Шта су ендогени механизми неуропротекције?

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ ВхатсАпп: 008618081934791

бенефиције цистанцхе могу помоћи у неуропротекцији

Сара Мармолехо-Мартинез-Артесеро 1 , Цати Цасас 1,† и Давид Ромео-Гуитарт1,2,*

1 Одељење за ћелијску биологију, физиологију и имунологију, Институт де Неуросциенцес (ИНц),

Университат Аутонома де Барцелона (УАБ), Беллатерра, 08193 Барселона, Шпанија; Sara.Marmolejo@uab.cat

2 Лабораторија „Хормонска регулација развоја и функција мозга“—Тим 8, Институт Нецкер Енфантс-Маладес (ИНЕМ), ИНСЕРМ У1151, Университе Парис Десцартес, Сорбонне Парис Ците,

75015 Париз, Француска

* Преписка: давид.ромео-guitart@inserm.fr; Тел.: плус 33-01-40-61-53-57 † Умро 29. јуна 2020.

Апстрактан: Постмитотичне ћелије, попут неурона, морају да живе цео живот. Из тог разлога, организми/ћелије су еволуирали са механизмима самопоправљања који им омогућавају дуг живот. Ток откривања неуропротектора током последњих година био је фокусиран на блокирање патофизиолошких механизама који доводе до губитка неурона у неуродегенерацији. Нажалост, само неколико стратегија из ових студија успело је да успори или спречи неуродегенерацију. Постоје убедљиви докази који показују да подржавање механизама самоизлечења које организми/ћелије ендогено имају, који се обично називају ћелијска отпорност, може наоружати неуроне и подстаћи њихово самоизлечење. Иако побољшању ових механизама још није посвећено довољно пажње, ови путеви отварају нове терапеутске путеве за спречавање смрти неурона и побољшање неуродегенерације. Овде истичемо главне ендогене механизме заштите и описујемо њихову улогу у промовисању преживљавања неурона током неуродегенерације.

Кључне речи: аутофагија; ћелијска отпорност; ендогени механизми; неуропротецтион; преживљавање неурона; несавијени протеински одговор

1. Неуродегенеративни процеси

Са повећањем очекиваног животног века у развијеним земљама, вероватно ће се повећати учесталост неуродегенеративних болести као што су Алцхајмерова болест (АД), Паркинсонова болест (ПД) или Хантингтонова болест (ХД), или опадање перформанси нашег нервног система повезано са узрастом. Иако постоји неколико линија доказа који указују на то да ове патологије имају неуронске, астроглијалне и микроглијалне компоненте, пад свакодневних функција је узрокован прогресивним губитком неурона. Због малог обрта, неурони су постмитотичне ћелије које морају да живе цео живот. Из тог разлога, потребна им је моћна интринзична заштитна машинерија да се изборе са спољашњим и унутрашњим увредама, које ће довести до њихове смрти. Ове спољашње/унутрашње опасности су трауматске повреде или ексцитотоксична једињења, реактивне врсте кисеоника (РОС), протеински агрегати и други токсични молекули. На срећу, ћелије имају интринзичну машинерију која блокира смрт активирањем механизама отпорности или промовисањем путева регенерације. Док млади неурони правилно функционишу ових заштитних механизама за самоизлечење, старење их омета, остављајући неуроне незаштићене. У истом правцу, дисфункционалност ових механизама самоизлечења описана је и код неуродегенеративних болести.

Последњих деценија уложени су огромни напори у добијање нових и ефикасних неуропротективних терапија. Међутим, они имају за циљ да циљају патофизиолошке механизме, што се на крају претвара у убрзање одумирања неурона. Стога, зашто не појачати механизме које неурони природно имају да би добили ефикасан неуропротективни приступ?

Ова заштитна мрежа је вођена унакрсним преслушавањем различитих ћелијских процеса (тј. несавијени протеински одговор (УПР), аутофагија, итд.), али се они спајају у исти процес: омогућавајући ћелији да се прилагоди стресу и преживи [1–3] . Недавно смо размотрили нови разлог за откривање неуропротектора: дешифровати које молекуларне механизме неурони ангажују након две различите повреде нерва са супротним фенотиповима, преживљавањем или смрћу, који деле сличности са здрављем и неуродегенерацијом/старењем. Да бисмо то урадили, користили смо два ин виво модела повреде периферних нерава који опонашају функционалност или дисфункционалност ендогених механизама заштите. Они провоцирају или смрт мотонеурона (МН) (авулзија корена (РА)) или преживљавање (дистална аксотомија (ДА)), у зависности од удаљености сома–повреда [2]. Уз помоћ ових модела и користећи приступ заснован на системској биологији, потврдили смо да смрт МН након РА има сличности са губитком неурона уоченим код неуродегенеративних болести, а такође смо описали које механизме користе МН да преживе након повреде нерва. [2]. Дегенеративни процеси су апоптоза, некроза, аноикис, стрес ендоплазматског ретикулума (ЕР), нуклеоларни стрес, преуређење цитоскелета и митохондријална дисфункција, док су покретачи преживљавања: исправан УПР, одговор топлотног шока, аутофагични пут, убиквитин- протеазомски систем, шаперон системи, машинерија за деградацију повезана са ЕР и антиоксидативна одбрана (Табела 1). Занимљиво је да су сви ови механизми одвојено описани пре много година и названи повредама пре кондиционирања (види доле).

Табела 1. Резиме укључених протеина за сваки ендогени механизамнеуропротекција, укључујући молекуларни механизам којим су посредовани њихови ефекти.

Показали смо да јачање ових ендогених механизаманеуропротекцијакроз фармаколошки третман омогућава МН да преживи у различитим сценаријима за смрт, у распону од различитих врста до различитих фаза развоја [23,54,55].

2. Први доказ о ендогеним механизмима: пре-кондиционирање

Фенотипски ефекти ендогених механизама заштите описани су пре 40 година. Године 1986. Мурри ет ал. описао је да сублетални физиолошки стрес, такође познат као повреда предусловљавања, побољшава опоравак ткива у срцу [56]. Одавде су ови механизми лечења такође примећени у мозгу и кичменој мождини (СЦ) [57]. На пример, ови ћелијски одговори се примећују након повреде нерва или током регенерације срца, где производња РОС, односно екстрацелуларних везикула, покреће функционални опоравак [58–60]. Изненађујуће, пред-кондиционирање одређеног органа пружа заштиту другима од повреда [61]. Неколико специфичних ефеката је одговорно за ове ефекте. Након повреде предкондиционирања, производња различитих медијатора (азот оксид или РОС) ће активирати сигналне путеве фосфатидилинозитол 3-киназе (ПИ3К)/протеин киназе Б (АКТ), протеин киназе Ц (ПКЦ) и друге сигналне путеве који ће модулирати факторе транскрипције као што је фактор који изазива хипоксију 1-алфа (Хиф1-) или НФ-кБ. Ово ће довести до производње синтаза азот оксида (иНОС), протеина топлотног шока (ХСП) и циклооксигеназе-2 (ЦОКС-2), које су описане као „крајњи ефектори“, и промовисаће заштитни ефекат унутар ткива од будућих увреда [61]. Заједно, ове студије сугеришу да организми/ћелије имају ендогене заштитне механизме, а њихово јачање може бити ефикасна терапијска стратегија.

3. Ендогени механизми неуропротекције

3.1. Аутофагија финог подешавања

Неурони захтевају континуирано рециклирање интрацелуларних материјала да би одржали хомеостазу. Макро-аутофагија, у даљем тексту аутофагија, је високо координирана молекуларна мрежа у еукариотским ћелијама која тежи да рециклира цитоплазматски садржај кроз лизозомску деградацију. Иако је овај механизам деградације у почетку примећен само у условима гладовања, недавне студије су показале да ћелије имају базални ниво аутофагије да регулишу хомеостазу протеина. Ови базални нивои су неопходни за одржавање аксона и опстанак неурона у нормалним условима [62,63]. Функционални аутофагични flукс је процес високо координисан различитим генима повезаним са аутофагијом (АТГ), киназама и другим регулаторним протеинима. Сви они раде заједно како би оркестрирали исправну иницијацију, нуклеацију, елонгацију, затварање и фузију аутофагозома са лизозомима како би се разградило цитосолно оптерећење [64]. У хипокампусу се примећује смањен проток аутофагије током старења, док поновно успостављање њених нивоа олакшава формирање нових сећања [65]. Оштећена или дисфункционална аутофагија у неуронима је повезана са неуродегенерацијом, док активација аутофагије производинеуропротекција[5,54]. Код амиотрофичне латералне склерозе (АЛС) примећене су промене у протеинима у вези са почетном фазом и фазом елонгације [66,67], а индуктори аутофагије, као што је рапамицин, делују нанеуропротекцијанакон церебралне исхемије, трауматске повреде мозга (ТБИ) и АД [68–70]. Неурон-специфични нокаут (КО) АТГ5 или АТГ7 изазива неуродегенерацију, акумулацију цитоплазматских инклузијских тела и смрт неурона [62,71], док је њихова прекомерна експресија корисна у моделу ПД [4]. Коначно, п62, који управља пуњењем аутофагозома и игра кључну улогу у касним фазама формирања аутофагозома, је неуропротективан у моделима мува које карактеришу протеински агрегати, што је обележје неуродегенеративних болести [6].

Неколико студија је показало акумулацију аутофагозома и аутолизосома током неуродегенерације, што сугерише да је аутофагија прекомерно активирана и да може изазвати смрт неурона. Аберантна акумулација аутофагних процеса у цитоплазми може бити узрокована лизозомском дисфункцијом, а не претерано активираном аутофагијом [72]. Аутофагија се правилно покреће након ТБИ, али се аутофагозоми не елиминишу због лизозомалне дисфункције, што доводи до неразрешене аутофагије која промовише смрт неурона [73]. Ови нефункционални лизозомски путеви се такође виде након повреде кичмене мождине (СЦИ), што омета функционални опоравак [74]. Слична блокада у чишћењу аутофагозома је такође описана код неуродегенеративних болести (тј. људски мозак АД) [75]. Интеграција свих ових доказа сугерише да побољшање резолуције аутофагије може дати заштиту. Платт је недавно истакао терапеутски пут побољшања функције лизозомалних протеина како би се спречила неуродегенерација [76]. Прекомерна експресија транскрипционог фактора ЕБ (ТФЕБ), који модулише транскрипциону мрежу есенцијалну за биогенезу и функцију лизозома, подстакла је неуропротективне ефекте у моделу ПД пацова [7] и моделу АД мишева [8].

Индукција аутофагије није тако добра колико бисмо желели. Иако је то канонски заштитни механизам, његова машинерија или прекомерна активација могу олакшати ћелијску смрт [77,78]. Инхибиција аутофагије након излагања људским прионима смањује оштећење неурона, што указује да индукција аутофагије такође доводи до смрти [79], а смањена иницијација аутофагије промовише функционални опоравак након СЦ хемисекције, спречава апоптозу и смањује пирамидалну смрт након исхемије код неонаталних и одраслих мишева. [80–82]. Ако се фокусирамо на аксотомизоване неуроне, блокирајућа аутофагија је неуропротективна за руброспиналне [80], док повећање нивоа АТГ5 штити МН кичме [5]. Додајући контроверзу, ћелије рака третиране хемотерапијом активирају аутофагију да би превазишле апоптотичку смрт изазвану лечењем, док аутофагија зависна од МН инхибира апоптозу [54]. Осим тога, АТГ такође изазивају смрт неурона. АТГ5 губи своје про-аутофагичне способности када се цепа, померајући своју активност ка индукцији ћелијске смрти [83–85]. Бецлин1 има анти-апоптотичке ефекте у нормалним условима, али његово цепање на Ц-терминусу сензибилизира ћелије на апоптотичке сигнале [9]. Због тога постоји преслушавање између оба ћелијска процеса и ћелије их могу преусмерити да повећају своје шансе за преживљавање како би се избориле са увредом [83].

Дакле, оно што је важно занеуропротекција? Појачавање или блокирање аутофагије? Фино подешавање је одговор [86]. Индукција фино подешене аутофагије даје корисне ефекте (и) уклањањем нефункционалних протеина/органела, (ии) омогућавајући ћелији да се поново прилагоди новој ситуацији и (иии) деградирањем штетних ефеката као што су упале или апоптотички индуктори [87] 88], који посредују у одумирању неурона. Међутим, ова аутофагија се мора активирати у врло одређеном временском периоду, избегавајући прекомерну деградацију која провоцира ћелијску смрт.

На крају, аутофагија такође има неканонске/деградативне функције, као што је модулација инфламаторног одговора, формирање нових сећања [65], одржавање синаптичке хомеостазе [89] и транспорт терета унутар ћелије [90] . Дакле, његово потпуно блокирање ће довести до неповратног оштећења нервног система и/или неурона.

предности цистанцхе десертицола : може помоћи у неуропротекцији

3.2. Борба против секси дела неразвијеног протеинског одговора

Неурони су изузетно осетљиви на погрешно савијене протеине и агрегате. ЕР је одговоран за ћелијску протеостазу, што је синтеза, савијање и сортирање протеина. Свака промена у његовој способности довешће до акумулације погрешно савијених протеина, изазивања ЕР стреса и активирања ЕР-преоптерећења одговора (ЕРО), ЕР-повезаних путева деградације (ЕРАД) или УПР-а, који је високо очуван ћелијски одговор. Промене у дистрибуцији и морфологији ЕР и УПР примећене су код неуродегенеративних болести [91–93] и када је неурон изолован после повреде нерва [16,94]. Везујући имуноглобулински протеин (БИП), такође познат као ГРП78, је ЕР-резидентни пратилац који је главни сензор УПР-а. У неактивном стању, БИП остаје везан за три ма-

јор УПР ефектори: РНК-активирана протеин киназа слична ЕР киназа (ПЕРК) која индукује Ц/ЕБП хомологни протеин (ЦХОП), протеин који захтева инозитол-1 алфа (ИРЕ1), који спаја Кс-бок везујући протеин 1 (Ксбп1) мРНА, и фактор активирања транскрипције-6 алфа (АТФ6) [95,96]. Када БИП детектује погрешно савијене протеине, ови претварачи се активирају и покрећу промене у експресији гена специфичних протеина (тј. пратиоци, транскрипциони фактори) са циљем повећања способности ћелије да правилно пресавије протеине модулацијом експресије гена, побољшавајући уклањање погрешно савијених протеина. клиренс протеина, или инхибирање синтезе протеина, омогућавајући ћелији да се прилагоди стресу и преживи [97]. Као доказ концепта, прекомерна експресија БИП у допаминским неуронима повећава њихов опстанак, док његова регулација доводи до смрти нигралних допаминских неурона [10]. Поред тога, БИП плус / − мишеви показују убрзано ширење прионске патогенезе [98]. Све у свему, УПР модулација може имати заштитне ефекте на неуродегенерацију [94], као што је недавно прегледала наша група [99]. Активација УПР-а је рани догађај код неуродегенеративних болести, а њена прецизна модулација има благотворне ефекте на прогресију патологије [100,101]. Иако УПР може да делује као ендогени механизам заштите ћелија, његова (пре)активација промовише апоптозу [102] (тј. ПЕРК оса има про- или анти-апоптотичке способности [91]). Осим тога, недавни докази сугеришу да ће различите пертурбације ЕР-а различито активирати 3 гране УПР-а, што указује да њихова координирана коактивација није увек присутна.

Према томе, ћелија има посебан програм да одговори на одређену увреду. На пример, блокада ЦХОП или прекомерна експресија Ксбп1 повећава преживљавање неурона након повреде нерва, што указује да свака грана има различите улоге у смрти неурона [16].

цистанцхе ин хинди херба може помоћи у неуропротекцији

Рана активација ПЕРК-а после повреде мозга делујенеуропротекција, док трајна сигнализација кроз овај пут погоршава губитак ћелија [11]. Прекомерна експресија или фармаколошка ПЕРК активација смањује Тау патологију [12], док спречавање његове трајне активације смањује смрт неурона [13] и побољшава опадање памћења у вези са узрастом [14]. Инхибиција ПЕРК-а у астроцитима одлаже губитак неурона у моделу прионске болести ин виво. Занимљиво је да ПЕРК активација у астроцитима ремети секретом, мењајући његову синаптогену функцију и изазивајући синаптички губитак [15]. Исти аутори су описали да су главни низводни механизми укључени у овај штетни ефекат ПЕРК-а путеви адхезије екстрацелуларног матрикса-ћелија, који унакрсно повезују УПР са аноикисима (видети доле, одељак 3.4). Нивои активационог фактора транскрипције 5 (АТФ5) директно зависе од активације ПЕРК/еукариотског фактора иницијације транслације 2а (еИФ2а). АТФ5 је директно повезан са оним неуронима који су отпорнији на смрт код људске епилепсије [26]. Међутим, накнадне последице ових ефеката нису тако јасне. АТФ5 индукује експресију два анти-апоптотичка ефектора (види доле), Б-ћелијског лимфома 2 (Бцл-2) и индукованог протеина диференцијације ћелија мијелоичне леукемије (Мцл-1) [103], који ће инхибирати апоптоза. АТФ5 такође модулира механичку мету рапамицина (мТОР) у не-неуронским ткивима, који је главни модулатор аутофагије, међусобно повезујући УПР и аутофагију.

Активација ИРЕ1 ублажава инсуфицијенцију јетре [17], а њен низводни ефектор Кспб1 промовише заштиту срца [18],неуропротекцијау АД, у ПД и након можданог удара [19–21]. Запањујуће је да је студија о дијабетичкој и исхемијом изазваној ретинопатији показала да су заштитни ефекти УПР посредовани Ксбп1 [22]. Без обзира на то, хронична активација гране ИРЕ1 ће довести до фосфорилације фактора 2 који је повезан са фактором некрозе тумора-а (ТНФ-) рецептором (ТРАФ2), изазивајући апоптотичку ћелијску смрт на различите начине [104–106]. Ектопична прекомерна експресија Ире1 довешће до смрти неурона зависне од аутофагије у моделу ПД Дросопхила [107]. Стога, прилагођена модулација ИРЕ1 -Ксбп1 током одређеног прозора може имати заштиту [108].

Недавно смо описали да НеуроХеал фармаколошки третман или прекомерна експресија сиртуина1 (СИРТ1) индукује преживљавање МН након повреде нерва и повећава присуство цепаног АТФ6 док смањује фосфорилацију ИРЕ1 [23]. Фармаколошка активација АТФ6 индукује заштиту код различитих модела исхемије активирањем протеостазе [24], а блокада овог транскрипционог фактора има штетне ефекте. Детаљно, АТФ6 модулира експресију протеина везаних за антиоксидативни одговор, модулирајући хормезу РОС-а [109]. Присилна експресија АТФ6 побољшава функционални исход након можданог удара, а аутори сугеришу да овај ефекат може бити посредован индукцијом аутофагије [25].

Дакле, шта је терапеутски интересантно, активирање или ублажавање УПР-а? Активација одређених грана УПП-а је кључна тачка. Прецизна активација УПР-а може промовисати заштитне ефекте помажући ћелији да обнови протеостазу. Без обзира на то, овај концепт треба узети са опрезом јер ако стрес опстане и протеостаза се не обнови, УПР покреће неуронску апоптозу коју посредује ПЕРК или ИРЕ1 грана [110]. Поред тога, УПР је такође повезан са аутофагијом и обрнуто. БИП посредује у аутофагном одговору, промовишући преживљавање неурона [111]. На крају, 3 гране УПР модулирају транскрипцију АТГ-а [112], сугеришући замршену везу између оба ћелијска процеса.

3.3. Апоптоза "Не данас".

Апоптоза је програмирана ћелијска смрт зависна од каспазе (ПЦД) која одржава интегритет ћелијске плазма мембране и органела [113]. Његова дисрегулација је узрок многих карцинома, неуродегенеративних или инфламаторних патологија. Смрт изазвана каспазом је високо контролисан процес који захтева координисану активацију неколико играча да изазове коначну ћелијску смрт [114]. Ознаке смрти налик апоптози налазе се у моделима мишева са амиотрофичном латералном склерозом (АЛС), АД или ПД, иако је нејасно да ли је то коначни извршилац одумирања неурона [115]. Током еволуције, ћелије су развиле неколико механизама за спречавање њихове смрти када је то непотребно или за избегавање прераног ПЦД-а. Ћелије покрећу ефикасну апоптотичку смрт само када их равнотежа између про- или анти-апоптозне машинерије гура ка смрти. На основу наших ин виво модела, приметили смо да РА индукује апоптотичке путеве, али и анти-апоптотичке путеве, а њихова равнотежа доводи до алтернативне и непознате смрти која није класична апоптоза [2]. Последње публикације из ове области сугеришу да каспазе такође делују тако што ремоделују нервни систем без промовисања ћелијске смрти [116], а њихова активност зависи од њеног субћелијског положаја. Стога, активни облици каспаза који се налазе у неуродегенеративним ткивима могу имати улогу која није повезана са смрћу, а коначна смрт неурона је путем других фаталних механизама.

Апоптоза може бити спречена анти-апоптотичким путевима, које покрећу три породице протеина: ФЛИЦЕ-инхибиторни протеини, Бцл-2 и инхибитори протеина апоптозе (ИАП). ИАП-ови вршенеуропротекцијау моделу исхемије [27] или избегавајте смрт МН након повреде нерва током неонаталних фаза [28]. Претпоставља се да су ИАП одговорни за блокаду неуронске смрти након аксотомије током одраслог доба [29]. У истом правцу, посттранслациона модификација Кс-везаног-ИАП (КСИАП), која блокира његову функцију анти-капазе 3, описана је као допринос патогенези ПД [117].

Исхемијско предкондиционирање, које делимично смањује штетне ефекте исхемије, делује преко ИАП и омогућава ћелијама да преживе након активације каспазне каскаде [30]. ИАП такође посредују у ефекту неуротрофичног фактора који потиче од глијалних ћелија (ГДНФ) за преживљавање на МН након неонаталне аксотомије [28]. Други молекуларни путеви који избегавају ћелијску смрт модулацијом про-апоптотичких протеина су киназе регулисане екстрацелуларним сигналом (ЕРК) и АКТ. У том смислу, АКТ пут је описан као играч за преживљавање блокирањем апоптозе [31]. АКТ инхибира индуктор апоптозе п53 промовишући његову деградацију и стога блокира његове про-апоптотичке способности [32–34]. Иначе, каспазе су у стању да инхибирају АКТ његовим цепањем, што указује на фино подешену модулацију преживљавања и смрти ћелије [118]. С друге стране, АКТ активност фосфорилише транскрипционе факторе протеина О (ФОКСО) Форкхеад бок протеина. Они су повезани са апоптозом [119] и њихова модификација доводи до повећања преживљавања ћелија [35]. АКТ-зависна фосфорилација ФОКСО-а избегава њихов улазак у језгро, спречавајући индукцију про-апоптотичких гена као што је Бцл-2- медијатор ћелијске смрти (БИМ) или Бцл-2 интеракција од деветнаест килодалтона протеин 3 (Бнип3) [119–121]. С друге стране, посттрансдукционе модификације ФОКСО-а фино подешавају своју транскрипциону мрежу унутар ћелије, померајући је ка индукцији аутофагије уместо апоптозе [54,121–123]. Стога је специфична модулација породице ФОКСО нови пут за промовисање преживљавања неурона инхибирањем апоптозе [54,124].

Коначно, неуронска активност је такође промотер анти-апоптозе путем регулације анти-апоптотичких гена зависних од НМДА [125,126]. Неки од ових појачано регулисаних гена омогућавају митохондријима да постану отпорнији на стрес [126], помажући ћелији да преживи увреду.

3.4. Поново причвршћивање помоћу Анти-Аноикиса

Интеракција између ћелије и екстрацелуларног матрикса (ЕЦМ) је неопходна за његову исправну функционалну интеграцију унутар ткива. Када се ово преслушавање спречи, ћелија умире кроз ПЦД који се назива аноикис, који дели путеве са апоптозом. Занимљиво је да распад интринзичних аноикис програма даје малигнитет туморским ћелијама, дајући им довољно ћелијске отпорности да побегну и поново се вежу за друга ткива без умирања [127,128]. Главни ефектори ових интеракција су протеини интегрина, који се формирају комбинацијом и подјединица. Ова комбинација ће одредити специфичност лиганда и интрацелуларну сигнализацију. ЕЦМ сигнали се преносе до неурона преко интегрина, који су неопходни за облик ћелије, опстанак, покретљивост, пролиферацију, развој, неуронску повезаност и синаптичку пластичност [129]. Интегрини су такође важни за интрацелуларну сигнализацију фактора раста [130], који су добро познати модулатори преживљавања неурона блокирањем механизама за смрт. 1 интегринска подјединица је неопходна за интеракцију ћелија-ЕЦМ, а њена блокада је довољна да покрене аноикис [36] и неуронску апоптозу [131]. Осим тога, интрацелуларна сигнализација ове подјединице је повезана са преживљавањем ганглијских ћелија ретине [132], а њихови дефекти су присутни у неуродегенеративним поремећајима [133].

Без обзира на то, ћелије су развиле анти-аноикис потпрограме за супротстављање смрти, коју иницирају тирозин киназе, мале ГТПазе [128], НФ-кБ [134], ПИ3К/АКТ, протоонкогена тирозин-протеин киназа (Срц) или ЕРК оси и аутофагијом [135,136]. НФ-кБ модулира анти-аноикис покретањем анти-апоптотичких протеина као што су Бцл-2 и ИАП- 1 [135], док је улога ПИ3К/АКТ-а у преживљавању ћелија широко документована и доприноси преживљавању диференцираних ћелија [36,37]. Одвајање ЕЦМ-а такође индукује аутофагију, што је самозаштитни механизам који води ка заобилазној апоптози [135]. Ови докази поново указују на замршену мрежу између самозаштитних механизама.

Аноикис је такође присутан код неуронске смрти након ТБИ због повећања матриксне металопротеиназе (ММП) која уништава ЕЦМ протеине [137]. Експресија и нивои ММП-а су модификовани након неуротрауме, и они имају различите улоге у дегенерацији аксона, формирању глијалних ожиљака и синаптичком ремоделирању. Што се тиче преживљавања неурона, инхибиција ММП9 има заштитне ефекте код церебралне исхемије смањењем деградације ламинина [38]. ММП су такође укључени у неуродегенерацију [138]. Недавне студије су описале да инхибиција ММП9 има заштитне ефекте у моторичкој јединици са модела мишева са АЛС [39,40] и АД модела [41]. Стога ће третмани за инхибицију специфичних ММП индиректно одржавати анти-аноикис програм унутар неурона, олакшавајући његов опстанак.

3.5. Цитоскелет и моторни транспортери

Неуронски цитоскелет се састоји од три различита структурна комплекса: микротубула (МТ), средњих филамената (ИФ) и актинских микрофиламената. Они имају различите ћелијске функције: МТ регулише динамику неурита и дендрита [139], актин је задужен за морфологију ћелије [140], а ИФ покреће механичку стабилност у структури цитоскелета [141]. Дефекти структурних комплекса се примећују код неуродегенеративних болести, периферних неуропатија, синаптичке дисфункције и доводе до зрелог губитка кичме [141–146].

Динамика МТ-а је високо контролисан процес, а његова неравнотежа може имати разорне последице по преживљавање неурона или перформансе аксона [142], док његова стабилизација блокира смрт неурона [147] и убрзава раст аксона у централном нервном систему [148]. Детаљније, цитоскелетне структуре су железнице, док су моторни протеини кинезин и динеин возови који преносе терет антероградним, односно ретроградним транспортом. Стога су моторни комплекси такође неопходни за опстанак неурона. Породицу кинезина чине чланови кинезина-1 (историјски названи КИФ5ц) и кинезина-3 (КИФ1А, КИФ1Б и КИФ1Б) [149]. КИФ5ц је обогаћен МН [150], а његова генетска аблација је повезана са МН болестима и парализом [149,151]. Недавно је укључен у патогенезу АЛС [152]. Оштећење његове интеракције са МТ доводи до дегенерације аксона и накнадне смрти неурона [153]. Поремећај КИФ5ц доводи до поремећаја митохондријалне динамике, што доводи до преживљавања или смрти неурона у зависности од стимулуса. Штавише, КИФ5ц фино подешава митохондријалну функцију, претварајући се у ћелијско здравље (види доле, одељак 3.6.) [42], а његова модулација може да унапрединеуропротекција. Протеински агрегати, као што је амилоид, имају штетан утицај на стабилност КИФ5а, што доводи до поремећаја кретања митохондрија и функције доброг стања [154].

Ретроградни протеини такође делујунеуропротекција. Они су динеини и мултипротеински комплекси формирани од различитих протеина, при чему је п150глуе (динацтин1/ДЦНТ1) најзаступљенија подјединица. Дисфункционална динактинска подјединица 1 (ДЦТН1) је коришћена као модел АЛС мишева, а њена мутација изазива дефектан аксонски транспорт који доводи до фенотипа сличног АЛС код мишева [155,156]. КО мишеви показују смрт МН зависну од старости, која је праћена блокадом аутофагије [157]. ДЦТН1 има јасну улогу у транспорту аутофагних вакуола унутар неуронског тела, а његов поремећај изазива акумулацију амфизома у дисталним аксонима, што доводи до фенотипа сличног АД [158]. Динеин адаптер Раб-интерацтинг лизозомални протеин (РИЛП) игра кључну улогу у биогенези аутофагозома, транспорту, а његова инхибиција изазива акумулацију аутофагних процеса [44]. Све у свему, примећено је да дисфункција МТ, заједно са аберантном локализацијом кинезина и динеина, доводи до лизозомске дисфункције, што изазива акумулацију аутофагозома и пресинаптичку дистрофију у АД [159]. Прекомерна експресија ДЦТН1 у остеокластима спречава апоптотичку смрт, што сугерише да моторни протеини такође имају улогу у избегавању ћелијске смрти у другим типовима ћелија и ткивима [43].

Укратко, смањење транспорта аксона је присутно код многих неуродегенеративних болести и након повреде нервног система. Тај дефект ће довести до промена у МТ структури и/или молекуларним моторима потребним за аксонални транспорт [5]. Одговарајући транспорт аксона је критичан за нормално функционисање неурона, а оштећења у овом процесу доприносе одумирању неурона. Показало се да је појачање транспортне машинерије ћелије, било стабилизацијом цитоскелета или повећањем нивоа/активности моторних протеина, неуропротективно поновним успостављањем исправног флукса аутофагије унутар неурона [5].

3.6. Митохондријска добро-функција

Функција неурона зависи од баланса енергије и калцијума (Ца2 плус), тако да је перформансе митохондрија за њих кључно. Митохондрије нису статичне органеле. Они мењају облик, величину, број или локализацију унутар ћелије и имају способност да се стапају или поделе фисијом како би се прилагодили захтевима ћелије. Они производе енергију кроз циклус трикарбоксилне киселине (ТЦА) и оксидативну фосфорилацију (ОКСПХОС) преко ланца транспорта електрона (ЕТЦ). Активација ОКСПХОС-а ће довести до РОС, који има широк спектар функција (диференцијација, аутофагија, имуни одговор) на физиолошким нивоима [160] и регенерације аксона [60]. Без обзира на то, на супрафизиолошким нивоима, РОС су штетни јер узрокују оштећење липида, ДНК и протеина. Ове промене су повезане са неуродегенеративним болестима, СЦИ и ТБИ. Митохондрије такође делују као кључни регулатор опстанка неурона кроз њихово учешће у путевима који модулирају неуронску смрт.

Митохондрије се транспортују око ћелије помоћу цитоскелета, моторних протеина и одговарајућих адаптера. У неуронима, њима се углавном тргује на МТ преко адаптера Миро и Милтон/трговина кинезин-везујућим протеином 1 (ТРАК) [161]. Ови покрети митохондрија унутар неурона су од суштинског значаја за одржавање оптималне кондиције у синапсама, производњу енергије, пуферовање Ца2 плус, итд. [162]. Митохондрије се често локализују близу ЕР, формирајући ЕР мембране повезане са митохондријама или мембране повезане са митохондријама (МАМ). Ови мембрански микродомени су реверзибилне везе које корегулишу и утичу на различите ћелијске процесе, тј. синтезу/транспорт липида, Ца2 плус динамику/сигнализацију, аутофагију, облик и величину митохондрија, апоптозу и енергетски метаболизам [163]. МАМ се мења код неуролошких поремећаја као што су АД, ПД и АЛС [164]. Митохондрије делују као чвориште АТГ, снабдевајући мембране за формирање аутофагозома и модулишући аутофагични флукс [165]. Митохондрије такође трпе УПР(мт), и у зависности од активираног пута, он је повезан са продуженим животним веком код црва и мишева [166], али његова прекомерна активација изазива неуродегенерацију [167].

Митохондријална дисфункција произилази из неадекватног броја митохондрија, немогућности да им се обезбеде неопходни супстрати, или дисфункције у њиховом транспорту електрона и машинерији за синтезу АТП-а. Високи нивои РОС и сродних реактивних врста (РНС) могу се неутралисати ензимима дисмутазе и антиоксидансима [168]. Промене ових ензима и одређених митохондријалних респираторних комплекса примећене су код неуродегенеративних болести као што су АЛС и ПД [169]. Пертурбације у броју и функцији митохондрија озбиљно нарушавају ћелијску хомеостазу и покрећу почетак болести. Због тога, ћелије теже одржавању динамичке равнотеже између супротстављених процеса митохондријалне биогенезе и клиренса. Акумулација дисфункционалних митохондрија и/или губитак њихове биогенезе доводи до смрти ћелије. Недавни терапеутски путеви за спречавање неуродегенерације имају за циљ да појачају митохондријалну биогенезу модулацијом НАД плус [170], епигенетских ознака [171] или модулацијом осе серотонина у мозгу [172]. Дисфункционални митохондријски клиренс митофагијом такође даје приноснеуропротекција. Прекомерна експресија ПТЕН-индуковане киназе 1 (ПИНК1), која је неопходна за покретање процеса митофагије, повећава преживљавање неурона у моделу ХД мува [45]. Поред тога, додатак НАД плус смањује неуротоксичност код ПИНК1-мутантног модела ПД [173].

Функција митохондрија је унакрсно повезана са РОС и ћелијским антиоксидативним одговором. На тај начин, фактор транскрипције Нуклеарни фактор еритроидно изведен фактор 2-фактор 2 (Нрф2) регулише експресију цитопротективних и детоксикационих гена у борби против оксидативног стреса и неуроинфламације, са циљем да се смањи неурално оштећење. Стога, то може бити ефикасна манипулација за одлагање прогресије болести код неуродегенеративних болести [174–176]. Под стимулацијом РОС-а, Нрф2 се дисоцира од Келцх-овог протеина повезаног са ЕЦХ (Кеап1), чиме се регулише експресија антиоксидативних ензима [177]. Описано је да Кеап1 посредује у убиквитинацији п62 [178]. Када је Кеап1 смањен, п62 се акумулира у ћелијама и изазива цитотоксичност, док његова прекомерна експресија промовише деградацију п62 путем аутофагијског пута. С друге стране, п62 активира Нрф2 кроз пут аутофагије да би се формирао пут п62-Кеап1-Нрф2-антиоксидативних елемената који реагују (АРЕ) и супротставља се оксидативном оштећењу изазваном РОС [179 ]. Штавише, Нрф2 формира регулаторне петље укључене у регулацију митохондријалне биогенезе. Нрф2 повећава експресију рецептора-гама коактиватора активираног пролифератором пероксизома 1-алфа (ПГЦ-1) и нуклеарног респираторног фактора (НРФ1), који су директно укључени у регулацију транскрипције мтДНК. На крају, Нрф2 регулише експресију ПИНК1, који игра кључну улогу у индукцији митофагије [180], што сугерише да антиоксидативни капацитет ћелије такође утиче на стање митохондрија.

Неуродегенеративне болести су повезане и са инхибицијом Нрф2 пута и са дисфункцијом аутофагије, што доводи до акумулације РОС, сенесцентних органела и погрешно савијених протеина [181,182]. Неуродегенеративне болести су повезане са великим бројем протеинских агрегата и РОС, индукујући п62-Кеап1-Нрф2 осу позитивне повратне информације, што је заштитни механизам у неуронима [183,184]. Експресија Нрф2 је ниска у животињским моделима АД и мозговима пацијената са АД [185]. Везивање Нрф2 за АРЕ се јавља убрзо током прогресије болести, што одговара повећању производње РОС [186]. Нрф2 неуропротектори смањујући генерисање РОС-а и А-посредовану РОС-индуковану токсичност [187,188]. У ХД, постоји дисфункција митохондријалног комплекса ИИ, што изазива повећање РОС [48]. У почетној фази ХД, третман са агонистом Нрф2 доводи до повећања виталних цитопротективних гена преко Кеап1–Нрф2–АРЕ у астроцитима и микроглијама [189]. Активација Кеап1–Нрф2–АРЕ пута малим молекулима у астроцитима убрзава отпорност неурона на неексцитотоксичну токсичност глутамата [46–48]. Промењена функција митохондрија, биогенеза и митофагија су важне патолошке карактеристике у ПД, а Нрф2 је важан фактор транскрипције који регулише контролу квалитета митохондрија и хомеостазу [190]. Код ПД долази до активације Нрф2–АРЕ система [191,192] и његова фармаколошка активација спречава напредовање ПД [49,50]. Активација Нрф2 игра заштитну улогу против РОС и ћелијске смрти узроковане мутантним протеином супероксид дисмутазе 1 (СОД1). Поред тога, прекомерна експресија Нрф2 астроцита повећава преживљавање СЦ МН и продужава животни век код СОД1 трансгених мишева [51,52]. Осим тога, преслушавање између п62 и Кеап1-Нрф2 пута у контексту аутофагије може играти важну улогу у уклањању РОС, спречавању оксидативног оштећења и модулирању ЕР стреса током церебралне исхемије-реперфузије [53].

Коначно, митохондрије покрећу неуронски опстанак, јер осећају унутрашње и спољашње иницијаторе смрти, покрећући сигналне каскаде које се конвергирају у митохондријама, а затим поново дивергирају у један или више путева ћелијске смрти који доводе до другачијег типа ћелијске смрти (као што је интринзична апоптоза ) [193].

цистанцхе биљка у АД

4. Циљање системске модулације

4.1. Ограничење калорија

Ограничење калорија (ЦР) продужава животни век у различитим организмима и има заштитно дејство на неколико органа. ЦР утиче на цео организам: од системског миљеа до различитих субцелуларних популација. Године 2010, Кромер и сарадници су сугерисали да ЦР користи зависе од СИРТ{1}}зависне аутофагије [194]. С друге стране, истакнуто је да је ЦР неуропротективан код ПД болести по грелин-АМПК оси, при чему је АМПК кључни индуктор аутофагије [195]. С обзиром на очигледну немогућност одржавања дугорочне ЦР, терапијски интерес је подигнут за откривање нових ЦР „миметика“ (ЦРМ), који опонашају физиолошке ефекте ЦР у организму [196]. И ЦР и ЦР-миметици су испитали ефикасност у моделима АД пацова побољшањем когнитивних функција путем индукције аутофагије [197], тако да су они нови терапеутски путеви за лечење неуродегенерације.

4.2. Вежбање

Физичке вежбе су све веће интересовање због своје способности да смање патофизиолошка стања као што је неуропатски бол или побољшају функционалне исходе у моделима можданог удара [198]. Такође успорава напредовање ПД инхибицијом инфламаторне реакције и побољшањем антиоксидативног баланса [199]. Описано је да вежбање делује повећањем ендогених нивоа неуротрофичних фактора [200,201]. Штавише, модулира лучење мишићних хормона, промовишући заштитне ефекте у мозгу, неурогенезу и побољшавајући старење мозга [202]. У ствари, недавно је описано да исти хормон, ирисин, има улогу у формирању костију [203], што указује да вежба утиче на цело тело.

5. Проналажење ефикасног неуропротектанта: шта постоји и куда идемо

Уобичајени знакови неуродегенеративних болести су неисправна активација УПР-а, акумулација аутофагних процеса, недостатак доброг функционисања митохондрија, између осталог. Све у свему, они ће преплавити неуроне, изазивајући њихову смрт. Ефикасан неуропротектант мора да исправи ове механизме тако што ће повећати потпуну отпорност ћелије на старење/увреде. Морамо у потпуности модификовати молекуларну мрежу унутар ћелије, гурајући је ка потпуном обнављању функција. Одобрени лекови као што је Рилузоле за АЛС [204], или клиничка испитивања која су у току, као Рапамицин за АЛС [204], Спермидин и ДХ за АД [205,206], циљају само један од ових дегенеративних процеса, а неурон је преоптерећен оне друге. Иако могу да донесу корисне ефекте, предлажемо да се пронађе генетски или фармаколошки приступ за одобравање различитих молекуларних путева – вишециљне терапије – уместо само једне мете.

Специфична прекомерна експресија одређених протеина као што су СИРТ1, БИП и/или АТГ5 олакшава преживљавање неурона након повреде нерва инеуропротекцијакод неуродегенеративних болести. Они углавном фино подешавају УПР или аутофагијске мреже. Активација СИРТ1 употребом трансгених мишева или вирусних вектора показала је заштиту код различитих неуродегенеративних болести као што су АЛС, АД и ХД [207–209], као и након повреде нерва [55]. Активност СИРТ1 деацетилазе подржава различите ендогене механизме заштите: аутофагију, модулира УПР слабљењем ПЕРК-а и повећава цепање АТФ6 [23,210], има анти-апоптотичке ефекте и модулира активност АКТ да инхибира аноикис [211,212]. Стога, његова прецизна модулација може побољшати ћелијску отпорност. Из наше недавне студије, закључујемо да је модулација активности деацетилазе СИРТ1 суштински чвор за молекуларну мрежу за постизање ћелијске отпорности [54,55]. На крају, прекомерна експресија БИП-а штити од агрегата и индукује аутофагију и митофагију [99], тако да је њена модулација такође ефикасан приступ груписању различитих неуропротективних путева.

6. Закључна разматрања

Јачање ендогених механизаманеуропротекцијаотвара узбудљиве терапеутске путеве за лечење неуродегенеративних болести или одржавање хомеостазе ткива након неуротрауме. Иако је ово неистражено поље у данашње време, оно може промовисати ефикасније биомедицинске резултате од блокирања конкретног патофизиолошког обележја. Стога, њихово одобравање генетским, фармаколошким или системско-модулационим терапијама може одложити напредовање патологије и побољшати функционални опоравак. Оптимална терапијска стратегија мора укључивати конкретну модулацију ендогених механизама заштите да би се ре-моделирала комплетна мрежа и постигла заштита.

Прилози аутора: ДР-Г. и СМ-М.-А. написао рукопис и ЦЦ је направио критички осврт. Сви аутори су прочитали и сложили се са објављеном верзијом рукописа.

Финансирање: Ово истраживање није добило спољно финансирање.

Изјава о доступности података: У овој студији нису креирани или анализирани нови подаци. Дељење података није применљиво на овај чланак.

Сукоб интереса: Аутори изјављују да нема сукоба интереса.