Неуропротективни потенцијал кризина: Механистички увиди и терапеутски потенцијал за неуролошке поремећаје

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ ВхатсАпп: 008618081934791

Цистанцхе има веома добар неуропротективни ефекат

1 Одељење за фармакологију и токсикологију, Национални институт за фармацеутско образовање и

Истраживање (НИПЕР)—Гувахати, Цхангсари, Камруп 781101, Асам, Индија

2Одсек за фармакологију, Факултет фармацеутских наука, Ловели Профессионал Университи, Пхагвара 144411, Пенџаб, Индија; ритамбанерјее02@гмаил.цом (РБ);навнеет.18252@лпу.цо.ин (НК)3 Одељење за нуклеарну медицину, постдипломски институт за медицинске науке Сањаи Гандхи (СГПГИМС),

Лакнау 226014, Утар Прадеш, Индија; прагиа.мисхра640@гмаил.цом

4Одсек за биолошку хемију, Медицински факултет, Национални и Каподистријански универзитет у Атини,

1152 Атина, Грчка; angelthal@med.uoa.gr(ЕА); cpiperi@med.uoa.gr(ЦП.)

с Неуропхармацологи Ресеарцх Стренгтх, Јеффреи Цхеах Сцхоол оф Медицине анд Хеалтх Сциенцес,

Универзитет Монасх Малезија, Бандар Сунваи 47500, Селангор, Малезија; yam.paudel@monash.edu Преписка: аванисх1985@гмаил.цом; Тел.: плус 91-972-155-4158 или плус 91-829-976-4600

Апстракт: Цхрисин, биљни биоактивни молекул, испољава мноштво фармаколошких ефеката, укључујући антиоксидативно, антиинфламаторно,неуропротективнии против рака. Све већи број доказа указује на појаву улоге кризина у низунеуролошкимпоремећаји, укључујући Алцхајмерову и Паркинсонову болест, епилепсију, мултиплу склерозу, исхемијски мождани удар, трауматске повреде мозга и туморе мозга. На основу резултата недавних претклиничких студија и доказа из студија на људима, овај преглед је фокусиран на молекуларне механизме који леже у основинеуропротективниефекти кризина у различитимнеуролошкимболести. Поред тога, критички се разматрају потенцијални изазови и могућности укључивања кризина у репертоар неуротерапеутике.

Кључне речи: кризин; антиоксиданс;неуропротективниагенти;неуролошкимпоремећаји; епилепсија; неуродегенеративне болести

1. Представљање

Студија Глобалног терета болести (ГБД) и ресурси Светске здравствене организације (СЗО) извештавају да су укупни здравствени ефектинеуролошкимпоремећаји су потцењени. Уз стално повећање глобалне старости становништва, повећано глобално оптерећење однеуролошкимпоремећаји представљају значајан изазов за одржавање система здравствене заштите у земљама у развоју и развијеним земљама. Доступне су ограничене информације које се односе на преваленцију, инциденцу и оптерећење болестинеуролошкимпоремећаји у Индији [1]. Током протекле деценије, повећана инциденција однеуролошкимпоремећаји негативно утицали на квалитет живота, са тешким социо-економским последицама. Због повишеног доприноса везаних за повреде и незаразненеуролошкимпоремећаја, истраживања су била усмерена на развој одговарајућих стратегија управљања. Најчешћинеуролошкимпоремећаји укључују мождани удар, епилепсију, Алцхајмерову болест (АД), Паркинсонову болест (ПД), мултиплу склерозу (МС), церебралну парализу, тумор на мозгу и трауматске повреде мозга (ТБИ), који су одговорни за велике инвалидности широм света [1-5 . Већина тренутно доступних фармакотерапијских приступа пружа само симптоматско олакшање. Штавише, нежељени ефекти повезани са лековима често компликују лечење и додатно погоршавају квалитет живота ових пацијената. Због тога је у последњој деценији највећи део истраживачког рада био усмерен на проналажење одговарајућих алтернатива са бољим безбедносним профилима. С тим у вези, функционална храна биљног порекла са широким спектром терапеутских и безбедносних својстава добија све већу пажњу међу истраживачима. Генерално,

секундарни метаболити биљака, укључујући алкалоиде, флавоноиде, сапонине, терпене, итд., носе терапеутски потенцијал. Флавоноиди су биоактивни молекули, добијени из различитих биљних и животињских извора. Пријављено је да хиљаде флавоноида носе широк спектар здравствених бенефиција [3,4,6].

У људској исхрани, флавоноиди представљају највећу групу полифенолних супстанци биљног порекла. У просеку, дијетална потрошња флавоноида је око 50-800 мг дневно. Као што је већ опширно рецензирано на другим местима, флавоноиди имају корисну улогу на здравље због својих антиоксидативних, антиинфламаторних, антивирусних и антиканцерогених својстава путем неколико ћелијских сигналних путева [7]. Намирнице богате флавоноидима, као што су зелени чај, какао и боровница, имају благотворне ефекте кроз интеракције флавоноида са неколико молекуларних циљева. На пример, показало се да епигалокатехин галат (ЕГЦГ), издвојен у црном вину, чоколади и зеленом чају, инхибира А-индуковану неуронску апоптозу и активност каспазе, промовишући опстанак неурона у хипокампусу [8]. Поред тога, исхрана са додацима купине, која је обогаћена полифенолима, повезана је са побољшаним моторичким и когнитивним перформансама код старијих модела пацова [9]. Међу члановима породице, кризин се појављује као обећавајући природни флавоноид, који показује низ неуропротективних ефеката ублажавањем оксидативног стреса, неуроинфламације и апоптозе [3,6,7]. Кризин, такође познат као кризинска киселина, припада класи флавона. Углавном се добија из меда, прополиса, воћа и поврћа, првенствено из биљке Иерба Санта, Пеларгониум цриспум, Пассифлора инцарнате, мочварне лобање и Орокилем индицум. Поседује различита фармаколошка својства, укључујући антиинфламаторна, антитуморска, антиастматична, антихиперлипидемијска, кардиопротективна,неуропротективни,и ренопротективни [3,8].

Иако постоји неколико прегледа о улози флавоноида у здрављу и болести, овде се углавном бавимонеуропротективниефекти кризина, посебно унеуролошкимпоремећаја, на основу акумулираних претклиничких доказа, и дискутују о његовом терапијском потенцијалу у настајању, као ио ограничењима која треба превазићи за његову ефикасну клиничку употребу.

цистанцхена хинди унеуропротективни

2. Хемија и фармакокинетика Цхрисина

Кризин се састоји од два спојена прстена (А и Ц) спојена са фенил прстеном (Б) на другој позицији Ц прстена. Поред тога, на позицијама 5 и 7 прстена А, везана је хидроксилна група (слика 1) [3]. Полифеноли се не апсорбују лако, посебно у облику естара, гликозида и полимера. Због ниске апсорпције и високе стопе метаболизма и елиминације, поседују слабу унутрашњу активност. Полифеноли се разграђују у агликоне и различите ароматичне киселине након њихове хидролизације цревним ензимима. Агликони су срчани гликозиди, који се сматрају најјачим гликозидима. Природни флавоноиди се метаболишу реакцијама фазе И и фазе ИИ (коњугација са метилацијом, сулфатизацијом и глукуронидацијом) и елиминишу се из тела.

Да бисмо се позабавили фармаколошким предностима и биодоступношћу кризина, неопходно је разумети улогу транспортера ефлукса и судбину његових метаболита. Постоје три главна транспортера за коњугате кризина: (а) протеин повезан са резистенцијом на више лекова (МРП2), (б) протеин отпорности на рак дојке (БЦРП) и (ц) касета за везивање АТП (АБЦ). МРП2, такође познат као АБЦЦ2, је транспортер ефлукса повлачења који испоручује ањоне, укључујући коњугате лекова и коњуговани билирубин. Углавном се изражава у јетри, бубрезима и плаценти. Метаболити кризина се транспортују у Цацо-2 ћелијама преко МРП2 [10]. Ови коњугати могу бити хидролизовани сулфатазама и глукуронидима у кризин након њиховог ефлукса у танко црево. Студије које су користиле Цацо-2 ћелијске линије су показале да кризин поседује повољна својства мембранског транспорта [10]. Међутим, велика количина непромењеног кризина у узорцима столице указује на његову лошу апсорпцију у цревима. БЦРП (такође познат као АБЦГ2), важан ефлуксни транспортер АБЦ породице протеина за метаболите фазе 2 (коњугати кризина), налази се на апикалној мембрани ентероцита и хепатоцита.

Пријављено је да инхибитор ањона, МК-571, смањује елиминацију метаболита кризина (глукуронид и сулфатни коњугати) у Цацо-2 ћелијама, што сугерише да МРП2 може инхибирати ефлукс кризин глукуронида и сулфатних коњугата до 71 проценат [11]. Смртоносна доза кризина оралним путем је 4350 мг/кг [12].

Слика 1. Хемијска структура кризина и важних фармакофора за антиинфламаторно и антиоксидативно деловање.

Главно ограничење кризина је његова лоша биорасположивост, углавном због високог метаболизма. У великој мери се метаболише у цревима, јетри и неколико циљних ћелија, путем коњугације, биотрансформације и производње глукуронида и деривата сулфата. Цхрисин показује веома мали волумен дистрибуције, а његова орална биорасположивост је око {{0}}.003–0,02 процента. Нивои метаболита кризина у урину и плазми — сулфоната и глукуронида — су веома ниски, док жуч садржи највеће концентрације [13]. Међутим, тренутно се улажу значајни напори ка превазилажењу овог ограничења, о чему се говори у наставку.

3. Потенцијални неуропротективни механизми Цхрисина

Пријављено је да се Цхрисин трудионеуропротективниефекте кроз различите механизме, укључујући антиоксидативне, антиинфламаторне и анти-апоптотичке функције, МАО инхибицију и ГАБА миметичка својства. Тхенеуропротективнимеханизми кризина су илустровани на сликама 2 и 3.

3.1. Крисин као антиоксиданс

Кризин је флавоноид, који поседује скелетни систем дифенил пропан (Ц6Ц3Ц6). У студијама односа структуре и активности показано је да су скелет дифенил пропана (Ц6Ц3Ц6) и положај хидроксил (-ОХ) супституената веома важни за антиоксидативно и антиинфламаторно деловање кризина (Слика 1). Даља супституција ових хидроксилних група са метокси или етокси групама узрокује смањење антиоксидативних и антиинфламаторних активности кризина, док је Ц=Ц (између положаја 2 и 3) такође важан за ове активности. Важне фармакофоре кризина и одговарајуће биолошке активности илустроване су на слици 1 [14].

Фактор 2 2-повезан са нуклеарним фактором еритроида (Нрф2), важан транскрипциони фактор за посредовање антиоксидативних ефеката, појачано је регулисан кризином [15]. Након активације, Нрф2 се одваја од Кеап1 и мигрира у језгро, где се везује за елемент антиоксидативног одговора (АРЕ) и активира низводну обраду хем оксигеназе-1 (ХО-1) и НАД( П)Х кинон оксидоредуктаза 1 (НКО-1) (Слика 3). Низводна сигнализација Нрф2 стимулише производњу антиоксидативних фактора (СОД, ГСХ и ГСТ), и на тај начин спречава оштећење ћелија изазвано оксидативним стресом [15].

Главни посредници оксидативног стреса укључују различите врсте реактивних врста кисеоника (РОС) [16]. Током оксидативног стреса, фина равнотежа између производње и уклањања РОС је поремећена, што доводи до акумулације РОС унутар ћелије [16,17]. Повећана експресија РОС унутар ћелије доводи до неуродегенерације преко повећане пероксидације липида, митохондријалне дисфункције и активације апоптотске ћелијске смрти [18]. Цхрисин испоручује својенеуропротективниефекат углавном смањењем нивоа прооксиданата (РОС и пероксидације липида) и повећањем антиоксидативних одбрамбених фактора (Слика 3) [19–23].

Слика 2. Ефекти кризина на сигналне мреже повезане са вишеструким неуропатолошким стањима.

Кризин такође може индиректно да утиче на оксидативни стрес унутар ћелије индукујући експресију различитих кључних антиоксидативних ензима (Слика 2), укључујући супероксид дисмутазу (СОД), каталазу (ЦАТ) и глутатион пероксидазу (ГПк) [22,24–26] . Међу три изоформе СОД присутне у нашем телу, СОД1 и СОД3 играју најважније улоге у антиоксидативном одбрамбеном механизму [27,28]. СОД, ЦАТ и ГПк показују антиоксидативне функције тако што катализују дисмутацију високо реактивног супероксида у мање реактивни водоник пероксид (Х2О2), генеришући воду и молекул диоксигена из Х2О2, док инхибирају пероксидацију липида [25,28–30]. Глутатион (ГСХ), трипептид који има у изобиљу у цитосолу и ћелијским органелама, оксидује се у глутатион дисулфид (ГССГ), а брза интерконверзија ГСХ–ГССГ–ГСХ одржава ћелијску редокс равнотежу [31]. Показало се да кризин индукује експресију ГСХ, чиме се смањује оксидативни стрес [32].

Слика 3. Модулација НРФ-2 и НФ-КБ пута помоћу кризина. РОС/РНС посредују у промени НРФ-2 сигнализације и међусобно се повезују са НФ-КБ сигналним путем. НРФ-2 сигнализација активира експресију антиоксидативних протеина, односно хем оксигеназе-1 (ХО-1), НАД(П)Х кинон оксидоредуктазе 1 (НКО-1) и глутамата -каталитичка подјединица цистеин лигазе (ГЦЛЦ, ензим који ограничава брзину за синтезу глутатиона). Деградација хема производи угљен моноксид (ЦО), који потискује редокс осетљиву активацију НФ-КБ. Илустрована су вероватна места деловања кризина.

3.2. Крисин као антиинфламаторно средство

Упала је природна реакција тела на повреду, инфекцију или трауму. Након индукције, то доводи до каскаде реакција које на крају уклањају инвазивне патогене и започињу процес зарастања рана заједно са ангиогенезом [33]. Први кључни корак у неуроинфламацији је активација микроглијалних ћелија [34]. Активација микроглије се дешава углавном кроз активацију ц-Јун Н-терминалне киназе (ЈНК) и појачивача лаког ланца нуклеарног фактора капа сигналног пута активираних Б ћелија (НФ-КБ) [35]. НФ-КБ сигнализација може бити погоршана молекулама молекуларног узорка (ПАМП)/повезаног са оштећењем (ДАМП) преко Толл-лике рецептора (ТЛР) и рецептора за напредне гликоване крајње производе (РАГЕ) [36]. Низводни ефекторски путеви НФ-КБ укључују иНОС, циклооксигеназу-2 (ЦОКС-2) и различите проинфламаторне цитокине [37,38]. Показало се да повећани нивои проинфламаторних цитокина (ИЛ-1, ТНФ- и простагландина) оштећују крвно-мождану баријеру (БББ) и индукују апоптозу у неуронским ћелијама [39,40]. Детекција ДАМП-а и ПАМП-а помоћу рецептора за препознавање узорака (ПРР) као што је НЛРП индукује формирање протеинских агрегата, што коначно доводи до формирања инфламозома (Слика 2) [41]. Инфламозоми даље индукују лучење проинфламаторних цитокина, као што су ИЛ-1, ИЛ-18 и пироптоза, што доводи до озбиљног инфламаторног одговора ћелија [42,43].

Показало се да антиинфламаторна активност кризина служинеуропротективнинакон церебралне исхемије путем модулације естрогенских рецептора [44]. Такође је пријављено да Цхрисин модулира експресију ЈНК и НФ-КБ и на тај начин ограничава прогресију неуроинфламације [35,45–47]. Показано је да модулира експресију НФ-КБ путем ПИ3К/АКТ/мТОР и НЛРП3 путева и да укида неуроинфламацију [45,48–50]. Кризин такође може да инхибира неуроинфламацију путем ублажавања формирања инфламозома слабљењем НЛРП3 сигналног пута [48,49]. С друге стране, кризин директно ублажава проинфламаторне цитокине (ИЛ-1, ТНФ- и простагландини) и делујенеуропротективниефекти [46,47,51].

3.3. Цхрисин као анти-апоптотички агенс

Апоптоза је природни процес ћелијске смрти, посредован са два механизма, тј. екстринзичним и унутрашњим путем (Елморе, 2007). Екстринзички пут почиње након везивања лиганада, као што су Фас и ТНФ-, за рецепторе смрти ФасР и ТНФР, респективно (Слика 2) [52]. Ово индукује сигнале смрти унутар ћелије, што доводи до активације каспазе-8, што даље индукује активацију каспазе-3. Заузврат, каспаза-3 покреће низ реакција, познатих као пут извршења, што на крају доводи до апоптозе [52–55]. С друге стране, унутрашњи пут почиње дејством различитих спољашњих стимуланса, укључујући зрачење, токсине, хипоксију и оксидативни стрес, на ћелију. Они повећавају пермеабилност митохондријалне мембране и ослобађање про-апоптотичких протеина у цитосол [56,57]. Ови догађаји даље доводе до активације каспазе{12}}, која на крају активира каспазу-3, чиме се активира пут извршења [52,58]. Показало се да третман кризином смањује неуродегенерацију инхибирањем спољашњих, интринзичних и путева извршења апоптозе и ублажавањем експресије ТНФ-а, каспазе-3/8 и оксидативног стреса (Слика 2) [47,59–61] .

Породица БЦЛ2 протеина игра кључну улогу у контроли и регулацији апоптотичког процеса. Током апоптозе, експресија анти-апоптотичких протеина (Бцл-2, Бцл-к, Бцл-КСЛ, Бцл-КСС, Бцл-в) је смањена, а експресија про-апоптотичких протеина (Бцл{{8} }, Бак, Бак, Бид, Бад, Бим, Бик и Блк) се повећава [52]. Примећено је да је примена кризина праћена повећаном експресијом анти-апоптотичких протеина и смањеном експресијом про-апоптотичких протеина [59–63]. Показало се да кризин делује на дисрегулисану фазу протеина повезаних са апоптозом инхибира неуронску смрт грануларних неурона малог мозга код мишева [61].

3.4. Цхрисин као МАО инхибитор

Допамин (ДА) је један од најважнијих неуротрансмитера присутних у мозгу. Смањени нивои ДА су примећени у регионима мозга стријатум и хипокампус пацијената са ПД. Биосинтеза допамина почиње хидроксилацијом тирозина тирозин хидроксилазом, а путем неколико реакција се синтетише и складишти унутар синаптичких везикула допаминергичких неурона [64]. Показало се да Цхрисин смањује губитак допамина и штити од неуродегенерације допаминергичких неурона мозга [61,65]. Такође је примећено да третман кризином може значајно да индукује опоравак нивоа допамина у хипокампусу и префронталном делу кортекса мозга [66].

Након секреције из неурона, допамин се метаболише помоћу ензима МАО и ЦОМТ (у ДОПАЦ и ХВА), а донекле и алкохол/алдехид дехидрогеназе [64]. Кризин инхибира МАО-А и МАО-Б активност [61,67] и одржава нивое допамина у мозгу. Поред тога, његова примена штити од промена у нивоима допамина, ДОПАЦ-а и ХВА у мозгу животиња изазваних ПД [65,68], подржавајући терапеутски потенцијал кризина у ПД.

3.5. Неуропротективна улога Кризина преко ГАБА миметичке акције

ГАБА је најважнији инхибиторни неуротрансмитер у мозгу. Излаже анеуропротективниефекат инхибицијом повреде мозга, оштећења неурона, аутофагије (преко повећања Бцл-2/Бак односа и активирања АКТ, ГСК{1}} и ЕРК сигналних молекула) као и смрти неуронских ћелија [69]. На овај начин, ГАБА показује терапеутски потенцијал у разнимнеуролошкимпоремећаји [69,70]. Већина флавоноида, укључујући кризин, испољава ГАБА миметички ефекат [71]. Показало се да кризин модулира ГАБАА рецептор и на тај начин укида анксиозност и понашање слично депресији [72–74]. Дакле, може деловатинеуропротективнипреко модулације ГАБАергичне инервације.

4. Улога Кризина у различитим неуролошким поремећајима

Тхенеуропротективнипотенцијал кризина је широко истражен у неколиконеуролошкимпоремећаји. Свеобухватна листа студија које подржавају улогу кризина у различитимнеуролошкимпоремећаји су дати у табели 1.

Табела 1. Експериментални докази подржавајунеуропротективниулога кризина у разнимнеуролошкимпоремећаји.

4.1. Крисин у н.е

АД је један од најчешћих прогресивних неуродегенеративних поремећаја, који се карактерише деменцијом, док се олигомеризација амилоид-бета (А) и хиперфосфорилација тау протеина сматрају важним патолошким обележјима. Ови абнормални протеински агрегати иницирају различите ћелијске одговоре (неуроинфламацију, митохондријалну дисфункцију, епигенетске промене и промене БББ) и на крају доводе до смрти неурона [108].

Студије су показале да кризин може имати благотворне ефекте у моделима болести АД. Третман животиња магнетним ПЕГилираним силицијумским наносферама напуњеним кризином је умањио оштећење памћења изазвано А, вероватно кроз смањење нивоа пероксидације липида хипокампуса и повећање молекула антиоксиданса (ГСХ, ГПКС, каталаза, СОД, ГСХ), омогућавајући неуропротекцију 22,83,109]. У другој студији, демонстрирано је да слободни кризин, као и ЦН-СЛН, преокрену сметње у учењу, заједно са смањењем неуроинфламације изазване А, смањењем експресије ИЛ-1, ИЛ{{8} }, и ТНФ- у мозгу [82]. Код хипотироидне жлезде изазване МТЗ-ом и повезане деменције, показало се да третман кризином преокреће губитак памћења тако што је поништио снижени ниво глутамата и активност На плус /К плус -АТПазе [110].

4.2. Крисин у ПД

ПД је други најчешћи неуродегенеративни поремећај који карактеришу моторне (брадикинезија, ригидност, тремор) и немоторичке манифестације (бол, поремећаји бешике и црева, депресија). Хронично стање често онемогућава пацијента са љуљачким ходом, неправилном равнотежом и когнитивним оштећењем [5,81].

Показало се да Цхрисин показује корисне ефекте у различитим експерименталним моделима ПД. У експерименталном моделу ПД изазваног 1-метил-4-фенил-1, 2, 3, 6-тетрахидропиридином (МПТП), третман кризином је смањио губитак допаминергичких неурона, вероватно ублажавањем апоптозе путем модулације АКТ/ГСК3 пута и обнављањем неравнотеже у протеинима породице БЦЛ2 [61]. Третман кризином је такође проузроковао смањење губитка допаминергичких неурона изазваног 6-хидроксидопамином (6-ОХДА) у допаминергичким неуронима субстантиа нигра парс цомпацта, ублажавањем оксидативног стреса кроз активацију НРФ2/ХО{14 }} пут и неуроинфламација [65,78]. Цхрисин је обновио стријатални допаминергички губитак неурона и побољшао промет допамина у стриатуму [77], подржавајући заштитни ефекат кризина на моторичке функције [76].

4.3. Крисин у епилепсији

Епилепсија је поражавајућанеуролошкимпоремећај који карактеришу непровоцирани понављајући напади, који се могу приписати аберантној неуронској активности. Патомеханизам епилепсије још није у потпуности схваћен. Међутим, неравнотежа ексцитаторне и инхибиторне неуротрансмисије у мозгу вероватно доприноси стварању и ширењу напада. Поред тога, промене у експресији јонских канала у мозгу сматрају се вероватним основним узроком [111–113].

Хидроетанолни екстракт Пассифлора инцарната Л., његов водени облик (ПИАЕ), као и хидроетанолни (ПИХЕ) екстракт Пассифлора инцарната садрже кризин као активни састојак. Показало се да њихова примена смањује време почетка напада изазваног пентилентетразолом (ПТЗ), заједно са тежином и периодом непокретности [86,87]. Примена етанолног екстракта плода Пирус пасхиа (који садржи кризин као активни састојак) показала је антиконвулзивне ефекте код ПТЗ-индукованих конвулзија, заједно са антиоксидативним ефектима [85].

шта је ацистанцхезаПаркинсонова

4.4. Цхрисин у МС

МС је релативно честа болест централног нервног система, коју карактерише инфламаторна демијелинизација. Мијелинска овојница је неопходна за заштиту неуронских аксона у мозгу и кичменој мождини, а МС се сматра аутоимуном болешћу. Животињски модел који се користи за опонашање патогенезе МС и проучавање терапијских интервенција је експериментални модел аутоимуног енцефаломијелитиса (ЕАЕ). Показало се да примена кризина у моделима болести животиња МС побољшава клиничке резултате. Штавише, инхибитори хистон деацетилазе (ХДАЦи) су предложени као потенцијално ефикасни агенси у неуроинфламаторним болестима, укључујући МС, због њиховогнеуропротективнии имуносупресивни ефекти. Цхрисин може блокирати експресију ХДАЦ и смањити неуроинфламацију у ЕАЕ моделу [114]. Такође узрокује губитак тежине, смањујући цитотоксичност код животиња, што сугерише да инхибиција ХДАЦ кризином може бити корисна у ЕАЕ моделу глодара [93].

Кризин такође може имати значајне ефекте на људске ДЦ (дендритске ћелије). Може даље елиминисати моноците у мононуклеарним ћелијама периферне крви (ПБМЦ) ин витро и инхибирати производњу инфламаторних цитокина, заједно са метаболичком активношћу ПБМЦ-а стимулисаном липополисахаридом (ЛПС). Надаље је показано да кризин изазива фенотипске и функционалне промене у ДЦ [94]. Заједно, ови налази сугеришу да м-ДЦ третирани кризином могу имати потенцијал да смање ХЛА-ДР костимулаторне молекуле и индукују пролиферацију Т ћелија. Стога је предложено да инхибиторни ефекти кризина на презентацију антигена могу играти виталну улогу у патогенези ЕАЕ и МС [109]. Додатно, пријављено је да кризин инхибира експресију молекула адхезије васкуларних ћелија- 1 преко инхибиције НФ-КБ/МАПК сигнализације, што је такође значајно имплицирано у патогенези МС [46].

4.5. Цхрисин у трауматским и исхемијским повредама мозга

ТБИ се сматра једном од уобичајених етиологијанеуролошкимпоремећаји. Постоје различите клиничке карактеристике ТБИ, укључујући смањену будност, пажњу, губитак памћења, оштећење вида, слабост мишића, итд. Показало се да третман кризином смањује окуломоторну дисфункцију изазвану ТБИ и оштећење памћења инхибирањем неуроинфламације и апоптозе преко регулације Бцл-2 породица и регулација Бак протеина [62,89]. У другој студији, крисин је подржао ублажавање анксиозности и понашања налик депресији повезане са ТБИ. Надаље, показало се да третман кризином (10 и 20 мг/кг) смањује едем мозга након исхемијског можданог удара [89]. Цхрисин је додатно смањио постисхемичне повреде ублажавањем експресије про-инфламаторних цитокина (ТНФ- и ИЛ-10), као и смањењем про-апоптотичке (Бак) и повећањем анти-апоптотичке (Бцл2) експресије протеина, тако напрезањенеуропротективниефекти [45,89].

4.6. Крисин у Глиому

Глиоми су најчешћи тумори мозга узроковани аберантном пролиферацијом глијалних ћелија, који се јављају и у мозгу и у кичменој мождини. Глијалне ћелије, укључујући астроците, олигодендроците и микроглију, подржавају функцију неурона. Показало се да једињења која се налазе у прополису, као што су ЦАПЕ и кризин, могу инхибирати НФ-КБ сигнални пут, кључну сигналну осу у развоју и напредовању глиома [115]. Штавише, примећено је да етанолни екстракт прополиса интерагује са ТМЗ комплексом и може инхибирати прогресију глиобластома [115].

Третман кризином зауставља циклус ћелија глиома у Г1 фази повећањем протеина П21(ваф1/цип1) и активирањем П38-МАПК [100]. Кризин у комбинацији са екстрактима борових иглица може регулисати супресију О-6-метилгуанин-ДНК метилтрансферазе (МГМТ) и АКТ сигнализацију, који играју кључну улогу у глиомагенези [99]. Цхрисин је показао већу анти-глиобластомску активност у поређењу са другим једињењима (ПВЕ, пиноцембрин, тилирозид) у ГБМ8901 ћелијама. Био је повезан са смањеним растом у опсегу од 25 до 100 уМ на временски зависан начин у ГБМ8901 ћелијама [99]. Међутим, за разлику од других једињења, кризин није изазвао оштећења других глијалних ћелијских линија (детроит551, НИХ3Т3, ЕОЦ13.31 и глијалне ћелије мешане пацова), што сугерише да потенцијално може да покаже специфична својства против глиобластома без утицаја на нормалне ћелије [ 99]. Цепање каспазе-3 и поли (АДП-рибоза) полимеразе (ПАРП) је даље откривено након третмана кризином и показало се да смањује пролиферацију и индукује апоптозу при високим концентрацијама [98].

4.7. Могућа ограничења Цхрисина и стратегије за ублажавање

Претклинички докази подржавајунеуропротективниулога кризина; међутим, клиничке студије су ограничене због слабе биорасположивости једињења [116,117]. Ниска биорасположивост (мање од 1 процента) се углавном приписује слабој растворљивости у води, као и екстензивном пре-системском метаболизму и метаболизму првог пролаза [118,119]. Највећи део примењеног кризина остаје неапсорбован и излучује се фецесом, што је доказ о његовој слабој биорасположивости [118,120–122]. Стога, различити приступи побољшању биорасположивости кризина треба да буду приоритет. Хемијски, основна скела кризина би се могла променити да би се добила боља биодоступност и метаболичка стабилност, задржавајући својунеуропротективнимеханизама. Приступи засновани на формулацијама за побољшање биорасположивости мозга изгледају прикладни уз задржавање његових неуропротективних механизама.

Последњих година, студије су биле фокусиране на развој неколико формулација за побољшање ефикасности кризина превазилажењем проблема ниске биорасположивости. Приступи наноформулације побољшали су биорасположивост мозга. Показало се да наноемулзије на бази натријум олеата инхибирају коњугацију кризина са глукуронидом првог пролаза и доводе до 4- пута повећања вршне концентрације у плазми [119]. Формулација ПЛГА-ПЕГ наночестица напуњена кризином побољшала је ћелијско преузимање кризина у Т47Д и МЦФ7 ћелијским линијама [123]. Штавише, ко-кристали кризина су развијени са цитозином и тиамин хидрохлоридом да би се повећала брзина растварања и растворљивости за 3-4-пут, и тако је откривено да је апсорпција кризина побољшана ин виво и ин витро студијама [124]. Развој чврстих липидних наночестица напуњених кризином резултирао је побољшаном оралном биодоступношћу и сл.неуропротективниефекти при нижим дозама [125]. Недавно је развој наноструктурираних носача липида (НЛЦ) напуњених биотином напуњених биотином успешно повећао вршну концентрацију кризина у плазми за 5–8- пута [126]. Све у свему, приступ наноформулације је побољшао биорасположивост и метаболичку стабилност, док је задржао неуропротективни ефекат. Даље, прикладност овог приступа за побољшање биорасположивости кризина тек треба да се утврди у клиничком окружењу.

цистанцхе плант

4.8. Закључци и будуће перспективе

Предклинички докази који се појављују сугеришу да флавоноиди представљају обећавајућу окосницу за будући развој лекова који се односи на управљањенеуролошкимболести. Цхрисин се појавио као ефикасан флавоноид и привукао је велику пажњу истраживања. ТхенеуропротективниЕфекат кризина је показано кроз његов антиоксидативни, антиинфламаторни, антиапоптотички и МАО инхибиторни потенцијал. Упркос неколико претклиничких студија које наглашавају веродостојну улогу кризина у различитимнеуролошкимпоремећаја, клинички докази тренутно недостају, углавном због његове слабе биорасположивости и метаболичке стабилности. Развој синтетичких аналога кризина и наноформулација могу бити обећавајуће стратегије за превазилажење фармакокинетичких изазова повезаних са кризином. Даљи развој специфичних наноформулација циљаних на мозак и интраназална испорука кризина могу имати додатне предности у побољшању биорасположивости мозга, заобилажењу ефекта првог пролаза и изградњи темеља за будућа клиничка истраживања.

Доприноси аутора: Концептуализација, АМ и ЕА; методологија, РБ, ПСМ, АМ; формална анализа, АМ, НК; истрага, РБ, АМ; ресурси, РБ, ПСМ; курирање података, АМ, РБ; писање—припрема оригиналног нацрта, АМ, РБ, ПСМ; писање—преглед и уређивање, ЦП, ИНП, ЕА; визуализација, АМ; надзор, АМ, ЕА, ЦП Сви аутори су прочитали и сагласни са објављеном верзијом рукописа.

Финансирање: Овај рад није добио спољно финансирање.

Изјава институционалног одбора за ревизију: Није применљиво.

Изјава о информисаној сагласности: Није применљиво.

Изјава о доступности података: У овој студији нису креирани или анализирани нови подаци. Дељење података није применљиво на овај чланак.

Признања: Аутор (АМ) жели да ода признање Одељењу за фармацију, Министарство хемикалија и ђубрива, Говт. Индије, и Национални институт за фармацеутско образовање и истраживање (НИПЕР), Гувахати, за неопходну инфраструктуру и објекте. Слике су „Креиране са БиоРендер.цом“.

Сукоб интереса: Аутори изјављују да не постоји сукоб интереса у вези са овим радом.