Молекуларни механизми астаксантина као потенцијалног неуротерапеутског агенса, 2. део

2. Паркинсонова болест

PD is the second most common neurodegenerative disorder [76]. It is age-related and is caused by oxidative stress and neuroinflammation [77]. The global prevalence of PD is estimated to be 0.1–0.2%, which increases with age (>80 година) до 3 одсто [78,79]. ПД настаје углавном због моторичких и немоторних дисфункционалних поремећаја, који се могу приписати губитку допаминергичких неурона, девастацији не-допаминергичких и акумулацији алфа-синуклеина, који је главна компонента Левијевих тијела. и игра значајну улогу у развоју и напредовању ПД [80,81]. Постоје јаки докази да прво утиче на моторно језгро нерва вагуса, олфакторне луковице, нуклеус, затим на лоцус цоерулеус и, на крају, на супстанцију нигру. Кортикални региони мозга касније су оштећени. Оштећења ових специфичних неуронских структура су резултат бројних патофизиолошких промена које не утичу само на моторни систем, већ и на неуролошке и неуропсихолошке системе [82]. Иако су многи модалитети лечења тренутно одобрени за управљање ПД, многи нежељени догађаји су повезани, и стога су направљени многи приступи да се открију нови модалитети вишеструког циљања за правилно лечење ПД. У последњој деценији, бројне миРНА су препознате и предложене као кључни регулатори експресије гена у људским ћелијама [83].

Уочено је да су скоро сви гени повезани са ПД посредовани миРНА, укључујући алфа-синуклеин (СНЦА), ЛРРК2 и неколико фактора транскрипције и раста [84]. Утврђено је да МиР-7 утиче на акумулацију СНЦА и да је повезан са етиологијом ПД [85]. Смањење МиР-7 површине СН било је познато као терапеутски индикатор ПД, не само што укључује акумулацију СНЦА већ и губитак допаминергичких неурона и миР-7 супституциону терапију [86]. На то су указали Схен ет ал. [87], који су известили да АСКС може да смањи претходно изазван стрес у ендоплазматском ретикулуму делујући на миР-7/СНЦА осу да би смањио потенцијално оштећење нерава које може бити узроковано ПД. СНЦА је главни ген који је обично одговоран за развој и рано покретање ПД. Током иницијације и развоја вишеструких неуродегенеративних поремећаја као што је ПД, миРНА су представљене просторно и временски, што сугерише да миРНА играју кључну улогу у патогенези ПД. Ин виво, такође су открили да АСКС има потенцијални заштитни ефекат против повреде неурона изазваних 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридином (МПТП) преко миР-7/СНЦА осе. С друге стране, повољни догађаји АСКС нису пријављени у студији на животињама Гриммига ет ал. [88] који је известио да је ефикасност једињења ограничена код старијих животиња са ПД јер није било у стању да се супротстави токсичности МПТП. Међутим, открили су да је АСКС спречио и код младих и код старијих мишева оштећење неурона у значајној нигри. Стога су предложили да све клиничке препоруке за ПД треба да узимају старење као важан фактор. Претходне студије су истраживале потенцијалне ефекте које модификована АСКС једињења могу имати на ПД. Ова једињења укључују докозахексаенску киселину (ДХА)-ацилирани АСКС естар и АСКС у комбинацији са неестерификованим АСКС и ДХА.

Кликните овде да купитеЦистанцхе суплементи

Докази показују да је ефикасност првог једињења била значајно боља од последњег у смањењу развоја МПТП-индукованог ПД код мишева [89]. Ванг и др. [89] је такође доказао да ДХА-АСКС може значајно да смањи напредовање ПД смањењем апоптотичких феномена допаминских неурона делујући кроз П38 МАПК и ЈНК путеве (Слика 2). Иако су три једињења добијена од АСКС показала повољне догађаје у смањењу оксидативног стреса, ДХА-АСКС је био једино значајно једињење које може ограничити напредовање ПД смањењем апоптозе ћелије. Претходна студија је такође указала на способност АСКС-а да инхибира активности протеин киназе активиране митогеном и П13К/АКТ, што би могло погодовати његовом деловању на многе неуролошке болести, као што је ПД [90]. Штавише, назначено је да АСКС такође има антиоксидативни стрес који се може приписати МПП механизмима у ПЦ12 ћелијама тако што делује кроз НОКС2/ХО-1 и НР1/СП1 путеве [91,92]. Претходне студије су указале на повољне догађаје АСКС који су показали да је примена АСКС повезана са смањеном синтезом реактивних врста кисеоника, смањеном дисфункцијом митохондрија и смањеном ћелијском апоптозом [93,94].

3. Неуропатски бол и повреде централног нервног система

Неуропатски бол се развија када се поремећај или повреда јави унутар соматосензорног пута, стимулишући основне захваћене неуроне [95]. Развој неуропатског бола је раније објашњен многим механизмима и путевима, углавном зависним од ефекторског медијатора. Многи инфламаторни медијатори, као што су простагландини, цитокини и реактивне врсте кисеоника, поред неуромодулатора, који углавном укључују глутамат, често су примећени у таквим болним догађајима [96–99]. Ови фактори могу да изазову бол кроз апоптозу, активирање неурона и утичу на многе структуре и процесе, као што су микроглија, астроцити и јонске струје [100]. Иако се многи модалитети лечења могу користити за управљање неуропатским болом, приступ за добијање повољних модалитета који могу имати више предности је од суштинског значаја за побољшање квалитета неге. Један од модалитета лечења који је у последње време показао успешне резултате је сузбијање неуроинфламаторног процеса. Гуглиандоло и др. [101] открили су да је поништавање неуроинфламације заштитно од повреде периферних нерава и неуропатског бола у експерименталној студији. У смислу експерименталних студија на АСКС, Кеудо ет ал. [51] је известио да су повољни ефекти смањења бола код болова изазваних карагенаном и едема код мишева значајно повезани са АСКС који је такође добијен од Литопенаеус ваннамеи и био је ефикасан у смањењу болних сензација и упале. Шарма и др. [102] је подржао ово закључком да је АСКС смањио оксидативни стрес који је резултирао у понашању и хемијским променама ин виво и ин витро експериментима, где су објекти патили од индукованог неуропатског бола.

Штавише, ефикасни антиинфламаторни ефекти АСКС-а су додатно доказани његовом способношћу да смањи хронични бол смањењем потенцијалне термалне хипералгезије и могућег присуства симптома депресије код оболелих мишева [103]. Други извештај Факхрија и др. [104] су показали да АСКС може значајно инхибирати ЕРК1/2 и активирати протеин киназу Б (АКТ), која је, заузврат, одговорна за покретање хемијских и термичких болних сензација. Други потенцијални механизам деловања АСКС-а је тај што блокира инфламаторну сигнализацију и редукује повезане медијаторе као глутаматергично-фото-п38- митоген-активирану протеин киназу (п-п38МАПК) и НР2Б [105]. Дуготрајно излагање неурона глутамату доприноси ћелијској смрти [106]. Постоје многи нежељени ефекти који се приписују излагању неурона глутамату, укључујући оштећење неурона изазвано Л-глутаматом, смрт ганглијских ћелија ретине услед стреса глутамата и цитотоксичност ХТ22 ћелија, која је посредована митохондријалном дисфункцијом, инактивацијом каспазе и дисрегулацијом. АКТ/ГСК-3б сигнални пут [107–110]. На срећу, АСКС пружа неуропротективне ефекте против свих ових штетних ефеката. У случајевима повреде кичмене мождине (СЦИ), познато је да НМДАР подјединице као што су НМДАР 2Б (НР2Б) и глутамат учествују у путу неуропатије [99,111]. НР2Б је катјонски канал који је неопходан за многе облике синаптичке пластичности и посредује у неуротрансмисији глутамата и многим другим аспектима развоја и синаптичког преноса код неуропатског бола [112].

Цистанцхе тубулосаиДри Цистанцхе

Међутим, активација НР2Б може бити токсична за кичмену мождину. Предложено је да АСКС учествује у смањењу неуропатског бола тако што инхибира сигнални пут који је покренут глутаматом смањењем експресије НР2Б и п-п38МАПК [2,105,113]. Штавише, АСКС инхибира МИФ, п-п38МАПК, п-ЕРК и АКТ путеве и стимулише п-АКТ и ЕРК путеве [114]. МИФ појачава НР2Б; стога се може сматрати главним медијатором неуропатског бола, а показало га је неколико ћелијских линија у периферном и централном нервном систему, посебно унутар ћелија које се налазе у регионима сензорне трансмисије [115]. Штавише, као одговор на оштећење ткива и стрес, он је драматично повишен, често достижући концентрације око 1000 пута веће од других цитокина који изазивају бол [116]. Генерално, с обзиром на његове антиоксидативне, анти-инфламаторне и анти-апоптотичке механизме, АСКС се може сматрати новом перспективом за смањење неуропатског бола на животињским моделима. Смањење НР2Б и МИФ, који су веома значајни у појави неуропатског бола после СЦИ, може бити делимично укључено (Слика 3).

4. Аутизам

Преваленција аутизма је недавно порасла, са многим друштвеним, бихејвиоралним и комуникацијским оптерећењима за погођене пацијенте и појединце у окружењу [117–119]. Поред тога што има много неуродегенеративних догађаја укључених у његов механизам [120–122], аутизам је такође повезан са повећаним нивоима и учесталошћу синтезе и ослобађања различитих проинфламаторних медијатора [123]. Гастроинтестинални (ГИ) симптоми су уобичајени код пацијената са аутизмом. Микробиота црева регулише неуропсихолошке функције, цревну хомеостазу и функционалне ГИ поремећаје преко осе микробиота-црева-мозак [124]. Штавише, претходне студије су сугерисале да пацијенти са аутизмом могу имати основни степен оксидативног стреса [125–128]. Сходно томе, претходне студије су показале да АСКС може имати потенцијалну улогу у смањењу инфламаторног стања и оксидативног стреса који би могао бити присутан код аутистичних пацијената [129,130]. Штавише, веровало се да АСКС може значајно да смањи бактеријско оптерећење и ублажи упалу желуца код мишева инфицираних Х. пилори, и да повећа производњу ћелија које луче ИгА антитела у танком цреву мишева. Стога, АСКС може имати потенцијал у превенцији или лечењу дисбиозе и повезаних болести као што су аутизам, АД и ПД [131].

Фернандез и др. [132] је раније предложио давање каротеноида као рутинске хране код пацијената са аутизмом да би се смањио потенцијални оксидативни стрес и инфламаторно стање. Ал-Амин и др. [133] је такође известио да АСКС смањује деловање активности каталазе, ограничава пероксидацију липида и смањује нивое азотног оксида, који су укључени у развој оксидативног стреса. Ово је довело до значајног побољшања процењених параметара понашања и значајног повећања процењене латенције повлачења шапе код проучаваних мишева који су патили од аутизма, услед индукције валпроинске киселине [133].

5. Церебрална исхемија

Продужена церебрална исхемија може довести до развоја неповратних нежељених догађаја. Претходна истраживања су показала потенцијални утицај АСКС каротеноида на смањење озбиљности церебралне исхемије и потенцирање шанси за опоравак можданог ткива. Ксуе ет ал. [134] је известио да је АСКС био у стању да значајно смањи исхемију и побољша когнитивне способности и способности учења у свом моделу мишева који су били подвргнути поновљеној церебралној исхемији смањењем апоптозе и оштећења хипокампуса. Неки механизми могу да објасне превенцију можданих поремећаја од стране АСКС повећањем стопе реперфузије након исхемије. То укључује активацију Нрф2–АРЕ пута, смањење нивоа реактивних врста кисеоника, смањење апоптозе и побољшање регенерације нерва [135].

Штавише, докази показују да АСКС има суштинску улогу у обезбеђивању неопходне оксигенације за апоптотичко мождано ткиво путем ГСК3 /ПИ3К/Нрф2/Акт путева [136]. Ванг и др. [135] је то потврдио указујући да је АСКС био у стању да побољша прогнозу и моторичке функције преко цАМП/протеин киназе А (ПКА)/цАМП протеина који везује елемент (ЦРЕБ). Претходне студије су такође показале да АСКС има заштитну улогу код акутних церебралних инфаркта и повреда мозга [137,138].

Цистанцхе пилуле

Потенцијал астаксантина у сузбијању неуроинфламације

Огромна литература подржава улогу АСКС-а у превенцији неуроинфламације, што га чини потенцијалним кандидатом за даље тестирање у различитим неуролошким поремећајима, где неуроинфламација игра кључну улогу у патологији и прогресији болести, укључујући АД, ПД, повреде нерва, церебралну исхемију , и аутизам.

На пример, Цхе ет ал. [55] пријавили су побољшане когнитивне способности код АД трансгених мишева смањењем неуроинфламације и повезаног оксидативног дистреса [56,57], а Кидд ет ал. [9] су објавили сличне повољне резултате на митохондријама и микроциркулацији [69]. Гуглиандоло и др. [101] је такође известио да је поништавање неуроинфламације ефикасно у заштити од повреде периферних нерава и неуропатског бола. Слично, недавно се показало да сузбијање неуроинфламације побољшава опоравак у експерименталним моделима Паркинсонове болести [139]. Импеллиззери ет ал. такође је известио да је преокретање неуроинфламације алтернативна стратегија за лечење церебралне исхемије, а посебно за васкуларну деменцију.

На основу горе наведених АСКС механизама деловања, обећавајућих налаза у експерименталним студијама и чињенице да неуроинфламација игра кључну улогу у АД, ПД, повредама нерава, церебралној исхемији и аутизму, подржавамо напредак овог неуротерапеутског кандидата за даље тестирање. у клиничким испитивањима.

Безбедност астаксантина

Многе студије су известиле да је АСКС безбедан и да нема нежељених ефеката или токсичних ефеката када се акумулира у животињским или људским ткивима [26]. Међутим, прекомерна потрошња АСКС-а може довести до промене пигментације коже животиња [24]. Акумулација АСКС је такође примећена у очима пацова [140]. Примена АСКС је била повезана са повећањем антиоксидативних ензима и смањеним крвним притиском код хипертензивних пацова [141]. Као додатак храни за животиње, Америчка агенција за храну и лекове (ФДА) одобрила је АСКС до 80 мг/кг, док је Европска агенција за безбедност хране (ЕФСА) одобрила до 100 мг/кг [142].

Што се тиче дневног уноса, објављено је да је 0.034 мг/кг/дан природног АСКС прихватљив дневни унос код људи [143]. Међутим, недавна клиничка испитивања су известила о повољним исходима са вишим дозама до 8 мг дневно или чак и више [144,145]. У извештају о безбедности, истраживачи су проценили више од 80 клиничких испитивања како би открили нежељене ефекте и забринутост за безбедност АСКС-а [146]. Њихови налази су истакли да није било озбиљних нежељених ефеката пријављених ни у једној од процењених студија, чак ни у студијама које су примењивале високе дозе АСКС-а (до 45 мг) [147]. Пријављени су неки благи нежељени догађаји као што је повећана учесталост пражњења црева [148]. Штавише, није било уочљивих промена у параметрима јетре [149].

Екстракт Цистанцхе

Закључци

АСКС, кетокаротеноид екстрахован из морских каротеноида, пружа различите здравствене бенефиције за широк спектар болести. Као мулти-циљани неуропротективни агенс, АСКС се бави патофизиологијом неуродегенеративних болести кроз антиоксидативне, антиинфламаторне и анти-апоптотичке механизме. Штавише, захваљујући својствима растворљивости у мастима, АСКС би могао ефикасно да прође кроз крвно-мождану баријеру. Стога се чини да је АСКС одличан кандидат за више процене неуропротективних својстава, што би на крају довело до тога да АСКС постане нови неуротерапеутски агенс. Иако тренутни докази подржавају неуропротективне фармаколошке ефекте АСКС-а, постоји недостатак ефикасног система за испоруку лекова у претходним студијама. Због тога треба спровести будућа клиничка испитивања како би се испитале могуће методе испоруке. Штавише, постоји потреба да се даље истраже прецизни патофизиолошки путеви укључени у неуродегенерацију и могући неуропротективни механизми АСКС код људи.

Референце

76. Схаласх, АС; Хамид, Е.; Елрассас, Х.; Бахбах, ЕИ; Мансоур, АХ; Мохамед, Х.; Елбалкими, М. Немоторни симптоми код есенцијалног тремора, акинетичких ригидних и тремор-доминантних подтипова Паркинсонове болести. ПЛоС ОНЕ 2021, 16, е0245918.

77. Елфил, М.; Бахбах, ЕИ; Аттиа, ММ; Елдокмак, М.; Коо, ББ Утицај опструктивне апнеје у сну на когнитивне и моторичке функције код Паркинсонове болести. пон. Дисорд. 2021, 36, 570–580.

78. Стрицкланд, Д.; Бертони, преваленција ЈМ Паркинсонове процењена државним регистром. пон. Дисорд. Ван. Ј. Мов. Дисорд. Соц. 2004, 19, 318–323.

79. Тиснес, ОБ; Сторстеин, А. Епидемиологија Паркинсонове болести. Ј. Неурал Трансм. 2017, 124, 901–905.

80. Арцхибалд, Н.; Миллер, Н.; Роцхестер, Л. Неурорехабилитација код Паркинсонове болести. Хандб. Цлин. Неурол. 2013, 110, 435–442.

82. Схтилбанс, А.; Хенцхцлиффе, Ц. Биомаркери код Паркинсонове болести: ажурирање. Цурр. Опин. Неурол. 2012, 25, 460–465.

82. Кван, ЛЦ; Вхитехилл, ТЛ Перцепција говора код особа са Паркинсоновом болешћу: Преглед. Паркинсонова болест 2011, 2011, 389767.

83. Ге, Х.; Иан, З.; Зху, Х.; Зхао, Х. МиР-410 испољава неуропротективне ефекте у ћелијском моделу Паркинсонове болести изазване 6-хидроксидопамином преко инхибиције ПТЕН/АКТ/мТОР сигналног пута. Екп. Мол. Патхол. 2019, 109, 16–24.

84. Леггио, Л.; Виварелли, С.; Л'Еписцопо, Ф.; Тироло, Ц.; Цаниглиа, С.; Теста, Н.; Марцхетти, Б.; Ираци, Н. микроРНА у Паркинсоновој болести: од патогенезе до нових дијагностичких и терапијских приступа. Инт. Ј. Мол. Сци. 2017, 18, 2698.

85. МцМиллан, КЈ; Мурраи, ТК; Бенгоа-Вергниори, Н.; Цордеро-Ллана, О.; Цоопер, Ј.; Буцклеи, А.; Ваде-Мартинс, Р.; Унеи, ЈБ; О'Неилл, МЈ; Вонг, ЛФ; ет ал. Губитак регулације микроРНА-7 доводи до акумулације -синуклеина и допаминергичког губитка неурона ин виво. Мол. Тхер. Џем. Соц. Гене Тхер. 2017, 25, 2404–2414.

86. Титзе-де-Алмеида, Р.; Титзе-де-Алмеида, СС миР-7 Замена терапије код Паркинсонове болести. Цурр. Гене Тхер. 2018, 18, 143–153.

87. Схен, ДФ; Ки, ХП; Ма, Ц.; Цханг, МКС; Зханг, ВН; Песма, РР астаксантин потискује стрес ендоплазматског ретикулума и штити од оштећења неурона код Паркинсонове болести регулацијом миР-7/СНЦА осе. Неуросци. Рес. 2020.

88. Гриммиг, Б.; Дали, Л.; Суббараиан, М.; Худсон, Ц.; Виллиамсон, Р.; Насх, К.; Бицкфорд, ПЦ Астаксантин је неуропротективан у моделу Паркинсонове болести код старијих мишева. Онцотаргет 2018, 9, 10388–10401.

89. Ванг, ЦЦ; Схи, ХХ; Ксу, Ј.; Ианагита, Т.; Ксуе, ЦХ; Зханг, ТТ; Ванг, ИМ Докозахексаенска киселина-ацилирани астаксантин естар показује супериорне перформансе у односу на неестерификовани астаксантин у превенцији дефицита у понашању заједно са апоптозом код МПТП-индукованих мишева са Паркинсоновом болешћу. Функција хране. 2020, 11, 8038–8050.

90. Ванг, КСЈ; Цхен, В.; Фу, КСТ; Ма, ЈК; Ванг, МХ; Хоу, ИЈ; Тиан, ДЦ; Фу, КСИ; Фан, ЦД Преокретање неуротоксичности изазване хомоцистеином у неуронима хипокампуса пацова астаксантином: Доказ за митохондријалну дисфункцију и преслушавање сигнала. Целл Деатх Дисцов. 2018, 4, 50.

91. Ие, К.; Зханг, Кс.; Хуанг, Б.; Зху, И.; Цхен, Кс. Астаксантин потискује МПП( плус )-индуковано оксидативно оштећење у ПЦ12 ћелијама преко Сп1/НР1 сигналног пута. Мар. Другс 2013, 11, 1019–1034.

92. Ие, К.; Хуанг, Б.; Зханг, Кс.; Зху, И.; Цхен, Кс. Астаксантин штити од МПП( плус )-индукованог оксидативног стреса у ПЦ12 ћелијама преко ХО-1/НОКС2 осе. БМЦ Неуросци. 2012, 13, 156.

93. Лиу, Кс.; Схибата, Т.; Хисака, С.; Осава, Т. Астаксантин инхибира ћелијску токсичност посредовану реактивним врстама кисеоника у допаминергичким СХ-СИ5И ћелијама преко заштитног механизма циљаног на митохондрије. Браин Рес. 2009, 1254, 18–27.

94. Икеда, И.; Тсуји, С.; Сатох, А.; Исхикура, М.; Схирасава, Т.; Схимизу, Т. Заштитни ефекти астаксантина на апоптозу изазвану 6-хидрокси допамином у ћелијама хуманог неуробластома СХ-СИ5И. Ј. Неуроцхем. 2008, 107, 1730–1740.

95. Финнеруп, НБ; Хароутоуниан, С.; Камерман, П.; Барон, Р.; Беннетт, ДЛХ; Боухассира, Д.; Цруццу, Г.; Фрееман, Р.; Ханссон, П.; Нурмикко, Т.; ет ал. Неуропатски бол: ажурирани систем оцењивања за истраживање и клиничку праксу. Бол 2016, 157, 1599–1606.

96. Крамер, ЈЛ; Минхас, НК; Јутзелер, ЦР; Ерскине, ЕЛ; Лиу, Љ; Рамер, МС Неуропатски бол након трауматске повреде кичмене мождине: модели, мерење и механизми. Ј. Неуросци. Рес. 2017, 95, 1295–1306.

97. Ламперт, А.; Хаинс, БЦ; Вакман, СГ Упрегулација упорне и нагло натријумске струје у неуронима дорзалних рогова након повреде кичмене мождине. Екп. Браин Рес. 2006, 174, 660–666.

98. Насери, К.; Сагхаеи, Е.; Аббасзадех, Ф.; Афхами, М.; Хаери, А.; Рахими, Ф.; Јорјани, М. Улога микроглије и астроцита у синдрому централног бола након електролитичке лезије на спиноталамичном тракту код пацова. Ј. Мол. Неуросци. Мн 2013, 49, 470–479.

99. Д'Ангело, Р.; Морреале, А.; Донадио, В.; Бориани, С.; Маралди, Н.; Плаззи, Г.; Лигуори, Р. Неуропатски бол након повреде кичмене мождине: Шта знамо о механизмима, процени и управљању. ЕУР. Рев. Мед. Пхармацол. Сци. 2013, 17, 3257–3261.

100. Финнеруп, НБ; Отто, М.; МцКуаи, ХЈ; Јенсен, ТС; Синдруп, СХ Алгоритам за лечење неуропатског бола: предлог заснован на доказима. Бол 2005, 118, 289–305.

101. Гуглиандоло, Е.; Д'амицо, Р.; Цордаро, М.; Фусцо, Р.; Сирацуса, Р.; Црупи, Р.; Импелиззери, Д.; Цуззоцреа, С.; Ди Паола, Р. Ефекат ПЕА-ОКСА на неуропатски бол и функционални опоравак након пригњечења ишијатичног нерва. Ј. Неуроинфламм. 2018, 15, 264.

102. Схарма, К.; Схарма, Д.; Схарма, М.; Схарма, Н.; Бидве, П.; Прајапати, Н.; Калиа, К.; Тивари, В. Астаксантин побољшава понашање и биохемијске промене у ин витро и ин виво моделу неуропатског бола. Неуросци. Летт. 2018, 674, 162–170.

103. Јианг, Кс.; Иан, К.; Лиу, Ф.; Јинг, Ц.; Динг, Л.; Зханг, Л.; Панг, Ц. Хронични третман транс-астаксантином испољава антихипералгетички ефекат и коригује коморбидно депресивно понашање код мишева са хроничним болом. Неуросци. Летт. 2018, 662, 36–43.

104. Факхри, С.; Даргахи, Л.; Аббасзадех, Ф.; Јорјани, М. Ефекти астаксантина на сензорно-моторну функцију у компресијском моделу повреде кичмене мождине: Укључивање ЕРК и АКТ сигналног пута. ЕУР. Ј. Паин 2019, 23, 750–764.

105. Факхри, С.; Даргахи, Л.; Аббасзадех, Ф.; Јорјани, М. Астаксантин ублажава неуроинфламацију која је допринела неуропатском болу и моторној дисфункцији након компресијске повреде кичмене мождине. Браин Рес. Бик. 2018, 143, 217–224. [ЦроссРеф]

106. Марвизон, ЈЦ; МцРобертс, ЈА; Еннес, ХС; Сонг, Б.; Ванг, Кс.; Јинтон, Л.; Цорнелиуссен, Б.; Маиер, ЕА Два Н-метил-Даспартат рецептора у ганглијама дорзалног корена пацова са различитим саставом и локализацијом подјединица. Ј. Цомп. Неурол. 2002, 446, 325–341.

108. Горман, АЛ; Иу, ЦГ; Руенес, ГР; Даниелс, Л.; Иезиерски, РП Стања која утичу на почетак, тежину и прогресију спонтаног понашања налик болу након ексцитотоксичне повреде кичмене мождине. Ј. Паин 2001, 2, 229–240.

108. Иу, ЦГ; Фаирбанкс, ЦА; Вилцок, ГЛ; Иезиерски, РП Ефекти агматина, интерлеукина-10 и циклоспорина на понашање спонтаног бола након ексцитотоксичне повреде кичмене мождине код пацова. Ј. Паин 2003, 4, 129–140.

109. Хаинс, БЦ; Вакман, СГ Експресија натријумових канала и молекуларна патофизиологија бола након СЦИ. Прог. Браин Рес. 2007, 161, 195–203.

110. Ји, РР; Воолф, ЦЈ Неуронска пластичност и трансдукција сигнала у ноцицептивним неуронима: импликације за иницирање и одржавање патолошког бола. Неуробиол. Дис. 2001, 8, 1–10.

111. Лерцх, ЈК; Пуга, ДА; Блоом, О.; Поповицх, ПГ Глукокортикоиди и фактор инхибитора миграције макрофага (МИФ) су неуроендокрини модулатори запаљења и неуропатског бола након повреде кичмене мождине. Семин. Иммунол. 2014, 26, 409–414.

112. Бааструп, Ц.; Финнеруп, НБ Фармаколошко управљање неуропатским болом након повреде кичмене мождине. ЦНС Другс 2008, 22, 455–475.

113. Факхри, С.; Анева, ИИ; Фарзаеи, МХ; Собарзо-Санцхез, Е. Неуропротективни ефекти астаксантина: терапеутски циљеви и клиничка перспектива. Молекули 2019, 24, 2640.

114. Иамагисхи, Р.; Аихара, М. Неуропротективни ефекат астаксантина против смрти ганглијских ћелија ретине пацова под различитим стресовима који индукују апоптозу и некрозу. Мол. Вис. 2014, 20, 1796–1805.

115. Икономидоу, Ц.; Босцх, Ф.; Микса, М.; Биттигау, П.; Воцклер, Ј.; Дикраниан, К.; Тенкова, ТИ; Стефовска, В.; Турски, Л.; Олнеи, ЈВ Блокада НМДА рецептора и апоптотичка неуродегенерација у мозгу у развоју. Наука 1999, 283, 70–74.

117. Алекандер, ЈК; Цок, ГМ; Тиан, ЈБ; Зха, АМ; Веи, П.; Кигерл, КА; Редди, МК; Дагиа, НМ; Сиелецки, Т.; Зху, МКС; ет ал. Фактор инхибитора миграције макрофага (МИФ) је неопходан за инфламаторни и неуропатски бол и појачава бол као одговор на стрес. Екп. Неурол. 2012, 236, 351–362.

117. Ислам, МС; Канак, Ф.; Икбал, МА; Ислам, КФ; Ал-Мамун, А.; Уддин, МС Анализа статуса поремећаја аутистичног спектра код деце са интелектуалним инвалидитетом у Бангладешу. Биомед. Пхармацол. Ј. 2018, 11, 689–701.

118. Боиле, ЦА; Боулет, С.; Сцхиеве, ЛА; Цохен, РА; Блумберг, СЈ; Иеаргин-Аллсопп, М.; Виссер, С.; Коган, МД Трендови у преваленцији развојних сметњи код деце у САД, 1997-2008. Педијатрија 2011, 127, 1034–1042.

120. Керн, ЈК; Геиер, ДА; Сикес, ЛК; Геиер, МР Докази о неуродегенерацији код поремећаја спектра аутизма. Трансл. Неуродегенер. 2013, 2, 17.

120. Кемпер, ТЛ; Бауман, М. Неуропатологија инфантилног аутизма. Ј. Неуропатхол. Екп. Неурол. 1998, 57, 645–652.

121. Лее, М.; Мартин-Руиз, Ц.; Грахам, А.; Цоурт, Ј.; Јарош, Е.; Перри, Р.; Иверсен, П.; Бауман, М.; Перри, Е. Абнормалности никотинских рецептора у церебеларном кортексу код аутизма. Мозак А Ј. Неурол. 2002, 125, 1483–1495.

122. Цоурцхесне, Е.; Пиерце, К.; Сцхуманн, ЦМ; Редцаи, Е.; Буцквалтер, ЈА; Кенеди, ДП; Морган, Ј. Мапирање раног развоја мозга код аутизма. Неурон 2007, 56, 399–413.

123. Ли, Кс.; Цхаухан, А.; Схеикх, АМ; Патил, С.; Цхаухан, В.; Ли, КСМ; Ји, Л.; Бровн, Т.; Малик, М. Повишен имуни одговор у мозгу аутистичних пацијената. Ј. Неуроиммунол. 2009, 207, 111–116.

124. Сабит, Х.; Томбулоглу, Х.; Рехман, С.; Алмандил, НБ; Чевик, Е.; Абдел-Гхани, С.; Расхван, С.; Абасиианик, МФ; Иее Ваие, ММ Метаболити микробиоте црева код аутистичне деце: епигенетска перспектива. Хелиион 2021, 7, е06105.

125. Гранот, Е.; Кохен, Р. Оксидативни стрес у детињству – у здравственим и болесним стањима. Цлин. Нутр. 2004, 23, 3–11.

126. Еванс, ТА; Сиедлак, СЛ; Лу, Л.; Фу, Кс.; Ванг, З.; МцГиннис, ВР; Факхоури, Е.; Цастеллани, РЈ; Хазен, СЛ; Валсх, ВЈ Фенотип аутизма показује изузетно локализовану модификацију нуспроизвода можданих протеина оксидације липида изазване слободним радикалима. Сам. Ј. Биоцхем. Биотецхнол. 2008, 4, 61–72.

127. Сајдел-Сулковска, Е.; Липински, Б.; Виндом, Х.; Аудхиа, Т.; МцГиннис, В. Оксидативни стрес код аутизма: Повишени церебеларни нивои 3-нитротирозина. Сам. Ј. Биоцхем. Биотецхнол. 2008, 4, 73–84.

128. Сајдел-Сулковска, ЕМ; Ксу, М.; МцГиннис, В.; Коибуцхи, Н. Промене специфичне за регион мозга у оксидативном стресу и нивоима неуротрофина код поремећаја из спектра аутизма (АСД). Церебеллум 2011, 10, 43–48.

129. Крајцовицова-Кудлацкова, М.; Валацховицова, М.; Миланова, Ц.; Худецова, З.; Сустрова, М.; Остатникова, Д. Концентрације одабраних антиоксиданата у плазми код аутистичне деце и адолесцената. Братисл Лек Листи 2009, 110, 247–250.

130. Орнои, А.; Веинстеин-Фудим, Л.; Ергаз, З. Превенција или ублажавање симптома сличних аутизму код животињских модела: да ли ће нас то приближити лечењу АСД код људи? Инт. Ј. Мол. Сци. 2019, 20, 1074.

131. Лиу, И.; Ву, Л.; Ванг, Ф.; Схен, Кс.; Лин, Д. Додавање каротеноида и ретиноична киселина у имуноглобулину А регулација дисбиозе цревне микробиоте. Екп. Биол. Мед. (Маивоод) 2018, 243, 613–620.

132. Фернандез, МЈФ; Валеро-Цасес, Е.; Ринцон-Фрутос, Л. Компоненте хране са потенцијалом да се користе у терапијском приступу менталних болести. Цурр. Пхарм. Биотецхнол. 2019, 20, 100–113.

133. Ал-Амин, ММ; Рахман, ММ; Кхан, ФР; Заман, Ф.; Махмуд Реза, Х. Астаксантин побољшава поремећај понашања и оксидативни стрес код пренаталног модела аутизма код мишева изазваног валпроинском киселином. Бехав. Браин Рес. 2015, 286, 112–121.

134. Ксуе, И.; Ку, З.; Фу, Ј.; Зхен, Ј.; Ванг, В.; Цаи, И.; Ванг, В. Заштитни ефекат астаксантина на дефиците учења и памћења и оксидативни стрес у мишјем моделу поновљене церебралне исхемије/реперфузије. Браин Рес. Бик. 2017, 131, 221–228.

135. Ванг, ИЛ; Зху, КСЛ; Сун, МХ; Данг, ИК Ефекти астаксантина на регенерацију аксона преко цАМП/ПКА сигналног пута код мишева са фокалним церебралним инфарктом. ЕУР. Рев. Мед. Пхармацол. Сци. 2019, 23, 135–143.

136. Зханг, Ј.; Динг, Ц.; Зханг, С.; Ксу, И. Неуропротективни ефекти астаксантина против оштећења услед недостатка кисеоника и глукозе преко сигналног пута ПИ3К/Акт/ГСК3/Нрф2 ин витро. Ј. Целл. Мол. Мед. 2020, 24, 8977–8985.

137. Наи, И.; Лиу, Х.; Би, Кс.; Гао, Х.; Рен, Ц. Заштитни ефекат астаксантина на акутни церебрални инфаркт код пацова. Зујати. Екп. Токицол. 2018, 37, 929–936.

138. Цакир, Е.; Чакир, У.; Таиман, Ц.; Туркменоглу, ТТ; Гонел, А.; Туран, ИО Повољни ефекти астаксантина на оштећење мозга услед исхемијске-реперфузијске повреде. Цомб. Цхем. Екран високе пропусности. 2020, 23, 214–224.

139. Царелли, С.; Гиаллонго, Т.; Гомбалова, З.; Реи, Ф.; Горио, МЦФ; Мазза, М.; Ди Гиулио, АМ Супротстављање неуроинфламацији код експерименталне Паркинсонове болести фаворизује опоравак функције: Ефекти администрације Ер-НПЦ. Ј. Неуроинфламм. 2018, 15, 333.

140. Стеварт, ЈС; Лигнелл, А.; Петтерссон, А.; Елфвинг, Е.; Сони, МГ Процена безбедности биомасе микроалги богате астаксантином: Студије акутне и субхроничне токсичности код пацова. Фоод Цхем. Токицол. Инт. Ј. Публ. Бр. Инд. Биол. Рес. доц. 2008, 46, 3030–3036.

141. Хуссеин, Г.; Накамура, М.; Зхао, К.; Игуцхи, Т.; Гото, Х.; Санкава, У.; Ватанабе, Х. Антихипертензивни и неуропротективни ефекти астаксантина код експерименталних животиња. Биол. Пхарм. Бик. 2005, 28, 47–52.

142. ЕФСА панел за дијететске производе, Н. Алергије. Научно мишљење о безбедности састојака богатих астаксантином (АстаРЕАЛ А1010 и АстаРЕАЛ Л10) као нових састојака хране. ЕФСА Ј. 2014, 12, 3757.

143. Адитиви, ЕПО; Феед, ПОСУИА Научно мишљење о безбедности и ефикасности синтетичког астаксантина као додатка храни за лосос и пастрмку, друге рибе, украсне рибе, ракове и украсне птице. ЕФСА Ј. 2014, 12, 3724.

144. Имаи, А.; Ода, И.; Је на.; Секи, С.; Накагава, К.; Мииазава, Т.; Уеда, Ф. Ефекти дијететских суплемената астаксантина и сезамина на дневни умор: рандомизована, двоструко слепа, плацебо-контролисана, двосмерна унакрсна студија. Нутриентс 2018, 10, 281.

145. Масхади, НС; Закеркисх, М.; Мохаммадиасл, Ј.; Зареи, М.; Мохаммадсхахи, М.; Хагхигхизадех, МХ астаксантин побољшава метаболизам глукозе и смањује крвни притисак код пацијената са дијабетес мелитусом типа 2. Асиа Пац. Ј. Цлин. Нутр. 2018, 27, 341–346.

146. Брендлер, Т.; Вилијамсон, ЕМ Астаксантин: Колико је превише? Преглед безбедности. Пхитотхер. Рес. 2019, 33, 3090–3111.

148. Кајита, М.; Като, Т.; Иосхимото, Т.; Масуда, К. Студија о безбедности примене високих доза астаксантина. Фолиа Јпн. Офталмол. Цлин. 2010, 3, 365–370.

149. Купцинскас, Л.; Лафолие, П.; Лигнелл, А.; Киуделис, Г.; Јонаитис, Л.; Адамонис, К.; Андерсен, ЛП; Вадстром, Т. Ефикасност природног антиоксиданта астаксантина у лечењу функционалне диспепсије код пацијената са или без инфекције Хелицобацтер пилори: проспективна, рандомизована, двоструко слепа и плацебом контролисана студија. Пхитомедицине Инт. Ј. Пхитотхер. Пхитопхарм. 2008, 15, 391–399.

149. Катсумата, Т.; Исхибасхи, Т.; Киле, Д. Процена субхроничне токсичности природног екстракта каротеноида Парацоццус царотинифациенс богатог астаксантином код пацова. Токицол. Реп. 2014, 1, 582–588.

Есхак И. Бахбах 1, Схериеф Гхози 2, Мохамед С. Аттиа 3, Ахмед Негида 4, Талха Бин Емран 5, Саикат Митра 6, Гхадеер М. Албадрани 7, Мохамед М. Абдел-Даим 8, Уддин Сахаб, 10, Мд. и Исус Симал-Гандара 11

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 Медицински факултет, Универзитет Загазиг, Загазиг 44519, Египат; ahmed.said.negida@gmail.com

5 Департмент оф Пхармаци, БГЦ Труст Университи Бангладесх, Цхиттагонг 4381, Бангладеш; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 Одсек за биологију, Факултет науке, Универзитет принцезе Нура бинт Абдулрахман, Ријад 11474, Саудијска Арабија; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 Одељење за фармакологију, Факултет ветеринарске медицине, Универзитет Суецки канал, Исмаилиа 41522, Египат; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 Одељење за фармацију, Југоисточни универзитет, Дака 1213, Бангладеш

10 Пхармакон Неуросциенце Ресеарцх Нетворк, Дака 1207, Бангладеш

11 Група за исхрану и броматологију, Одсек за аналитику и хемију хране, Факултет за науку о храни и технологију, Универзитет у Вигу—Оуренсе Цампус, Е32004 Оуренсе, Шпанија