на когнитивне функције код здравих особа

Све је више доказа да примена никотина може побољшати памћење код иначе здравих особа. На пример, истраживање је открило да недостатак сна узрокује оштећење памћења тако што смањује фосфорилацију ЦаМКИИ, који је суштински регулатор ћелијске пролиферације и синаптичке пластичности (77-79). Раније је утврђено да ЦаМКИИ регулише експресију подјединице глутаматног рецептора-1 и њен промет на синаптичку површину, што је неопходно за нормалну функцију мозга и формирање меморије (80). Конзистентно, утврђено је да акутна примена никотина побољшава оштећење памћења узроковано недостатком сна повећањем фосфорилације ЦаМКИИ (81). Према томе, никотин може побољшати оштећење памћења узроковано недостатком сна код иначе здравих особа.

6. Никотином изазване модификације хроматина могу побољшати памћење и учење

Неке студије су показале да никотин утиче на хроматин у ћелијском језгру (82-84). Хроматин се састоји од четири подјединице, зване хистони, који се могу модификовати ацетилацијом, метилацијом или фосфорилацијом (85), чиме се регулише транскрипција гена (86,87). Посебно, хистон ацетилтрансферазе и хистон деацетилазе (ХДАЦ) играју битну улогу у модификацијама хроматина укљученим у различите ћелијске функције, укључујући меморију и синаптичку пластичност (88,89). На пример, инхибиција ХДАЦ-а може повећати експресију кључних гена укључених у процесе памћења, који су регулисани транскрипционим комплексом протеина који везује цАМП елемент (ЦРЕБ)-ЦРЕБ-везујући протеин (89).

Посебно се показало да је ХДАЦ4 кључан за процесе учења и памћења (89,90). Како је пријављено да пушење цигарета модулира регулацију хроматина мењајући функционалност ХДАЦ-а, као што је ХДАЦ6, у плућима (83), оно такође може имати сличан ефекат на ЦНС. Заиста, откривено је да никотин може инхибирати ХДАЦс у мозгу, и на тај начин побољшати функцију памћења (84). Међутим, потребно је даље истраживање да би се истражио ефекат никотина на когнитивне функције кроз модулацију хроматина.

7. Електрофизиолошки ефекти никотина: Јачање синапси

Неурони у мозгу се међусобно повезују и формирају мреже које су организоване према функцији (91). Стога, разумевање ових веза омогућава да се одређене области стимулишу и сниме, да се прати ослобађање неуротрансмитера и одговор рецептора у одређеним регионима мозга. Дуготрајно потенцирање (ЛТП) се користи за мерење синаптичке пластичности и може да обезбеди ћелијски модел учења и меморијског кодирања. На пример, утврђено је да повећање нивоа глутамата који се ослобађа из пресинаптичких у постсинаптичке неуроне повећава ексцитаторни постсинаптички потенцијал у хипокампусу током задатака просторног учења (92). Раније су студије објавиле да акутна изложеност никотину спашава ЛТП код особа са депривацијом сна (81).

Поред тога, откривено је да хронична примена никотина побољшава ЛТП у АД, моделима хроничног стреса и моделима хипотиреозе (74,93,94). Такође је све више доказа да је обнављање ЛТП-а услед излагања никотину повезано са нормализацијом фосфорилације есенцијалних киназа, као што су ЦРЕБ и ЦаМКИВ (48,78,95). Стога, примена никотина може ојачати синапсе између два неурона, што доводи до побољшања памћења и код здравих особа и код оних са болестима као што су АД или хипотиреоза.

8. Закључци

Налази пријављени у студијама укљученим у овај прегледни чланак указују на то да никотин може стимулисати функцију памћења. Стога, иако је никотин сличан другим психоактивним супстанцама, по томе што може да изазове зависност или злоупотребу, он такође има одређене корисне ефекте, укључујући побољшање когнитивних функција код здравих особа и обнављање функције памћења код пацијената са болестима, као што су АД, ПД и хипотироидизам.

Неуропротективни ефекат Цистанцхе

Цистанцхе је биљни екстракт познат по својим неуропротективним својствима, а верује се да његов механизам деловања укључује антиоксидативне, антиинфламаторне и антиапоптотске ефекте. Постоји неколико релевантних тестова и случајева примене који се односе на неуропротективне ефекте Цистанцхеа, који укључују:

1. Ин витро студије: Ин витро студије су показале да екстракт Цистанцхеа штити неуроне од оштећења изазваних стресом смањујући оксидативни стрес и упалу.

2. Студије на животињама: Студије на животињама су показале да Цистанцхе може да заштити од оштећења неурона изазваних церебралном исхемијом, трауматским повредама мозга и изложеношћу неуротоксинима.

3. Студије на људима: Постоје ограничени клинички докази о неуропротективним ефектима Цистанцхе-а код људи, али неке студије сугеришу да може побољшати когнитивне функције и смањити опадање памћења везано за старење.

Референце

1 Беновитз НЛ, Хукканен Ј и Јацоб П ИИИ: Хемија никотина, метаболизам, кинетика и биомаркери. Хандб Екп Пхармацол 192: 29‑60, 2009. дои 10.1007/978‑3‑540‑69248‑5_2.

2. Броиде РС, Винзер-Серхан УХ, Цхен И и Леслие ФМ: Дистрибуција мРНА подјединице алфа7 никотинског ацетилхолинског рецептора у мишу у развоју. Фронт Неуроанат 13: 76, 2019.

3. Мисхра А, Цхатурведи П, Датта С, Сукумар С, Јосхи П и Гарг А: Штетни ефекти никотина. Индиан Ј Мед Паедиатр Онцол 36: 24-31, 2015.

4. Багаиткар Ј, Демутх ДР и Сцотт ДА: Употреба дувана повећава подложност бактеријској инфекцији. Тоб Индуц Дис 4: 12, 2008.

5. Унвин Н: Никотински ацетилхолински рецептор и структурна основа неуромускуларног преноса: Увиди из Торпедо постсинаптичких мембрана. К Рев Биопхис 46: 283‑322, 2013.

6. Скок ВИ: Никотински ацетилхолински рецептори у аутономним ганглијама. Аутон Неуросци 97: 1-11, 2002.

7. Готти Ц, Золи М и Цлементи Ф: Никотински ацетилхолински рецептори у мозгу: Нативни подтипови и њихова релевантност. Трендс Пхармацол Сци 27: 482‑491, 2006.

8. Дани ЈА: Неуронска структура никотинског ацетилхолинског рецептора и функција и одговор на никотин. Инт Рев Неуробиол 124: 3-19, 2015.

9. Хоне АЈ и МцИнтосх ЈМ: Никотински ацетилхолински рецептори у неуропатском и инфламаторном болу. ФЕБС Летт 592: 1045‑1062, 2018.

10. Завери Н, Јианг Ф, Олсен Ц, Полгар В и Толл Л: Нови 3 4 никотински ацетилхолински рецептор-селективни лиганди. Откриће, студије структуре и активности и фармаколошка евалуација. Ј Мед Цхем 53: 8187-8191, 2010.

11. Абергер К, Цхитравансхи ВЦ и Сапру ХН: Кардиоваскуларни одговори на микроињекције никотина у каудалну вентролатералну медулу пацова. Браин Рес 892: 138-146, 2001.

12. Левин ЕД, Беттеговда Ц, Блоссер Ј и Гордон Ј: АР‑Р17779 и алфа7 никотински агонист, побољшава учење и памћење код пацова. Бехав Пхармацол 10: 675-680, 1999.

13. Хајос М, Хурст РС, Хоффманн ВЕ, Краусе М, Валл ТМ, Хигдон НР и Гроппи ВЕ: Селективни агонист алфа7 никотинског ацетилхолинског рецептора ПНУ‑282987 [Н‑[(3Р)‑1‑Азабицицло[2.2]. окт-3-ил]-4-хлоробензамид хидрохлорид] појачава ГАБАергичку синаптичку активност у можданим резовима и обнавља недостатке слушних врата код анестезираних пацова. Ј Пхармацол Екп Тхер 312: 1213-1222, 2005.

14. Беновитз НЛ: Фармакологија никотина: зависност, болест изазвана пушењем и терапија. Анну Рев Пхармацол Токицол 49: 57-71, 2009.

15. Д'Соуза МС и Маркоу А: Неуронски механизми који су у основи развоја зависности од никотина: Импликације за нове третмане одвикавања од пушења. Аддицт Сци Цлин Працт 6: 4-16, 2011.

16. Пицциотто МР, Адди НА, Минеур ИС и Брунзелл ДХ: Није 'или/или': Активација и десензибилизација никотинских ацетилхолинских рецептора доприносе понашању које је повезано са зависношћу од никотина и расположењем. Прог Неуробиол 84: 329‑342, 2008.

17. Сун З, Смитх К, Гарциа К, Маттсон Е, Ли Л и Ксиао З: Никотин инхибира меморијско ЦТЛ програмирање. ПЛоС Оне 8: е68183, 2013.

18. Ецхеверриа Моран В: Ефекти никотина и деривата на мозак. Фронт Пхармацол 4: 60, 2013.

19. Хотстон МР, Јереми ЈИ, Блоор Ј, Коуппарис А, Персад Р, и Схукла Н: Силденафил инхибира појачану регулацију фосфо-диестеразе типа 5 изазвану никотином и фактором некрозе тумора-алфа у ћелијама глатких мишића кавернозних крвних судова Посредовање супероксидом. БЈУ Инт 99: 612‑618, 2007.

20. Хендерсон ВВ: Когнитивне промене након менопаузе: Утицај естрогена. Цлин Обстет Гинецол 51: 618‑626, 2008.

21. Домек‑Łопацинска К и Стросзнајдер ЈБ: Циклични ГМП метаболизам и његова улога у физиологији мозга. Ј Пхисиол Пхармацол 56 (Суппл 2): С15‑С34, 2005.

22. Цуи К и Со КФ: Учешће цАМП у преживљавању неурона и регенерацији аксона. Анат Сци Инт 79: 209‑212, 2004.

23. Пеикото ЦА, Нунес АК и Гарциа-Оста А: инхибитори фосфодиестеразе-5: дејство на сигналне путеве неуроинфламације, неуродегенерације и когниције. Медиаторс Инфламм 2015: 940207, 2015.

24. Биегон А, Ким СВ, Логан Ј, Хоокер ЈМ, Муенцх Л, и Фовлер ЈС: Никотин блокира мождану естроген синтазу (ароматазу): Ин виво студије позитронске емисионе томографије код женки павијана. Биол Псицхиатри 67: 774-777, 2010.

25. Беан ЛА, Ианов Л и Фостер ТЦ: Естрогени рецептори, хипокампус и памћење. Неуросциентист 20: 534‑545, 2014. 26. Луине ВН: Естрадиол и когнитивна функција: прошлост, садашњост и будућност. Хорм Бехав 66: 602-618, 2014.

27. Неугросцхл Ј и Ванг С: Алцхајмерова болест: дијагноза и лечење у читавом спектру тежине болести. Мт Синаи Ј Мед 78: 596‑612, 2011.

28. Мурпхи МП и ЛеВине Х ИИИ: Алцхајмерова болест и амилоид-бета пептид. Ј Алцхајмеров дис 19: 311-323, 2010.

29. Десхпанде А, Мина Е, Глабе Ц и Бусциглио Ј: Различите конформације амилоида бета изазивају неуротоксичност различитим механизмима у људским кортикалним неуронима. Ј Неуросци 26: 6011-6018, 2006.

30. Сцхиллинг Т и Едер Ц: Производња реактивних врста кисеоника изазвана амилоидом и прајминг су различито регулисани јонским каналима у микроглији. Ј Целл Пхисиол 226: 3295-3302, 2011.

31. Палоп ЈЈ и Муцке Л: Амилоид-бета-индукована неуронска дисфункција код Алцхајмерове болести: Од синапси ка неуронским мрежама. Нат Неуросци 13: 812-818, 2010.

32. Јагуст В: Да ли је амилоид штетан за мозак? Увиди из студија људских слика. Мозак 139: 23-30, 2016.

33. Мендиола‑Прецома Ј, Берумен ЛЦ, Падилла К и Гарциа‑Алцоцер Г: Терапије за превенцију и лечење Алцхајмерове болести. Биомед Рес Инт 2016: 2589276, 2016.

34. Гроссберг ГТ: Инхибитори холинестеразе за лечење Алцхајмерове болести: Постати и остати. Цурр Тхер Рес Цлин Екп 64: 216‑235, 2003.

35. Цхенг К и Иакел ЈЛ: Ефекат активације 7 никотинских рецептора на глутаматергични пренос у хипокампусу. Биоцхем Пхармацол 97: 439‑444, 2015.

36. Буцкингхам СД, Јонес АК, Бровн ЛА и Саттелле ДБ: Сигнализација никотинског ацетилхолинског рецептора: улоге у Алцхајмеровој болести и амилоидној неуропротекцији. Пхармацол Рев 61: 39-61, 2009.

37. Гиесе КП и Мизуно К: Улоге протеин киназа у учењу и памћењу. Леарн Мем 20: 540‑552, 2013. 38. Диез Х, Гарридо ЈЈ и Вандоселл Ф: Специфичне улоге Акт изоформа у апоптози и регулацији раста аксона у неуронима. ПЛоС Оне 7: е32715, 2012.

39. Хуанг ЕЈ и Реицхардт ЛФ: Неуротрофини: улоге у развоју и функцији неурона. Анну Рев Неуросци 24: 677‑736, 2001.

40. Дел Пуерто А, Вандоселл Ф и Гарридо ЈЈ: Функције неуронских и глијалних пуринергичких рецептора у развоју неурона и болести мозга. Фронт Целл Неуросци 7: 197, 2013.

41. Брунет А, Датта СР и Греенберг МЕ: Зависна од транскрипције и независна контрола преживљавања неурона путем сигналног пута ПИ3К-Акт. Цурр Опин Неуробиол 11: 297-305, 2001.

42. Сху И, Зханг Х, Канг Т, Зханг ЈЈ, Ианг И, Лиу Х и Зханг Л: ПИ3К/Акт сигнални пут укључен у когнитивно оштећење узроковано хроничном церебралном хипоперфузијом код пацова. ПЛоС Оне 8: е81901, 2013.

43. Хорвоод ЈМ, Дуфоур Ф, Лароцхе С и Давис С: Сигнални механизми посредовани каскадом фосфоинозитид 3-киназе/Акт у синаптичкој пластичности и меморији код пацова. Еур Ј Неуросци 23: 3375-3384, 2006.

44. Цхианг ХЦ, Ванг Л, Ксие ЗЛ, Иау А и Зхонг И: Сигнализација ПИ3 киназе је укључена у губитак памћења изазван А бета код дрозофиле. Проц Натл Ацад Сци УСА 107: 7060‑7065, 2010.

45. Ии ЈХ, Баек СЈ, Хео С, Парк ХЈ, Квон Х, Лее С, Јунг Ј, Парк СЈ, Ким БЦ, Лее ИЦ, ет ал: Директна фармаколошка Акт активација спашава Алцхајмерову болест попут оштећења памћења и аберантне синаптичке пластичности. Неуропхармацологи 128: 282‑292, 2018.

46. ​​Невхоусе П, Келлар К, Аисен П, Вхите Х, Веснес К, Цодерре Е, Пфафф А, Вилкинс Х, Ховард Д и Левин ЕД: Никотински третман благог когнитивног оштећења: 6-месечно двоструко слепо пилот клиничко испитивање . Неурологи 78: 91-101, 2012.

47. Мајди А, Камари Ф, Садигх-Етегхад С и Гједде А: Молекуларни увид у метаболите никотина који побољшавају памћење у мозгу: систематски преглед. Фронт Неуросци 12: 1002, 2018.

48. Сривареерат М, Тран ТТ, Салим С, Алеиса АМ и Алкадхи КА: Хронични никотин враћа нормалне нивое А и спречава краткорочно памћење и оштећење Е-ЛТП у А моделу Алцхајмерове болести пацова. Неуробиол Агинг 32: 834-844, 2011.

49. Кнотт В, Енгеланд Ц, Мохр Е, Махонеи Ц и Иливитски В: Акутна примена никотина код Алцхајмерове болести: Експлоративна ЕЕГ студија. Неуропсихобиологија 41: 210-220, 2000.

50. Схерер ТБ, Цховдхури С, Пеабоди К, и Броокс ДВ: Превазилажење препрека у Паркинсоновој болести. Мов Дисорд 27: 1606‑1611, 2012.

51. Барбер М, Стеварт Д, Гроссет Д и МацПхее Г: Перцепција пацијената и неговатеља о управљању Паркинсоновом болешћу након операције. Старост 30 година: 171-172, 2001.

52. Киносхита КИ, Тада И, Мурои И, Унно Т и Исхии Т: Селективни губитак допаминергичких неурона у субстантиа нигра парс цомпацта након системске администрације МПТП олакшава учење о изумирању. Лифе Сци 137: 28-36, 2015.

53. Ма Ц, Лиу И, Неуманн С, и Гао Кс: Никотин од пушења цигарета и дијете и Паркинсонове болести: преглед. Трансл Неуродегенер 6: 18, 2017. 54. Лу ЈИД, Су П, Барбер ЈЕМ, Насх ЈЕ, Ле АД, Лиу Ф и Вонг АХЦ: Неуропротективни ефекат никотина у моделима Паркинсонове болести повезан је са инхибицијом ПАРП-1 и каспазе ‑3 деколтеа. ПеерЈ 5: е3933, 2017. 55. Куик М, О'Леари К и Таннер ЦМ: Никотинска и Паркинсонова болест: Импликације за терапију. Мов Дисорд 23: 1641-1652, 2008.

56. Барето ГЕ, Иарков А, и Моран ВЕ: Повољни ефекти никотина, котинина и његових метаболита као потенцијалних агенаса за Паркинсонову болест. Фронт Агинг Неуросци 6: 340‑340, 2015.

57. Николатос ЈВ, Францисцо АБ, Бендер ЦА, Иех Т, Лугаи ФЈ, Салазар ЈЕ, Глориосо Ц и Либерт С: Никотин промовише опстанак неурона и делимично штити од Паркинсонове болести потискивањем СИРТ6. Ацта Неуропатхол Цоммун 6: 120, 2018.

58. Ким Х, Ким ХС и Каанг БК: Повишена контекстуална меморија страха услед исцрпљивања СИРТ6 у ексцитаторним неуронима предњег мозга миша. Мол Браин 11: 49, 2018.

59. Иин Кс, Гао И, Схи ХС, Сонг Л, Ванг ЈЦ, Схао Ј, Генг КСХ, Ксуе Г, Ли ЈЛ и Хоу ИН: Прекомерна експресија СИРТ6 у хипокампалном ЦА1 нарушава формирање дугорочне контекстуалне меморије страха . Научни представник 6: 18982, 2016.

60. Калуски С, Портилло М, Беснард А, Стеин Д, Еинав М, Зхонг Л, Уеберхам У, Арендт Т, Мостославски Р, Сахаи А и Тоибер Д: Неуропротективне функције за хистон деацетилазу СИРТ6. Целл Реп 18: 3052‑3062, 2017.

61. Роуссет Б, Дупуи Ц, Миот Ф и Думонт Ј: Поглавље 2 Синтеза и излучивање хормона штитасте жлезде. У: Ендотекст. Феинголд КР, Анавалт Б, Боице А, ет ал. (едс). МДТект.цом, Инц. Соутх Дартмоутх, МА, 2000. хттпс://ввв.нцби.нлм.них.гов/боокс/НБК285550/. Приступљено 2. септембра 2015.

62. ДиезД, Гријота‑МартинезЦ, АгреттиП, ДеМарцоГ, ТонаццхераМ, Пинцхера А, де Есцобар ГМ, Бернал Ј и Морте Б: Дејство хормона штитне жлезде у мозгу одраслих: Профилисање експресије гена ефеката појединачних и вишеструких доза тријодо-Л -тиронин у стриатуму пацова. Ендокринологија 149: 3989‑4000, 2008.

63. Десоуза ЛА, Ладивала У, Даниел СМ, Агасхе С, Ваидиа РА и Ваидиа ВА: Хормон штитне жлезде регулише неурогенезу хипокампуса у мозгу одраслих пацова. Мол Целл Неуросци 29: 414-426, 2005.

64. Фекете Ц и Лецхан РМ: Централна регулација осовине хипо-таламус-хипофиза-тироидна жлезда у физиолошким и патофизиолошким условима. Ендоцр Рев 35: 159‑194, 2014.

65. Мариотти С и Бецк-Пеццоз П: Физиологија хипоталамус-хипофизног тироидног система. У: Ендотекст. Де Гроот Љ, Бецк-Пеццоз П, Цхроусос Г, ет ал (ур.). МДТект.цом, Инц., Соутх Дартмоутх, МА, 2000. хттпс://ввв.нцби.нлм.них. гов/боокс/НБК278958. Приступљено 14. августа 2016.

66. Цхенг СИ: Вишеструки механизми за регулацију транскрипционе активности рецептора тироидних хормона. Рев Ендоцр Метаб Дисорд 1: 9-18, 2000.

67. Брадлеи ДЈ, Товле ХЦ и Иоунг ВС ИИИ: Просторна и временска експресија мРНК рецептора алфа- и бета-тироидног хормона, укључујући бета 2-подтип, у нервном систему сисара у развоју. Ј Неуросци 12: 2288-2302, 1992.

68. Виллиамс ГР: Клонирање и карактеризација две нове бета изоформе рецептора тироидних хормона. Мол Целл Биол 20: 8329‑8342, 2000. 69. Брент ГА: Механизми деловања тироидних хормона. Ј Цлин Инвест 122: 3035‑3043, 2012.

70. Јен ПМ: Физиолошке и молекуларне основе деловања тироидних хормона. Пхисиол Рев 81: 1097‑1142, 2001. 71. Ге ЈФ, ПенгЛ, ХуЦМ и ВуТН: Ослабљено учење и перформансе памћења у моделу пацова са супклиничким хипотироидизмом изазваним електрокаутеризацијом хеми-тироидне жлезде. Ј Неуроендоцринол 24: 953-961, 2012. 72. Цооке ГЕ, Муллалли С, Цорреиа Н, О'Мара СМ и Гибнеи Ј: Обим хипокампуса је смањен код одраслих са хипотиреозом. Тхироид 24: 433‑440, 2014.

73. Сингх С, Рана П, Кумар П, Сханкар ЛР и Кхусху С: Хипокампалне неурометаболичке промене код хипотиреозе: Студија спектроскопије магнетне резонанце ин виво (1) Х пре и после третмана тироксином. Ј Неуроендокринол: 28, 2016 дои: 10.1111/јне.12399.

74. Алзоуби КХ, Алеиса АМ, Гергес НЗ и Алкадхи КА: Никотин преокреће поремећај учења и памћења изазван хипотиреозом код одраслих: Бихевиоралне и електрофизиолошке студије. Ј Неуросци Рес 84: 944-953, 2006.

75. Леацх ПТ, Кеннеи ЈВ, Цоннор ДА и Гоулд ТЈ: Учешће рецептора штитне жлезде у ефектима акутног никотина на памћење зависно од хипокампуса. Неуропхармацологи 93: 155‑163, 2015.

76. Алзоуби КХ, Алеиса АМ, и Алкадхи КА: Молекуларне студије о заштитном ефекту никотина код поремећаја дуготрајног потенцирања изазваног хипотиреозом код одраслих. Хипокамп 16: 861-874, 2006.

77. Пи ХЈ, Отмакхов Н, Ел Гаамоуцх Ф, Лемелин Д, Де Конинцк П и Лисман Ј: ЦаМКИИ контрола величине кичме и синаптичке снаге: Улога стања фосфорилације и неензимско деловање. Проц Натл Ацад Сци УСА 107: 14437‑14442, 2010.

78. Алеиса АМ, Алзоуби КХ, Гергес НЗ, и Алкадхи КА: Хронично оштећење хипокампалног ЛТП-а изазвано психосоцијалним стресом: Могућа улога БДНФ-а. Неуробиол Дис 22: 453-462, 2006.

79. Мисрани А, Табассум С, Ванг М, Цхен Ј, Ианг Л и Лонг Ц: Циталопрам спречава смањење ЦаМКИИ-ЦРЕБ-БДНФ сигнализације у префронталном кортексу миша изазвано лишавањем сна. Браин Рес Булл 155: 11-18, 2020.

80. Мао ЛМ, Јин ДЗ, Ксуе Б, Цху КСП и Ванг ЈК: Фосфорилација и регулација глутаматних рецептора помоћу ЦаМКИИ. Схенг Ли Ксуе Бао 66: 365‑372, 2014.

81. Алеиса АМ, Хелал Г, Алхаидер ИА, Алзоуби КХ, Сривареерат М, Тран ТТ, Ал-Рејаие СС и Алкадхи КА: Акутни третман никотином спречава учење и памћење изазвано РЕМ депривацијом сна код пацова. Хипокамп 21: 899-909, 2011.

82. Схилатифард А: Модификације хроматина метилацијом и убиквитинацијом: Импликације у регулацији експресије гена. Аннуал Рев Биоцхем 75: 243‑269, 2006.

83. Марвицк ЈА, Киркхам ПА, Стевенсон ЦС, Данахаи Х, ГиддингсЈ, Бутлер К, Доналдсон К, Мацнее В и Рахман И: Цигаретни дим мења ремоделирање хроматина и индукује проинфламаторне гене у плућима пацова. Ам Ј Респир Целл Мол Биол 31: 633-642, 2004.

84. Волков НД: Епигенетика никотина: Још један ексер у кашљању. Сци Трансл Мед 3: 107пс143, 2011. 85. Коузаридес Т: Цхроматин модифицатионс анд тхеир фунцтион. Ћелија 128: 693‑705, 2007.

86. Брехове М, Ванг Т, Нортх Ј, Луо И, Дрехер СЈ, Схимко ЈЦ, Оттесен ЈЈ, Лугер К и Поириер МГ: Фосфорилација језгра хистона регулише доступност ДНК. Ј Биол Цхем 290: 22612‑22621, 2015.

87. Зханг И, Гриффин К, Мондал Н и Парвин ЈД: Фосфорилација хистона Х2А инхибира транскрипцију на шаблонима хроматина. Ј Биол Цхем 279: 21866-21872, 2004.

88. Легубе Г и Троуцхе Д: Регулисање хистон ацетилтрансфераза и деацетилазе. ЕМБО Реп 4: 944-947, 2003.

89. Вецсеи ЦГ, Хавк ЈД, Латтал КМ, Стеин ЈМ, Фабиан СА, Аттнер МА, Цабрера СМ, ​​МцДоноугх ЦБ, Бриндле ПК, Абел Т и Воод МА: Инхибитори хистон деацетилазе побољшавају памћење и синаптичку пластичност преко ЦРЕБ: ЦБП-зависни транскрипциона активација. Ј Неуросци 27: 6128‑6140, 2007. 90. Ким МС, Акхтар МВ, Адацхи М, Махгоуб М, Бассел-Дуби Р, Кавалали ЕТ, Олсон ЕН и Монтеггиа ЛМ: Битна улога за пластичност хистонске деацетилазе 4 и у синаптичности формирање меморије. Ј Неуросци 32: 10879‑10886, 2012.

91. Пулвермуллер Ф, Гарагнани М и Веннекерс Т: Размишљање у круговима: Ка неуробиолошком објашњењу у когнитивној неуронауци. Биол Циберн 108: 573‑593, 2014.

92. Рицхтер-Левин Г, Цаневари Л и Блисс ТВ: Дуготрајно потенцирање и ослобађање глутамата у зупчастом гирусу: везе са просторним учењем. Бехав Браин Рес 66: 37-40, 1995.

93. Алеиса АМ, Алзоуби КХ и Алкадхи КА: Никотин спречава појачање дуготрајне депресије изазвано стресом у подручју хипокампуса ЦА1: Електрофизиолошке и молекуларне студије. Ј Неуросци Рес 83: 309-317, 2006.

94. Алкадхи КА: Хронични стрес и патогенеза слична Алцхајмеровој болести у моделу пацова: Превенција никотином. Цурр Неуропхармацол 9: 587-597, 2011.

95. Алзоуби КХ и Алкадхи КА: Хронични третман никотином поништава оштећење фазе индукције Л-ЛТП изазвано хипотиреозом: критична улога ЦРЕБ-а. Мол Неуробиол 49: 1245-1255, 2014.

Одељење за фармакологију и токсикологију, Фармацеутски факултет, Универзитет Касим, Бурајдах 52571, Касим, Краљевина Саудијска Арабија