Нефротоксичност инхибитора имунолошке контролне тачке: Анализа диспропорционалности од 2013. до 2020. Ⅱ

Дискусија

Статистичке анализе су корисни алати

Табела 6 приказује информације о укупном и специфичном броју ИЦИ у 2*2 табелама контингентности и резултате прорачуна анализом диспропорционалности. Фонт ће бити подебљан ако је РОР025 већи од 1 или ИЦ025 већи од 0. (а) Број записа саАЕс бубрегапријављен за ИЦИ. (б) Број записа са било којим другим нежељеним ефектима пријављеним за ИЦИ. (ц) Број записа са било којимАЕс бубрегаза друге лекове. (д) Број записа о другим нежељеним реакцијама за друге лекове. РОР, однос шанси за извештавање; РОР025, доњи крај интервала поверења од 95% РОР; ИЦ, информациона компонента; ИЦ025, доњи крај интервала поверења од 95% ИЦ.

Слика 1. Сви сигнали који показују односе шанси (РОР) за лекове инхибитора имунолошке контролне тачке (ИЦИ) у детаљним нефротоксичним нежељеним догађајима (АЕ). ПТ, преферирани термин; РОР025, доњи крај интервала поверења од 95% РОР-а. РОР025 већи од 1 се сматрао сигналом.

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ДОБИЈЕТЕ ПРИРОДНИ ОРГАНСКИ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНЦХЕ СА 25% ЕХИНАКОЗИДА И 9% АКТЕОЗИДА ЗА ФУНКЦИЈУ БУБРЕГА

Вецистанцхе услуга подршке - највећи извозник цистанцхе у Кини:

Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

Вхатсапп/тел:+86 15292862950

Купите за више детаља о спецификацијама:

хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-схоп

у помагању детекције сигнала у системима за спонтано извештавање. У претходној студији, РОР је изабран као неодговарајући алгоритам за анализу националности за карактеризацију спектра, учесталости и клиничких карактеристика нежељених догађаја повезаних са ИЦИ (Расцхи ет ал. 2019). Међутим, ниједан индивидуални приступ детектовању сигнала није адекватан и истовремена употреба других метода је неопходна (ван Пуијенброек ет ал. 2002). Стога су у овој студији коришћене две методе, РОР и БЦПНН. Треба обратити пажњу на одабир временских интервала. У претходној студији, диспропорционалност и Бајесова анализа су коришћени у рударењу података за скрининг осумњиченихнежељени ефекти на бубрегенакон администрације различитих ИЦИ-а, на основу ФАЕРС-а од јануара 2004. до септембра 2019. (Цхен ет ал. 2020). Међутим, ИЦИ релативно веће тржиште, ипилимумаб, је на листи 2011. Сувишни подаци повећавају резултате анализе у грешкама вероватноће. Наша студија је студија фармаковигиланце о токсичности непх повезаних са ИЦИ заснованом на више од 50 милиона записа у одговарајућем периоду. Ово чини наш закључак стабилнијим у поређењу са онима из других студија.

Слика 2. Сви сигнали који показују информационе компоненте (ИЦ) лекова инхибитора имунолошке контролне тачке (ИЦИ) у детаљним нефротоксичним нежељеним догађајима (АЕ). ПТ, преферирани термин; ИЦ025, доњи крај интервала поверења од 95% ИЦ. ИЦ025 већи од 0 је сматран сигналом.

Нефротоксичност на основу пола

У поређењу са пацијентима мушког пола, нефротоксични нежељени ефекти су пријављени више од оних пријављених међу пацијентима женског пола (63,66% наспрам 29,96%). Резултат одражава да су мушкарци популација високог ризика за нефротоксичне АЕ након третмана ИЦИ лековима. Претходна истраживања су то такође потврдила (Цхен ет ал. 2020). Разлог за разлику у учесталости јављања нефротоксичности између мушкараца и жена може бити повезан са нивоом полних хормона. Мушки хормони имају штетан ефекат у смислу повећања оксидативног стреса, активирања система ренин-ангиотензин и погоршања фиброзе унутар оштећеног бубрега, али женски хормони имају ренопротективни ефекат (Валдивиелсо ет ал. 2019). Стога, клиничка примена ИЦИ лекова треба да се фокусира на појаву нефротоксичности код мушких пацијената.

Повезаност укупне нефротоксичности са укупном употребом ИЦИ Бубрег је витални орган за производњу урина, регулацију електролита и воде и хомеостазу хранљивих материја и метаболита у телу (Лиу ет ал. 2019). Лекови су релативно чест узрок повреде бубрега (Марковитз и Перазелла 2005; Перазелла 2005, 2009, 2012; Уцхино ет ал. 2007; Иззедине ет ал. 2009; Моффетт и Голдстеин 2011; Хосте5 ет ал. 201). Нефротоксичност изазвана лековима је чешћа код хоспитализованих пацијената, посебно пацијената на одељењу интензивне неге (Мехта ет ал. 2004; Уцхино ет ал. 2007; Моффетт и Голдстеин 2011; Хосте ет ал. 2015), а на њу утиче инхерентни нефротоксични потенцијал лек, основне карактеристике пацијента које повећавају ризик од повреде бубрега, као и метаболизам и излучивање потенцијално штетног агенса путем бубрега (Перазелла 2003, 2005, 2009; Марковитз и Перазелла 2005). Контролна група може изразити већи удеоренална токсичност.Такође, ИЦИ записи могу да испоље превише токсичности других система органа, што може резултирати изражавањем значајне повезаности измеђубубрежни нежељени ефектии ИЦИ.

Нефротоксичност и атезолизумаб

Тхебубрезисастављене су одгломерули и тубуле. Не постоји тенденција токсичности сваког дела у групи атезолизумаба (Табела 7), што се може приписати механизму овог лека. Атезолизумаб је конструисано хуманизовано моноклонско ИгГ1 антитело које се селективно везује за ПД-Л1 и спречава његову интеракцију са ПД-1 и Б7.1 док поштеди интеракцију између ПД-Л2 и ПД-1. У одређеном степену, атезолизумаб може имати већи апетит за ПД-Л1 рецепторе који су расути по бубрезима, што би требало потврдити више емпиријских студија.

Доказана нефротоксичност и ИЦИ

Резултати то показујуакутна повреда бубрега,ИгАнефропатија и нефритис показују значајну разлику са парцијалним ИЦИ, а неки од ових сигнала су били јачи од других (слика 2). Ово може бити повезано са механизмом ИЦИ. ЦТЛА-4 је део породице имуноглобулина Б7:ЦД28 који се налази на површини Т-ћелија и преноси инхибиторни сигнал на Т-ћелије. ПД-1 се експримује на Т-ћелијама и везује се за своје лиганде ПД-Л1 и ПД-Л2 који се експримирају у ћелијама рака и другим имуним ћелијама. Антитела против ПД-1, као што су ниволумаб, пембролизумаб и паливизумаб, или ПД-Л1, као што су МЕДИ4736 и МПДЛ3280А повећавају антитуморски Т-ћелијски одговор блокирањем интеракције ПД1 и ПД-Л1 како би се спречила Т -инактивација ћелија (Цурран ет ал. 2010). Акутна повреда бубрега, ИгА нефропатија и нефритис су сложене болести са много подтипова и постоји много узрока болести (Цортазар ет ал. 2016; Мамлоук ет ал. 2019). Досадашња истраживања нису била у могућности да елаборирају патолошки механизам. Али оно што је сигурно је да ће промене у имунолошком систему утицати на друга ткива, што је у складу са карактеристикама људског тела.

Аутоимуни нефритис и ИЦИ

Резултати показују да су аутоимуни нефритис и различити лекови повезани, укључујући атезолизумаб (РОР025=20.97, ИЦ025=1.11), цемиплимаб (РОР025=375.35, ИЦ{{ 6}}.83), ипилимумаб (РОР025=72.67, ИЦ025=3.77), дурвалумаб (РОР025=18.27, ИЦ025=0.72), ниволумаб (РОР025=29.03, ИЦ025=3.46) и пембролизумаб (РОР025=38.15, ИЦ025=3.21). Није помињано у претходним студијама. Аутоимуни нефритис је болест узрокована оштећењем аутоимуног система. Горе поменути медицински механизам ИЦИ је веома релевантан за аутоимуни нефритис. Због тога медицинско особље мора обратити пажњу на физичко стање таквих пацијената у клиничкој употреби.

Закључак

Ова студија је свеобухватно проценила повезаност ИЦИ и потенцијалних нефротоксичности из праксе у стварном свету. Све у свему, није откривена значајна повезаност између ИЦИ и нежељених ефеката бубрега, док је постојала значајна разлика између нежељених ефеката повезаних са нефротоксичношћу и атезолизумаба укупно. И нефротоксичности специфичне за класу откривене су у неколико стратегија ИЦИ имунотерапије. Делимични резултати су били у складу са претходном литературом. Резултати показују да акутна повреда бубрега, ИгА нефропатија и нефритис показују значајну разлику са парцијалним ИЦИ. Истовремено су се појавила и открића. Аутоимуни нефритис и различити лекови су повезани, укључујући атезолизумаб, цемиплимаб, ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб. У клиничкој примени ИЦИ, пажњу треба обратити на пацијенте, посебно мушке и старије пацијенте, са акутном повредом бубрега, нефритисом, аутоимуним нефритисом и др.нефротоксичниАЕс. Повезане нежељене реакције нанефротоксичностклиничари морају да их подсете.

Признања

Ову студију су финансирале Национална фондација за природне науке Кине (81303315) и Фондација за природне науке провинције Лиаонинг (20180550342).

Референце

Цхен, Г., Кин, И., Фан, К., Зхао, Б., Меи, Д. & Ли, Кс. (2020)Нежељени ефекти на бубрегенакон употребе различитих режима инхибитора имуних контролних тачака: студија фармакоепидемиологије у стварном свету података постмаркетиншког надзора. Цанцер Мед., 9, 6576-6585. Цортазар, ФБ, Марроне, КА, Трокелл, МЛ, Ралто, КМ, Хоениг, МП, Брахмер, ЈР, Ле, ДТ, Липсон, ЕЈ, Глезерман, ИГ, Волцхок, Ј., Цорнелл, ЛД, Фелдман, П., Стокес, МБ, Запата, СА, Ходи, ФС, ет ал. (2016)

Клиничкопатолошке карактеристике акутне повреде бубрега повезане са инхибиторима имунолошке контролне тачке. Киднеи Инт., 90, 638-647. Цурран, МА, Монталво, В., Иагита, Х. & Аллисон, ЈП (2010) ПД-1 и ЦТЛА-4 блокада комбинације проширује инфилтрирајуће Т ћелије и смањује регулаторне Т и мијелоидне ћелије унутар Б16 тумора меланома . Проц. Натл. Акад. Сци. САД, 107, 4275- 4280. Хеллманн, МД, Паз-Арес, Л., Бернабе Царо, Р., Зуравски, Б., Ким, СВ,

Царцерени Цоста, Е., Парк, К., Алекандру, А., Лупинацци, Л., де ла Мора Јименез, Е., Сакаи, Х., Алберт, И., Вергненегре, А., Петерс, С., Сиригос , К., ет ал. (2019) Ниволумаб плус ипилимумаб у узнапредовалом карциному плућа не-малих ћелија. Н. Енгл. Ј. Мед., 381, 2020-2031. Хосте, ЕАЈ, Багсхав, СМ, Белломо, Р., Цели, ЦМ, Цолман, Р., Цруз, ДН, Едипидис, К., Форни, ЛГ, Гомерсалл, ЦД, Говил, Д., Хоноре, ПМ, Јоаннес- Боиау, О., Јоаннидис, М., Корхонен, А.-М., Лаврентиева, А., ет ал. (2015)

Епидемиологија акутне повреде бубрега код критично болесних пацијената: мултинационална АКИ-ЕПИ студија. Интензивна медицина, 41, 1411-1423. Ху, Ф., Ие, Кс., Зхаи, И., Ксу, Ј., Гуо, Кс., Гуо, З., Зхоу, Кс., Руан, И., Зхуанг, И. & Хе, Ј. ( 2020) Токсичност уха и лавиринта изазвана инхибиторима имуних контролних тачака: анализа диспропорционалности од 2014. до 2019. Имунотерапија, 12, 531-540.