Нефротоксичност инхибитора имунолошке контролне тачке: Анализа диспропорционалности од 2013. до 2020.

Нефротоксичностповремено се јавља током лечења саинхибитори имунолошке контролне тачке(ИЦИ). Неколико повезаних студија упоређује разлике између ових лекова. Ова студија је имала за циљ да карактеришенефротоксичностнакон иницирања ИЦИ систематски. Подаци су извучени из базе података ФДА система за извештавање о нежељеним догађајима (ФАЕРС). Анализа диспропорционалности, укључујући компоненте информација (ИЦс) и извештајне односе шансе (РОРс), је извршена да би се одредила потенцијална ренална токсичност ИЦИ. У бази података ФАЕРС идентификовано је укупно 7.204 извештаја о бубрежним нежељеним догађајима (АЕ). су најчешће пријављивани за ниволумаб (46,84%). Јаки сигнали су откривени код мушких пацијената у комбинацији са ИЦИ. У клиничкој примени ИЦИ, пажњу треба посветити пацијентима, посебно пацијентима мушког пола, саакутна повреда бубрега, нефритис, аутоимуни нефритиси друге нефротоксичне нежељене реакције. Употреба ИЦИ-а ће вероватно погоршати њихово стање.

Кључне речи:нежељена дејства; Систем за пријаву нежељених догађаја; анализа диспропорционалности;инхибитори имунолошке контролне тачке; нефротоксичност

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ДОБИЈЕТЕ ПРИРОДНИ ОРГАНСКИ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНЦХЕ СА 25% ЕХИНАКОЗИДА И 9% АКТЕОЗИДА ЗА ФУНКЦИЈУ БУБРЕГА

Услуга подршке Вецистанцхе-а - највећи извозник цистанцхеа у Кини:

Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

Вхатсапп/тел:+86 15292862950

Купите за више детаља о спецификацијама:

хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-схоп

Увод

Инхибитори имунолошке контролне тачке (ИЦИ) су нова класа лекова у лечењу рака. Брзо су стекли популарност због свог успеха у побољшању клиничких исхода код великог броја типова рака (Врангле ет ал. 2018). Имуне контролне тачке програмиране пут протеина 1 ћелијске смрти (ПД-1/ПД-Л1) и цитотоксичног Т-лимфоцита повезан протеина 4 (ЦТЛА-4) ​​су деловале као „кочница“ у функцији имунитета и сугерисале су да инхибиција имунолошке контролне тачке може реактивирати Т ћелије и ефикасно елиминисати ћелије рака (Љунггрен ет ал. 2018).

Нагомилани докази указују на то да инхибиција ПД-1 промовише ефикасан имуни одговор против ћелија рака (Мессенхеимер ет ал. 2017). Поред тога, развој инхибитора ПД-Л1 контролних тачака променио је пејзаж терапије не-малих ћелија рака плућа (НСЦЛЦ), са 2 одобрења америчке Управе за храну и лекове (ФДА) за ПД-1 инхибиторе за терапија друге линије (Сацхер и Гандхи 2016). Што се тиче клиничких манифестација ЦТЛА-4, третман прве линије ниволумабом плус ипилимумабом је резултирао дужим трајањем укупног преживљавања него хемотерапија код пацијената са НСЦЛЦ, независно од нивоа експресије ПД-Л1 (Хеллманн ет ал. 2019. ).

Међутим, ризик од нежељених догађаја (АЕ) од ИЦИ је привукао пажњу у клиничкој пракси.Нефротоксичностје један свеприсутни АЕ. Може изазвати озбиљне и фаталне догађаје ако га лекари не препознају и не лече одмах. Нежељени догађаји повезани са бубрежним имунитетом су ретки, са процењеном инциденцом од 2% са анти-ПД-1/ПД-Л1 и 5% са комбинованом терапијом у прегледу објављених испитивања фазе 2 и 3, али новије студије сугерисали су да је инциденцаакутна повреда бубрегаје већи од првобитно пријављених (Ли ет ал. 2021).

У овој студији, спроведена је анализа диспропорционалности да би се окарактерисала и проценила нефротоксичност повезана са ИЦИ режимима коришћењем података о АЕ у бази података ФДА система за извештавање о нежељеним догађајима (ФАЕРС). Иако подацима у бази података ФАЕРС можда недостају детаљне клиничке информације, овај приступ може помоћи у откривању потенцијалних асоцијација на токсичност лекова.

Материјали и методе

Дизајн студије и извори података

Ова ретроспективна студија фармаковигиланце је анализа диспропорционалности заснована на бази података ФАЕРС, збирци извештаја о нежељеним реакцијама од стране потрошача, здравствених радника, произвођача лекова и других. Омогућава детекцију сигнала и квантификацију повезаности између лекова и извештаја о АЕ (Мин ет ал. 2018). Улазни подаци за ову студију преузети су из јавне базе података ФАЕРС која покрива период од првог квартала 2013. до другог квартала 2020. године.

Процедура

Проучавани лекови су укључивалиантителациљајући ПД-1 (ниволумаб и пембролизумаб), ПД-Л1 (атезолизумаб, ниволумаб и дурвалумаб) и ЦТЛА-4 (ипилимумаб и тремелимумаб). Генеричка имена и називи брендова коришћени су за идентификацију записа повезаних са ИЦИ-има јер не постоји јединствен систем кодирања за лекове.

Ова студија је обухватила све бубрежне поремећаје (искључујући нефропатије) (Медицински речник регулаторних активности (МедДРА) код 10038430) и све нефропатије (МедДРА код 10029149) према МедДРА верзији 23.0. У бази података ФАЕРС, сваки извештај је кодиран коришћењем преферираних термина (ПТ) из МедДРА, међународне медицинске терминологије коју је развио Међународни савет за хармонизацију техничких захтева за регистрацију фармацеутских производа за људску употребу.

Статистичка анализа

Диспропорционалност се појављује када је лек повезан са специфичним АЕ у студијама фармаковигиланце. За пребројавање АЕ извештаја о сумњивим лековима и другим лековима коришћене су табеле за непредвиђене ситуације две по две (Табела 1). За израчунавање диспропорционалности коришћене су две методе рударења података, извештавање односа шансе (РОР) и Бајесове неуронске мреже пропагације поверења (БЦПНН) информационих компоненти (ИЦ).

РОР се може изразити као (Стрицкер и Тијссен 1992)

Стандардна грешка лн (РОР) и интервал поверења од 95% могу се израчунати помоћу

БЦПНН и његова варијанса могу се израчунати као (Веинстеин ет ал. 2009)

и иј {{0}}, и=1,=2, ј=1 и=2; Ц је укупан број извештаја у бази података, Циј је број комбинација између ИЦИ лекова (и) и реакције нефротоксичности (ј), Ци је укупан број извештаја о ИЦИ лековима (и) у бази и Цј је укупан број извештаја о реакцији нефротоксичности (ј) у бази података. Сигнал се сматрао значајним ако је доња граница интервала поверења од 95% (РОР025) била већа од 1, или ако је доња граница 95% интервала поверења информационе компоненте (ИЦ025) била већа од 0. Све анализе су обављене. са САС верзијом 9.4 и Р верзијом 3.6.3. Етичко одобрење и сагласност за учешће нису применљиви.

Резултати

Дескриптивна анализа

Укупно 52.583.692 записа из ФАЕРС базе података је било укључено у ову студију, а 7.204 извештаја су била нежељена дејства нефротоксичности након третмана ИЦИ. Клиничке карактеристике пацијената сатоксичност бубрега using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) био већи од оних који нису старији (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

Табела 2 приказује клиничке карактеристике пацијената са токсичношћу бубрега који користе ИЦИ и било које друге лекове. Приказани су број и проценат. *Недостаје вредност у бази података ФАЕРС. АЕ, нежељени догађаји; ИЦ025, доњи крај интервала поверења од 95% ИЦ; РОР025, доња граница интервала поверења од 95% РОР; Празне ћелије; нема довољно података за израчунавање.

Међутим, уочене су разлике у различитим специфичним нефротоксичним нежељеним ефектима у свим режимима ИЦИ. Међу свим извештајима о нежељеним ефектима нефротоксичности, акутна повреда бубрега (2,404, 33,37%), бубрежна инсуфицијенција (1,128, 15,66%), оштећење бубрега (778, 10,8%), тубулоинтерстицијски нефритис (616,30%). 4.86%) и поремећај бубрега (299, 4,15%) су најчешће пријављивани (Табела 5). Ови извештаји чине 77,47% свих извештаја. Остали извештаји о нежељеним ефектима нефротоксичности сматрају се ретким.

Спектар нефротоксичних нежељених ефеката разликује се у режимима имунотерапије

Генерално, ИЦИ нису били повезани са бубрежним АЕ. Када је урађена даља анализа, постојала је значајна разлика између нежељених ефеката повезаних са нефротоксичношћу и атезолизумаба укупно (ИЦ025: 0.05; РОР025: 1.04), али не и остали ИЦИ (табела 6). Једанаест преферираних термина (ПТ) је значајно повезано са лечењем атезолизумабом, у распону од пијелонефритиса (РОР025=1.20, ИЦ025=0.07) до хроничног гломерулонефритиса (РОР025=51.95, ИЦ{ {13}}.17). Ниволумаб је био са најширим спектром бубрежних АЕ са 26 ПТ детектованих као сигнали, у распону од анурије (РОР025=1.02, ИЦ025=-0.03) до аутоимуног нефритиса (РОР025=29.03 , ИЦ025=3.46). Двадесет и један ПТ је био значајно повезан са лечењем пембролизумабом, у распону од реналне тубуларне некрозе (РОР025=1.06, ИЦ025=0.04) до имунолошки посредованог бубрежног поремећаја (РОР025=185.22 , ИЦ025=1.69). Девет ПТ је значајно повезано са лечењем ипилимумабом, у распону од нефротског синдрома (РОР025=1.08, ИЦ025=−0.04) до аутоимуног нефритиса (РОР025=72.67, ИЦ{{42} }.77). За дурвалумаб је откривено 7 диспропорционалних сигнала, у распону од биотичке микроангиопатије (РОР025= 1.97, ИЦ025=0.77) до аутоимуног нефритиса (РОР025=18.27, ИЦ{{51 }}.72). Пријављен је мали број других сигнала. Али пронађени су неки веома јаки сигнали. Авелумаб је био много снажнији повезан са пијелонефритисом (РОР025=5.27, ИЦ025=1.17). Цемиплимаб је био много снажнији повезан са аутоимуним нефритисом (РОР025=375.35, ИЦ025=0.83) и одбацивањем трансплантата бубрега (РОР025=13.22, ИЦ025=0.20) . Тремелимумаб је био много снажнији повезан са нефритисом (РОР025=27.90, ИЦ025=2.83) итд (слике 1 и 2).