Митофагија код церебралне исхемије и исхемије/реперфузијске повредеⅢ

МИТОФАГИЈА КОД И/Р ПОВРЕДЕ

Митофагија се активира након исхемијског можданог удара

Појачана фрагментација и фисија митохондрија примећени су и током исхемијске фазе и И/Р повреде. Током ОГД у ћелијским линијама кардиомиоцита пацова (Х9Ц2 ћелије), примећена је масивна фрагментација митохондрија (Ким Х. ет ал., 2011). Реоксигенација ћелијских линија кардиомиоцита мишева (ХЛ1 ћелије) и неонаталних примарних кардиомиоцита показује фисију митохондрија (Онг ет ал., 2010; Дисатник ет ал., 2013). Експерименти ин виво на мишевима, 24-х лева предња силазна трајна лигација показују доследне резултате (Ким Х. ет ал., 2011). Мождано ткиво има врло сличну ситуацију као кардиомиоцити. Након ОГД/реоксигенације, уочена је појачана фрагментација митохондрија код Н2а неуробластома мишева и примарних неурона пацова (Сандерсон ет ал., 2015; Танг ет ал., 2016), праћена обрадом Опа1 и ослобађањем цитохрома Ц. Експерименти ин виво на ЦА1 хипокампалним неуронима пацова имају доследне резултате (Кумар ет ал., 2016). Касније су истраживачи открили да се путеви митофагије активирају током исхемије/реперфузије путем више сигнала.

Кликните да бисте открили мушке предности за неуропротекцију

Током исхемијске фазе, производња АТП-а се брзо смањује, што активира путеве АМПК за иницирање аутофагије путем директне активације УЛК комплекса путем фосфорилације Сер 317 и Сер 777, или индиректне активације УЛК кроз инхибицију активности мТОР, пошто мТОР потискује Улк1 активност фосфорилацијом Улк1 Сер 757 и нарушавањем интеракције између Улк1 и АМПК (Ким Ј. ет ал., 2011; Заха и Иоунг, 2012). Активирани УЛК1 комплекс ће затим активирати ПИ3К комплекс класе ИИИ (берлин 1, ВПС34 и ВПС15) који иницира нуклеацију фагофора (Ким Ј. ет ал., 2011).

Такође је утврђено да УЛК1 активира рецептор ФУНДЦ1, који може колатерално активирати митофагију (Кунду ет ал., 2008) (Слика 3). Током фазе реперфузије, механичка мета путева рапамицина (мТОР) је инхибирана РОС сигналима, чиме се промовише иницијација и нуклеација аутофагозома (Алекандер ет ал., 2010). Утврђено је да РОС активира митофагију преко БНИП3, док високи нивои БНИП3 могу индуковати апоптозу (Сцхерз-Схоувал ет ал., 2007). ПИНК1/Паркин посредована митофагија се такође активира код оштећења мозга изазваног церебралном исхемијом и реперфузијом. Лан ет ал. (2018) су открили значајно повећање акумулације ПИНК1 у спољашњој мембрани митохондрија. Они су повећали Паркин/п62 митохондријалну транслокацију након реперфузије, заједно са регулацијом маркера аутофагије ЛЦ3Б, Бецлин1 и ЛАМП-1, са врхунцем након 24 сата (Слика 3).

Митофагија своју заштитну улогу остварује углавном током фазе реперфузије

Разне студије су већ показале заштитну улогу појачане митофагије у ублажавању повреде мозга након тМЦАО код пацова (Ли ет ал., 2014; Ди ет ал., 2015). Међутим, нејасно је да ли митофагија има своју заштитну улогу током исхемијске фазе фазе реперфузије. Исхемија и реперфузија имају различиту патофизиологију у вези са митохондријама. Стога се низ студија фокусирао на разликовање исхемијске и реперфузијске фазе. Интригантно, идентификовано је да митофагија има посебну улогу током фазе реперфузије, али можда није у фази исхемије. Инхибиција Дрп1 је била неуропротективна као одговор на ОГД ин витро и пролазну фокалну исхемију ин виво (Грохм ет ал., 2012) и кардиопротективна у култивисаним ХЛ-1 кардиомиоцитима подвргнутим ОГД и реоксигенацији (Донг ет ал., 2016).

Међутим, кардиопротекција је уочена само када је инхибиција Дрп1 започета као предтретман. Када се инхибира Дрп1 током реоксигенације, ћелијска смрт је парадоксално погоршана, што указује на то да је митофагија неопходна у заштити ћелија од реперфузионих повреда. У другој студији, истраживачи су открили да ниво митохондријалне ДНК (који се може користити као маркер за митохондријалну масу) се не смањује, већ значајно повећава током првих неколико сати у исхемијској фази можданог удара (Иин ет ал., 2008), што би могло указују да је митохондријална биогенеза, али не и митофагија, део механизама поправке након можданог удара током исхемијске фазе. Кумар и др. (2016) су такође идентификовали различите фазе митохондрија током ОГД и реоксигенације.

Током ОГД-а долази до првог круга фисије, реоксигенација у почетку индукује фузију, али је праћена масивном фрагментацијом. Ови резултати су идентификовали различиту природу исхемијске фазе и фазе реперфузије, у којој изгледа да митофагија има јединствену заштитну улогу само у фази реперфузије. Међутим, с обзиром на ове резултате, који прецизно прате митофагију до различитих фаза, појављује се потпунија слика динамике митофагије у процесу исхемије/реперфузије, али још увек са извесном нејасношћу. Стога је потребна свеобухватнија и тачнија процена различитих временских тачака да би се у потпуности објаснила улога митофагије и код исхемијских и код реперфузијских повреда.

ИИнтерплаи Између митофагије и ИР повреде

Смрт ћелија зависна од митохондрија у И/Р повреди

И током исхемијске фазе и ИР повреде, апоптоза ћелија зависна од митохондрија је један од критичних догађаја који дефинишу судбину ћелије. Протеини породице БЦЛ-2, који су значајан регулатор пермеабилности спољне митохондријалне мембране и играју суштинску улогу у унутрашњем апоптотичком путу (Цхао и Корсмеиер, 1998), обезбеђују митохондријама функцију „осјетања“ апоптотичког стреса . Породица БЦЛ-2 је класификована у две групе: анти-апоптотички протеини (укључујући Бцл-2, БцлкЛ и Бцл-в) и про-апоптотички протеини (укључујући Бак, Бак, итд.) ( Олтваи ет ал., 1993). У условима стреса као што су исхемијски инзулти и ИР повреда, анти-апоптотички протеин Бцл-2 је фосфорилисан и ослобађа Бецлин1 да активира аутофагију и митофагију. Бцл-2 спречава ослобађање про-апоптотичких протеина одржавањем интегритета митохондријалне мембране. Овај процес инхибира ћелијску апоптозу (Прахарај ет ал., 2019). Међутим, такође је утврђено да су протеини про-апоптотичке БЦЛ{16}} подгрупе после исхемијског можданог удара појачано регулисани, што индукује ослобађање цитокрома ц из интермембране митохондрија у цитосол. Цитохром ц ступа у интеракцију са протеинским кофактором Апаф-1 и прокапазом-9 из апоптозома (Гибсон и Давидс, 2015). Дакле, исхемија и ИР повреда могу изазвати комплексне апоптотске ефекте који укључују митохондрије. Активности анти- и про-апоптотичких протеина су у корелацији са концентрацијом РОС.

Mитофагија и Ца2 плус преоптерећење

Преоптерећење калцијумом је суштинска патологија код И/Р повреде јер промовише отварање мПТП, који активира апоптотичке факторе као што је породица Бцл{0}} и на крају доводи до апоптозе ћелије. Недавни докази указују на везу између митофагије и Ца2 плус регулације. Многи протеини митофагије су такође укључени у регулацију митохондријалног калцијума. На пример, у митофагији посредованој ПИНК1/Паркин, многи протеини који осећају Ца2 плус су убиквитинирани, што ремети функцију Ца2 плус пуферског система, као што су МФН (де Брито и Сцоррано, 2008; Гегг ет ал., 2010; Филади ет ал. ., 2015), ДРП1 (Церегхетти ет ал., 2008; Ванг ет ал., 2011), ВДАЦ1 (Гинцел ет ал., 2001; Геислер ет ал., 2010) и БЦЛ2 (Ронг ет ал., 2008; Цхен и др. ал., 2010). Штавише, ПИНК1 фосфорилише митохондријалну рхо ГТПазу 1 (РХОТ1), која је суштински регулатор осетљивих карактеристика Ца2 плус у размени ЕР фосфолипида (Корнманн ет ал., 2011) и динамици митохондрија (Саотоме ет ал., 2008). Паркин посредује у убиквитинацији и деградацији МИЦУ-1, што такође утиче на стабилност МИЦУ2 (Маттеуцци ет ал., 2018). Поред тога, у зависности од нивоа калцијума у ​​ЕР, Ца2 плус може бити или претходни анти-аутофагичан (Царденас ет ал., 2010).

Митофагија и оксидативни Стресс

Оксидативни стрес је један од најкритичнијих патолошких процеса оштећења мозга у акутном исхемијском можданом удару (Цхаморро ет ал., 2016). РОС и реактивне врсте азота (РНС) су кључни посредници у церебралној исхемији-реперфузионој повреди. РОС/РНС на ниском нивоу је користан за олакшавање адаптације на стрес као редокс сигнализација, док је РОС/РНС на високом нивоу штетан (Сциало ет ал., 2016). РОС и РНС су углавном генерисани из комплекса И и комплекса ИИИ ланца транспорта електрона (ЕТЦ) у митохондријама, а прекомерни РОС/РНС првенствено индукује повреду митохондрија. У нормалним условима, мање од 10 процената кисеоника прима електроне за стварање супероксида у ЕТЦ. Међутим, након ИР повреде, исхемијски мозгови истовремено производе велику количину НО и супероксид ањона (О2 −). Брза реакција НО и О2 − доводи до стварања ОНОО−, репрезентативног/критичног цитотоксичног фактора и за оксидативни и за нитрозативни стрес (Марла ет ал., 1997). ОНОО- је високо активан цитотоксични молекул који погоршава оштећење неурона, нарушава интегритет крвно-мождане баријере (БББ) и посредује у хеморагијској трансформацији покрећући бројне ћелијске сигналне каскаде, што представља витални патогени механизам у исхемијском можданом удару (Марла ет ал. , 1997). Митофагија има регулаторне ефекте на оксидативни стрес јер ће оштећене митохондрије довести до ослобађања више РОС. РОС може директно индуковати митофагију (Ванг ет ал., 2012), што се показало корисним у различитим стањима болести, јер митофагија ублажава оксидативни стрес. Међутим, вишеструке студије су показале да ОНОО- индукује прекомерну активацију митофагије нитрацијом Дрп1 тирозином и посредује у регрутовању Дрп1 у митохондријима, чиме се погоршава церебрална И/Р повреда (Фенг ет ал., 2017). Ово поставља питање да ли је митофагија корисна или штетна као одговор на И/Р повреду о чему ће бити речи касније. Заиста, сумња се да је митофагија посредована ОНОО-ом прекомерна и да би могла бити кључна терапијска мета за ИР повреде

Митофагија и јанфламматион

Анти-инфламација је још једна функција митофагије. Након дисфункције митохондрија, пропуштени митохондријски РОС може активирати инфламасоме, доприносећи упали (Мураками ет ал., 2012). Митофагија је показала позитиван ефекат на болест бубрега, исхемијски мождани удар и И/Р повреду. На пример, када наиђу на И/Р повреду, тубули бубрега богати митохондријама ће побољшати аутофагију (укључујући митофагију) како би заштитили ћелије од инфламаторног одговора изазваног РОС (Кимура ет ал., 2011; Зхоу ет ал., 2011). Код исхемијског можданог удара, прекомерна експресија АТФ4 гена може да појача митофагију и инхибира инфламаторни одговор посредован НЛРП3 инфламазомом (Хе ет ал., 2019). Изазивање митофагије зависне од Паркина може побољшати инфламаторни одговор и спречити ћелијску смрт код И/Р повреде миокарда (Иао ет ал., 2019).

Тхетерапеутски потенцијал регулације митофагије код И/Р повреде

Последњих година подстиче се истраживања митофагије код церебралне исхемије и реперфузије, од којих већина показује заштитну улогу митофагије. Међутим, прекомерна митофагија, која је вероватно изазвана одређеним условима оксидативног стреса, такође се показала штетном за церебралну исхемију и процесе реперфузије. У претклиничким студијама, неколико терапеутских агенаса је предложено за ублажавање церебралне И/Р повреде, било кроз појачавање или инхибицију одређених типова митофагије. Ове интервенције повезане са митофагијом могу се предложити као додатни приступи за лечење исхемијског можданог удара. Студије које истражују улогу митофагије у повреди И/Р након 2018. су сумиране на следећи начин и у табели 1. Раније студије су прегледали Анзелл ет ал. (2018) и Гуан ет ал. (2018). Улога аутофагије и потенцијалних стратегија у исхемијском можданом удару је такође свеобухватно сумирана у недавном прегледу (Ајоолабади ет ал., 2021).

Заштитна улога Енхнапредна митофагија у ИР повреди

Зханг и Иу (2018) су открили да је након реперфузије НР4А1 значајно повишен у можданом ткиву, инхибирајући активацију заштитне митофагије преко МАПК-ЕРК-ЦРЕБ сигналног пута. Генетска аблација НР4А1 смањила је подручје церебралног инфаркта и неуронску апоптозу. Као што су показале функционалне студије, НР4А1 је модулирао церебралну ИР повреду изазивањем оштећења митохондрија. Виши НР4А1 је промовисао смањење митохондријалног потенцијала, погоршао ћелијски оксидативни стрес и покренуо апоптозу зависну од каспазе{9}. Механички, НР4А1 је изазвао оштећење митохондрија тако што је пореметио митофагију повезане са Мфн{12}}. Обарање НР4А1 је преокренуло активност митофагије, што је довело до преживљавања

сигнал за митохондрије у окружењу церебралне ИР повреде (Зханг и Иу, 2018).

Електроакупунктура (ЕА) се показала ефикасном у лечењу исхемијског можданог удара. Недавно су Ванг ет ал. (2019) су показали да ЕА побољшава функционална оштећења митохондрија изазвана нитро/оксидативним стресом и смањује акумулацију оштећених митохондрија путем клиренса митофагије посредованог Пинк1/Паркином како би заштитио ћелије од повреде неурона у церебралном И/Р. Касније, Мао и др. (2020) су такође открили да ЕА предтретман има заштитни ефекат на церебралну И/Р повреду кроз промовисање митофагије, на основу резултата да су број аутофагозома, ФУНДЦ1, п62 и однос ЛЦ3-ИИ/И значајно повећана. Ипак, потенцијал митохондријалне мембране и протеин п-мТОРЦ1 повезан са аутофагијом значајно су смањени у И/Р групи (Мао ет ал., 2020). Он и др. (2019) су показали да је прекомерна експресија АТФ4 изазвана ААВ-ом била заштитна од церебралне И/Р повреде тако што је појачала експресију Паркина, појачала активност митофагије и инхибирала инфламаторни одговор посредован НЛРП3 инфламазомом.

Утврђено је да низ природних једињења поседује способност промовисања митофагије и ублажавања И/Р повреда. Куркумин је комплекс екстрахован из традиционалне јестиве биљке који може заштитити неуроне код пацова након И/Р повреде мозга (Ванг и Ксу, 2020). Куркумин је смањио нивое РОС-а док је повећао дисање у стању 3 да би спречио оштећење митохондријалне функције услед церебралног И/Р. Штавише, куркумин је побољшао ко-локализацију ЛЦ3Б и митохондријалног маркера ВДАЦ1, однос ЛЦ3-ИИ према ЛЦ3-И, што сугерише заштитну улогу куркумина кроз побољшање митофагије. Ву ет ал. (2020) су открили да гарциесцуленкантхоне Б (ГеБ), ново једињење ксантона из Гарциниа есцулента, може промовисати ПИНК1-пут митофагије посредоване Паркин-ом и штити мозак од И/Р повреда. Третман са ГеБ дозно-зависно промовисао је деградацију митохондријалних протеина Том20, Тим23 и МФН1 у ИФП-Паркин ХеЛа ћелијама и СХ-СИ5И ћелијама. ГеБ је стабилизовао ПИНК1 и покренуо Паркин транслокацију у оштећене митохондрије да изазове митофагију, а ови ефекти су укинути обарањем ПИНК1. Експерименти ин виво су показали да је ГеБ делимично спасао повреду мозга изазвану исхемијом реперфузијом код мишева.

Друга два природна једињења под називом Геронтоксантон И (ГеКс1) и Маклураксантон (МцКс), такође су тестирана да поседују способност да појачају митофагију (Ксианг ет ал., 2020). ГеКс1 и МцКс су директно стабилизовали ПИНК1 на спољној мембрани митохондрија и затим регрутовали Паркина у митохондрије, сугеришући да ГеКс1 и МцКс посредују у митофагији кроз ПИНК1-Паркин пут. Третман ГеКс1 и МцКс смањио је ћелијску апоптозу и ниво РОС у моделу ИР повреде у ћелијама Х9ц2. Поред тога, показало се да таблете које потичу од кинеских класичних таблета Ангонг Ниухуанг са модификованим саставима ублажавају церебралну И/Р повреду побољшањем митофагије и контроле квалитета митохондрија (Зханг ет ал., 2020а). Таблете су повећале однос Бцл-2/Бак, инхибирали апоптозу, смањили запремину инфаркта и побољшали перформансе понашања МЦАО пацова. Иако прецизна молекуларна регулаторна мрежа ових природних једињења није у потпуности обрађена, с обзиром на предности природних једињења као што су ниска токсичност и безбедни фармакокинетички профили, укључујући високу стопу корисности и ефективну елиминацију, лекови добијени од природних једињења имају високу транслациону вредност.

Цхен ет ал. (2020) су показали да сфингозин киназа 2-имитира ТАТ-пептид штити неуроне од исхемијске-реперфузијске повреде активирањем митофагије посредоване БНИП{4}. сфингозин киназа 2 (СПК2) ступа у интеракцију са Бцл-2 преко свог БХ3 домена, активирајући аутофагију или митофагију индукујући дисоцијацију Бецлин-1/Бцл-2 или Бцл-2/БНИП3 комплексира и штити неуроне од исхемијске повреде. За разлику од срчаног мишића, дуги аксон је веома различита морфологија неурона, која се налази у више од половине укупног садржаја митохондрија у неуронима (Нафстад и Блацкстад, 1966). Међутим, у условима стреса, догађаји аутофагије и митофагије су концентрисани у соми (Мадаи и Холзбаур, 2014), али не и у егзону, о чему сведоче концентрисани аутофагозоми и лизозоми у соми (Фариас ет ал., 2017).

Стога је нејасно како се митохондрије у дисталним аксонима чисте у исхемијским неуронима (Асхрафи ет ал., 2014). Зхенг ет ал. (2019а,б) идентификовали су јединствено кретање митохондрија у неуронима, од аксона до соме ради деградације. Након депривације кисеоника и глукозе-реперфузије, аксонске митохондрије су показале губитак антероградне покретљивости, али повећано ретроградно кретање након реперфузије, што значи да се аксоналне митохондрије транспортују до неуронске соме ради деградације. Сидрење аксоналних митохондрија синтафилином блокира неуронску митофагију и погоршава повреду. Супротно томе, индуковано везивање митохондрија за динеин појачава ретроградни транспорт и појачана митофагија спречава митохондријалну дисфункцију и ублажава оштећење неурона. Стога би регулисање покретљивости митохондрија у неуронима био још један правац за побољшање митофагије и слабљење И/Р неуронске повреде.

ОНОО− Индукује штетну митофагију

Фенг ет ал. (2018) открили су да нарингин, природни антиоксидант, може инхибирати ОНОО- посредовану активацију митофагије и ублажити церебралну И/Р повреду. Нарингин је поседовао снажну способност уклањања ОНОО-а и инхибирао је производњу супероксида и азот-оксида у условима ИР повреда. Нарингин је инхибирао експресију подјединица НАДПХ оксидазе и иНОС у мозговима пацова који су били подвргнути исхемији од 2 х плус 22 х реперфузији. Нарингин може да пређе крвно-мождану баријеру, смањује резултат неуролошког дефицита, смањује величину инфаркта и слаби апоптозу у мозгу пацова реперфузованог исхемијом.

Штавише, нарингин је смањио однос ЛЦ3-ИИ према ЛЦ3-И у митохондријама. Он је инхибирао транслокацију Паркина у митохондрије, што сугерише да нарингин спречава И/Р повреду мозга путем слабљења прекомерне митофагије посредоване ОНОО-ом. Рехмапикрозид, природно једињење из лековите биљке, може инхибирати ОНОО- посредовану активацију митофагије (Зханг ет ал., 2020б). Ин витро, рехмапикрозид је реаговао са ОНОО- директно како би уклонио ОНОО-, смањио О2- и ОНОО-, повећао Бцл-2, али је смањио Бак, каспазу-3 и цепао каспазу-3, и наниже регулисани ПИНК1, Паркин, п62 и однос ЛЦ3-ИИ према ЛЦ3-И у ћелијама ПЦ12 третираним ОГД/РО. Ин виво, рехмапикрозид је потиснуо 3-формирање нитротирозина, нитрацију Дрп1, као и експресију НАДПХ оксидаза и иНОС у мозговима пацова реперфузованим исхемијом; такође је спречио транслокације ПИНК1, Паркин и Дрп1 у митохондрије ради активације митофагије; коначно, рехмапикрозид је побољшао величину инфаркта и побољшао резултате неуролошког дефицита код пацова са пролазном МЦАО церебралном исхемијом. Денг ет ал. (2020) показују да лнцРНА СНХГ14 промовише ОГД/Р-индуковану повреду неурона изазивањем прекомерне митофагије преко миР-182-5п/БИНП3 осе у неуронским ћелијама хипокампуса ХТ22 миша. СНХГ14 и БНИП3 су били високо експримирани, а миР-182-5п је био ниже регулисан у ОГД/Р-индукованим ХТ22 ћелијама.

ОГД/Р-индуковане ХТ22 ћелије су показале повећање апоптозе. Прекомерна експресија СНХГ14 је подстакла апоптозу и експресију цепане каспазе-3 и цепане каспазе-9 у ОГД/Р-индукованим ХТ22 ћелијама. Штавише, појачана регулација СНХГ14 је побољшала експресију БНИП3, Бецлин-1 и ЛЦ3ИИ/ЛЦ3И у ОГД/Р-индукованим ХТ22 ћелијама. Штавише, СНХГ14 је регулисао експресију БНИП3 тако што је спужвао миР-182-5п. Прекомерна експресија МиР-182-5п или Кноцкдовн БНИП3 потиснута апоптозу у ОГД/Р-индукованим ХТ22 ћелијама, која је укинута регулацијом навише СНХГ14. Узето заједно, инхибирање прекомерне активације митофагије посредоване ОНОО-ом има неуропротективне ефекте, при чему је откривено да неколико потенцијалних кандидата за лекове ублажавају церебралну ИР повреду. Иако је већина студија показала могуће заштитне ефекте митофагије на ИР повреду, митофагија је мач са две оштрице и захтева више студија да би се тестирао њен клинички потенцијал.

ДИСКУСИЈА И БУДУЋИ ПЕРСПЕЦТИВЕС

У лечењу исхемијског можданог удара, реперфузија са тромболизом и тромбектомијом је кључна за обнављање протока крви и побољшање исхода пацијената. Међутим, обнављање крвотока код пацијената са АИС-ом може довести до секундарне реперфузијске повреде. Поновно снабдевање кисеоником може да изазове прекомерну активацију ензима и пумпи које су претходно инхибиране исхемијом изазваним недостатком АТП-а, што доводи до повећања производње реактивних врста кисеоника (РОС) и промене хомеостазе калцијума у ​​цитоплазми и митохондријама. Такве промене могу изазвати оштећење митохондријалне ДНК и промовисати отварање мПТП, што покреће факторе везане за апоптозу и резултира смрћу ћелије. Митофагија је суштински ћелијски процес који одржава квалитет митохондрија.

Док ИР повреда првенствено индукује митохондријалну дисфункцију и доводи до дисрегулације оксидативног стреса, хомеостазе калцијума и апоптозе ћелије, регулација динамике митохондрија (фисија и фузија) и активација митофагије умереног нивоа могу допринети прилагођавању квалитета ћелијских митохондрија. Идентификовање и циљање молекула путева повезаних са митофагијом може бити од користи одређеним подгрупама пацијената са исхемијским можданим ударом. Неки регулатори митофагије о којима је било речи горе су већ показали велики потенцијал у клиничкој примени. На пример, за пацијенте са акутним исхемијским можданим ударом, узимање неких биљних агенаса пре него што стигну у болницу, и што је још важније, током дугог стадијума опоравка, може обезбедити виталне неуропротективне ефекте и довести до боље прогнозе. Да би се решио клинички потенцијал митофагије, потребно је даље разјашњавање митофагије и њеног механизма преслушавања у условима можданог удара; потребно је даље откривање терапеутских циљева и развој лекова за манипулисање путевима митофагије.

Неуропротективни ефекат Цистанцхе

Цистанцхе је биљни екстракт познат по својим неуропротективним својствима, а верује се да његов механизам деловања укључује антиоксидативне, антиинфламаторне и антиапоптотске ефекте. Постоји неколико релевантних тестова и случајева примене који се односе на неуропротективне ефекте Цистанцхеа, који укључују:

1. Ин витро студије: Ин витро студије су показале да екстракт Цистанцхеа штити неуроне од оштећења изазваних стресом смањујући оксидативни стрес и упалу.

2. Студије на животињама: Студије на животињама су показале да Цистанцхе може да заштити од оштећења неурона изазваних церебралном исхемијом, трауматским повредама мозга и изложеношћу неуротоксинима.

3. Студије на људима: Постоје ограничени клинички докази о неуропротективним ефектима Цистанцхе-а код људи, али неке студије сугеришу да може побољшати когнитивне функције и смањити опадање памћења везано за старење.

Луоан Схен1†, Кинии Ган1†, Иоуцхенг Ианг1, Цесар Реис2, Зхенг Зханг1, Схансхан Ксу3, Тонгиу Зханг4 * и Цхенгмеи Сун1,3 *

1 Универзитет Зхејианг-Универзитет у Единбургу Институт, Медицински факултет, Универзитет Зхејианг, Хаининг, Кина,

2 ВА Лома Линда Хеалтхцаре Систем, Универзитет Лома Линда, Лома Линда, ЦА, Сједињене Америчке Државе,

3 Институт за напредне студије, Универзитет Шенжен, Шенџен, Кина, 4 Одељење за неурохирургију, болница Ксуанву, Медицински универзитет главног града, Пекинг, Кина