Потенцијални ефекти природних једињења на регулисање аутофагије и можданог удара

Апстрактан

Мождани удар се сматра водећим узроком смрти и неуролошког инвалидитета, стављајући огроман терет на појединце и заједнице. До данас, сложени патолошки механизми можданог удара имају ограничен ефикасан третман. Аутофагија се односи на процес унутарћелијске деградације у којем учествују лизозоми. Аутофагија игра кључну улогу у одржавању ћелијске хомеостазе и преживљавања елиминацијом оштећених или неесенцијалних ћелијских компоненти. Све већи број доказа подржава аутофагију за заштиту неуронских ћелија од исхемијског оштећења. У неким случајевима, међутим, активација аутофагије изазива смрт ћелије и погоршава исхемијску повреду мозга. Разна једињења природног порекла, као што суцистанцхе, утврђено је да регулишу аутофагију и имају неуропротективну улогу против можданог удара. У нашем садашњем раду разматрамо недавна достигнућа у природно добијеним једињењима која регулишу аутофагију и расправљамо о њиховој потенцијалној примени у терапији можданог удара.

1. Представљање

Исхемијски мождани удар карактерише брзо смањење дотока крви у делове мозга, што доводи до смрти неурона, тешких неуролошких дефицита, инвалидитета, па чак и смрти. Исхемијски мождани удар се сматра једним од водећих узрока неуролошких оштећења и смрти широм света. До данас, рекомбинантни ткивни активатор плазминогена (ртПА) је једини лек који је одобрила Америчка агенција за храну и лекове (ФДА) за лечење исхемијског можданог удара. Међутим, ова стратегија је ограничена на временски оквир од 3е4,5 сата након исхемијског напада и повећава ризик од церебралног крварења, што доводи до тога да само мали број пацијената (5 процената) има користи од ове стратегије. Поред тромболизе, утврђено је да су многи неуропротектори који су ефикасни претклинички неефикасни против можданог удара код људи. Ова разлика може бити повезана са сложеним механизмом церебралне исхемије. Стога ће боље разумевање најновијих истраживања исхемијске повреде неурона пружити могућности за развој нових лекова против можданог удара.

Слика: Фав Цистанцхе

У исхемијском мозгу, хранљиви састојци и кисеоник су оскудни, што може активирати аутофагију, интрацелуларни катаболички механизам преко лизозома. Обично се аутофагија активира као одговор на гладовање, као што су нутритивни недостаци. Дакле, аутофагија доводи до чишћења органела и протеина како би се надокнадила глад. Показало се да аутофагија игра кључну улогу у широком спектру људских болести, укључујући церебралну исхемију.

Природни производи долазе из различитих природних извора. Све већи број доказа истиче корисну улогу ових природно добијених једињења у превенцији и лечењу људских болести, укључујући мождани удар. Док је епидемиолошка студија показала директну повезаност између исхране богате природним производима и неуропротекције и смањеног ризика и тежине можданог удара, мало се зна о улози природних производа као регулатора аутофагије у лечењу исхемијског можданог удара. Утврђено је да укупноцистанцхе гликозиди код мишева са лигатуром десне заједничке каротидне артерије повећали су активност СОД, индекс можданог удара, проценат површине церебралног инфаркта, садржај МДА у можданом ткиву и синтазу азот оксида (синтазе азотног оксида) у моделу реперфузије церебралне исхемије. Метода НОС линије блокирала је средњу церебралну артерију код пацова да би створила опсег церебралног инфаркта, побољшала неуролошке симптоме, повећала активност ГСХ-Пк и СОД у можданом ткиву и смањила садржај МДА. Такође може смањити садржај глутамата у можданом ткиву СД пацова након реперфузије церебралне исхемије, што може бити повезано са повећањем ексцитаторне аминокиселине у можданом ткиву. Ови резултати сугеришу да укупни гликозиди цистанхе имају добар заштитни ефекат на реперфузиону повреду церебралне исхемије.

Слика: Екстракт Цистацхес

2. Аутофагија је такође регулисана независно од мТОР сигналног пута.

У окружењу богатом хранљивим материјама, бецлин 1 се везује за Б-ћелијски лимфом 2 (БЦЛ-2), анти-апоптотички протеин из породице БЦЛ-2. Током недостатка хранљивих материја, БЦЛ-2 се фосфорилише помоћу Јун Н-терминалне киназе 1 (ЈНК1), чиме се одваја од беклина 1 и на тај начин олакшава иницијацију аутофагозома. Посебно, бецлин 1 Маи такође игра улогу у сазревању аутофагозома. Поред тога, две низводне каскаде РАС, односно РАСЕПтдИнс3К и РАСЕРАФ-1еЕРК1/2 пут, су утицајни фактори у обрнутој регулацији аутофагије. Ови сигнални путеви пружају још један начин за откривање фактора раста или брисања аминокиселина на начин независно од мТОР-а

3. Различити фактори стреса могу бити укључени у активацију аутофагије исхемијских неурона након исхемијског можданог удара.

Ови фактори могу укључивати, али нису ограничени на, производњу реактивних врста кисеоника (РОС), агрегацију погрешно савијених протеина, интрацелуларно преоптерећење калцијумом, биоенергетску кризу и драматичан губитак аминокиселина. Несавијени протеини индукују ЕР стрес, који покреће аутофагију кроз неколико сигналних путева. Као одговор протеина на ЕР стрес, ЕР киназа (ПЕРК) слична протеин кинази Р (ПКР), ензим 1 (ИРЕ1) за потребе креатина и фактор активације транскрипције 6 (АТФ6) делују као сензорни протеини који су типично везани и инхибирани ЕР шапероном регулаторни протеин глукозе (ГРП-78) 66. ГРП-78 се одваја од ових протеина сензора током стреса ендоплазматског ретикулума и ступа у интеракцију са погрешно савијеним протеином, чиме се активира сензор. Конкретно, ПЕРК фосфорилише еукариотски фактор иницијације транслације (еИФ2а) током исхемије и регулише протеине повезане са аутофагијом као што је АТГ12. Поред тога, исхемија покреће низводне путеве ТРАФ2 и ИРЕ1. Након транслокације и цепања Голгијевог апарата, АТФ6 се активира и даље индукује транскрипцију ЕР шаперона и других компоненти за разградњу протеина критичних за ЕР.

Слика: Заштита од церебралне исхемије

У исхемијским неуронима, ЦаМКК и ЛКБ1 се активирају, а АМПК15 је фосфорилисан због преоптерећења калцијумом и исцрпљивања АТП-а. АМПК фосфорилише Раптор или ТСЦ2, чиме инхибира аутофагију индуковану мТОР путем. Поред тога, протеин скеле б-арестин 1, који омогућава Впс34 да ступи у интеракцију са беклином 1, се регулише навише током церебралне исхемије. Нокаут Б-статина 1 повећава рањивост на исхемијску повреду мозга код мишева, што може бити повезано са недостатком аутофагије.

4. Улога аутофагије у церебралној исхемији

Активација аутофагије је демонстрирана на неколико животињских модела церебралне исхемије, иако је улога аутофагије и даље контроверзна. Допринос аутофагије исхемијском можданом удару може зависити од активности аутофагије. Прекомерно активирана аутофагија може подстаћи смрт неуронских ћелија. Аутофагија је такође пронађена у мозгу оштећеном исхемијом/реперфузијом (И/Р). У моделу фокалне церебралне исхемије, активација аутофагије је примећена на граници повреде, а третман инхибитором аутофагије 3-метилладенином значајно је смањио запремину инфаркта чак и након 3 сата исхемије. Недавно је откривен процес аутофагије митохондрија у исхемијским неуронима. Цистанцхе може заштитити од церебралне исхемије и церебралне исхемије-реперфузије. Према томе, аутофагија има неуропротективни ефекат и у ин витро и ин виво моделима исхемије. Штавише, договорено је да аутофагија не бира једноставно "насумично" свој терет. Насупрот томе, неколико типова селективне аутофагије је идентификовано у исхемијском мозгу.

Кликните овде да сазнате више о предностима Цистанцхе-а

5. Закључак

Улога аутофагије у церебралној исхемији је још увек контроверзна. Због недостатка знања у овој области, не постоје клиничка испитивања везана за регулацију аутофагије у лечењу можданог удара. Међутим, сматра се да је аутофагија ендогена стратегија за заштиту неуронског одговора на исхемију. Вреди напоменути да нека природна једињења делују као неуропротектори, барем делимично регулацијом аутофагије. Важно је напоменути да се не може искључити да други механизми, као што су антиоксидација и анти-апоптоза, такође могу у великој мери допринети потенцијалним неуропротективним ефектима ових природних једињења. Употреба природних једињења може поставити темеље за нове фармаколошке приступе лечењу можданог удара. На пример, ехинозид ин цистанцхе може смањити број експресије апоптотичких нервних ћелија у хипокампусу пацова са моделом повреде фокалне церебралне исхемије установљеном методом оклузије средње церебралне артерије (МЦАО), а механизам може бити повезан са анти-апоптотичким ефектом. Ехинозид такође може да смањи садржај НЕ, 5-ХТ, ДОПАЦ, ДА, ХВА и 5-хидроксииндолсирћетне киселине (ХИАА) у екстрацелуларној течности стриатума код пацова са церебралном исхемијом, а његов механизам може бити повезан до повећања моноаминских трансмитера након церебралне исхемије. Ови резултати сугеришу да ехинозид има заштитни ефекат на мождано ткиво пацова са церебралном исхемијом. С обзиром на неуропротективне ефекте ових једињења на друге неуролошке болести, њихови потенцијални ефекти на мождани удар би били обећавајући и свакако би захтевали даље проучавање.

Референце

1. Гуо ЗХ, Ли Ф, Ванг ВЗ. Механизми можданог исхемијског инсулта и потенцијалне заштитне интервенције. Неуросци Булл 2009; 25: 139е52.

2. Доиле КП, Симон РП, Стензел-Пооре МП. Механизми исхемијског оштећења мозга. Неуропхармацологи 2008;55:310е8.

3. Феигин ВЛ, Норрвинг Б, Менсах ГА. Глобално оптерећење можданог удара. Цирц Рес 2017;120:439е48.

4. Доннан ГА, Фисхер М, Мацлеод М, Давис СМ. Удар. Ланцет 2008; 371:1612е23.

5. Гладстоне ДЈ, Блацк СЕ, Хаким АМ. Ка мудрости од неуспеха: лекције из испитивања неуропротективног можданог удара и нови терапијски правци. Строке 2002;33:2123е36.

6. Калифорнијски пилот пилот регистра акутног можданог удара (ЦАСПР). Давање приоритета интервенцијама за побољшање стопе тромболизе за исхемијски мождани удар. Неурологи 2005;64:654е9.

7. Галлуззи Л, Браво-Сан Педро ЈМ, Левине Б, Греен ДР, Кроемер Г. Фармаколошка модулација аутофагије: терапеутски потенцијал и постојане препреке. Нат Рев Друг Дисцов 2017;16:487е511.

8. Галлуззи Л, Браво-Сан Педро ЈМ, Бломгрен К, Кроемер Г. Ауто пхаги ин ацуте браин ињури. Нат Рев Неуросци 2016;17:467е84.

9. Схенг Р, Зханг ЛС, Хан Р, Лиу КСК, Гао Б, Кин ЗХ. Активација аутофагије је повезана са неуропротекцијом у моделу фокалне церебралне исхемијске предкондиционирања пацова. Аутопхаги 2010;6:482е94.

10. Ванг П, Гуан ИФ, Ду Х, Зхаи КВ, Су ДФ, Миао ЦИ. Индукција аутофагије доприноси неуропротекцији никотинамид фосфорибозилтрансферазе код церебралне исхемије. Аутофагија 2012;8: 77е87.

11. Зханг Кс, Иан Х, Иуан И, Гао Ј, Схен З, Цхенг И, ет ал. Аутофагија изазвана церебралном исхемијом и перфузијом штити од повреде неурона митохондријалним клиренсом. Аутопхаги 2013;9:1321е33.

12. Вен ИД, Схенг Р, Зханг ЛС, Хан Р, Зханг Кс, Зханг КСД, ет ал. Повреда неурона у моделу трајне фокалне церебралне исхемије пацова повезана је са активацијом аутофагних и лизозомалних путева. Аутопхаги 2008;4:762е9.

13. Адхами Ф, Лиао Г, Морозов ИМ, Сцхлоемер А, Сцхмитхорст ВЈ, Лоренз ЈН, ет ал. Церебрална исхемија-хипоксија изазива интраваскуларну коагулацију и аутофагију. Ам Ј Патхол 2006;169:566е83.

14. Ксинг С, Зханг И, Ли Ј, Зханг Ј, Ли И, Данг Ц, ет ал. Нокдаун Бецлин 1 инхибира аутофагичну активацију и спречава секундарно неуродегенеративно оштећење ипсилатералног таламуса након фокалцеребралног инфаркта. Аутопхаги 2012;8:63е76.

15. Габриел Б, Кост А, Каспровска Д. Неуронска аутофагија у потенцијалној мети церебралишемије за неуропротективне стратегије?. Пхар мацол Реп 2012;64:1е15.

16. Зханг Кс, Иуан И, Јианг Л, Зханг Ј, Гао Ј, Схен З, ет ал. Стрес ендоплазматског ретикулума изазван туникамицином и тапсигаргином штити од пролазне исхемијске повреде мозга: укључивање митофагије зависне од ПАРК{1}}. Аутофагија 2014;10:1801е13.

17. Пападакис М, Хадлеи Г, Ксилоури М, Хоите ЛЦ, Нагел С, МцМенамин ММ, ет ал. Тсц1 (хамартин) даје неуропротекцију против исхемије изазивањем аутофагије. Нат Мед 2013;19:351е7.

18. Ванг П, Ксу ТИ, Гуан ИФ, Тиан ВВ, Виоллет Б, Руи ИЦ, ет ал. Никотинамид фосфорибозилтрансфераза штити од исхемијског можданог удара путем СИРТ1-зависне аденозин монофосфат активиране киназе. Анн Неурол 2011;69:360е74.

19. Схен З, Зхенг И, Ву Ј, Цхен И, Ву Кс, Зхоу И, ет ал. Митофагија зависна од ПАРК2- изазвана киселим посткондиционирањем штити од фокалне церебралне исхемије и продужава прозор реперфузије. Аутофагија 2017;13:473е85.

20. Ванг П, Схао БЗ, Денг З, Цхен С, Иуе З, Миао ЦИ. Аутофагија код исхемијског можданог удара. Прог Неуробиол 2018;163е164:98е117.

21. Левине Б, Пацкер М, Цодогно П. Развој индуктора аутофагије у клиничкој медицини. Ј Цлин Инвест 2015;125:14е24.

22. Сунтар И, Суреда А, Белвал Т, Санцхес Силва А, Вацца РА, Тевари Д, ет ал. Природни производи, ПГЦ-1а и Дуцхеннеова мишићна дистрофија. Ацта Пхарм Син Б 2020;10:734е45.

23. Насри Х, Барадаран А, Схирзад Х, Рафифиеиан-Копаеи М. Нови концепти у нутрацеутици као алтернатива за фармацеутске производе. Инт Ј Прев Мед 2014;5:1487е99.

24. Севелл РДЕ, Рафифиеиан-Копаеи М. Историја и успони и падови употребе биљних лекова. Ј ХербМед Пхармацол 2014; 3:1е3.

25. Асхафак М, Раза СС, Кхан ММ, Ахмад А, Јавед Х, Ахмад МЕ, ет ал. Катехин хидрат побољшава редокс неравнотежу и ограничава инфламаторни одговор код фокалне церебралне исхемије. Неуроцхем Рес 2012;37:1747е60.

26. Дикић И, Елазар З. Механизам и медицинске импликације аутофагије сисара. Нат Рев Мол Целл Биол 2018;19:349е64.

27. Иу Л, Цхен И, Тоозе СА. Пут аутофагије: ћелијски и молекуларни механизми. Аутофагија 2018;14:207е15.