Улога параоксоназе у људским неуродегенеративним болестима, део 1

Апстрактан:

Људско тело има биолошке редокс системе који су у стању да спрече или ублаже оштећења изазвана повећаним оксидативним стресом током живота. Један од њих су ензими параоксоназе (ПОН).

Биолошка оксидација је хемијска реакција која игра веома важну улогу у нашим телима. Помаже нам да хранљиве материје из хране претворимо у енергију и одржавамо нормалну структуру и функцију тела. Међутим, биолошка оксидација није само корисна за тело, већ је и уско повезана са људским когнитивним способностима.

Истраживања о оксидацији показују да се она јавља и у нашем мозгу. Иако сама оксидација није добра ствар, правилна оксидација игра веома важну улогу у побољшању људског памћења и когнитивних функција. Неке студије показују да људи са правилном оксигенацијом раде боље од оних са неправилном или прекомерном оксигенацијом.

Дакле, како да осигурамо да наша тела добијају одговарајућу оксигенацију? Није тешко. Прво, морамо да обезбедимо нормалну и здраву исхрану и начин живота. Морамо да уносимо довољно витамина и минерала и избегавамо пушење и прекомерну конзумацију алкохола. Поред тога, вежбање је одличан начин да повећате ниво оксидације. Правилна физичка активност и вежбање могу нам помоћи да одржимо здрав ниво оксидације повећавајући искоришћеност кисеоника у телу.

Укратко, биолошка оксидација је уско повезана са људским когнитивним способностима и памћењем. Иако сама оксидација није добра ствар, правилна оксидација нам може помоћи да побољшамо памћење, спознају и интелигенцију. Можемо осигурати да наша тела добијају довољно кисеоника здравом исхраном, начином живота и правилном вежбом. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење јер је цистанцхе десертицола традиционални кинески медицински материјал који има много јединствених ефеката, од којих је једно побољшање памћења. Ефикасност Цистанцхе десертицола потиче од вишеструких активних састојака које садржи, укључујући танинску киселину, полисахариде, флавоноидне гликозиде, итд. Ови састојци могу унапредити здравље мозга на различите начине.

Кликните на Знај да бисте побољшали краткорочно памћење

Генетски кластер ПОН-а се састоји од три члана (ПОН1, ПОН2, ПОН3) који деле структурну хомологију, који се налазе поред хромозома седам. Најпроучаванији ензим је ПОН1, који је повезан са липопротеином високе густине (ХДЛ), који има активности параоксоназе, арилестеразе и лактоназе.

Због ових карактеристика, ензим ПОН1 је повезан са развојем неуродегенеративних болести. Овде ажурирамо знање о повезаности ензима ПОН и њихових полиморфизама и развоју мултипле склерозе (МС), амиотрофилатералне склерозе (АЛС), Алцхајмерове болести (АД) и Паркинсонове болести (ПД).

Кључне речи: параоксоназе; оксидативни стрес; Мултипла склероза; амиотрофична латерална склероза; Алцхајмерова болест; Паркинсонова болест.

1. Представљање

Током година, биотехнолошке промене и напредак су гарантовали становништву значајно повећање очекиваног животног века које не подразумева нужно повећање квалитета живота и/или здраву старост.

Људско тело је сложен организам који одржава равнотежу основних биохемијско-физиолошких функција. Када се ова равнотежа наруши, људско тело делује на обнављање хомеостазе. Међутим, у одређеним ситуацијама то није могуће, а као биолошка карактеристика се примећује да оштећено ткиво прати губитак функције и смрт ћелије. Такви догађаји се могу јавити у било ком делу људског тела: кожном, скелетном, мишићном, кардиоваскуларном, респираторном, дигестивном, уринарном, гениталном и нервном систему.

Када се примети непоправљиво оштећење нервног система, успоставља се процес неуродегенерације. Знаци и симптоми су приметни краткорочно или дугорочно, у зависности од локације у централном нервном систему (ЦНС) где је оштећење почело. Старење се сматра фактором ризика за почетак дегенеративног процеса. На пример, тренутно око 50 милиона људи живи са деменцијом, а очекује се да ће се до 2050. године овај број утростручити (приближно 152 милиона људи) [1,2]. Етиологија неколико неуродегенеративних болести је још увек нејасна, јер је мултифакторска [3,4].

Прво, постоје различите неуродегенеративне болести, пошто се ЦНС састоји од различитих популација ћелија, у различитим областима, са високо специјализованим и јединственим функцијама. Међутим, неки фактори ризика су уобичајени међу овим болестима, као што је излагање одређеним токсинима; присуство одређених полиморфизама; промене у метаболизму холестерола;смањена антиоксидативна активност и повећан оксидативни стрес.

Сви ови фактори заједно погодују губитку функције и смрти нервних ћелија [5–8]. Неопходан је транспорт комплекса хуманог холестерола и интеграција у зглоб између липопротеина, ензима и аполипопротеина (Апо), слика 1. Слободни холестерол се може лако оксидовати реактивним врстама кисеоника (РОС), што доводи до групе једињења која се називају оксистероли.

Оксистероли учествују у неколико патофизиолошких процеса као што су резистенција на лекове, диференцијација матичних ћелија, пролиферација ћелија и смрт [9–16]. Такође су индуктори неуроинфламације и имају улогу у неуродегенеративним обољењима [17,18].

Други фактор повезан са неуродегенеративним обољењима је повећање оксидативног стреса у ЦНС-у. Оксидативни процеси ћелијског метаболизма доводе до стварања реактивних врста кисеоника или азота (РНС), услед делимичне редукције молекулског кисеоника (О2) и слободним електронима и радикалима [19,20].

Примарни производи РОС који настају након делимичне редукције О2 су синглетни кисеоник (1О2), О2•− и Х2О2, док накнадне реакције стварају хидроксилни радикал (ОХ•) и хипохлорну киселину (ХОЦл) [19,20].РОС и слободни радикали. индукују прогресивно оштећење макромолекула као што су ДНК, липиди, угљени хидрати и протеини [21,22]. Повећани РОС ометају ћелијску сигнализацију, што доводи до неколико метаболичких промена, укључујући модификацију пермеабилности и флуидности фосфолипидних мембрана. Поред тога, утиче и активни и пасивни транспорт једињења и супстрата кроз ћелије мембране [21,22].

Људско тело има много ензимских система за заштиту од генотоксичних оштећења, као што је цитохром П450, и директно или индиректно путем уклањања слободних радикала, као што је параоксоназа (ПОН) [21]. Параоксоназе штите ХДЛ и ЛДЛ од оксидативног стреса тако што уклањају РОС произведене метаболизмом [23]. Овде представљамо главне доказе описане код људи који повезују ензиме параоксоназе са неким од најчешћих неуродегенеративних болести, расправљајући о могућим механизмима деловања.

2. Породица параоксоназа

Породица параоксоназа се састоји од три ензима: параоксоназе 1 (ПОН1), параоксоназе 2 (ПОН2) и параоксоназе 3 (ПОН3), сви имају антиоксидативну и хидролазну активност. Иако су ПОН ензими широко распрострањени у људском телу, ови ензими се углавном синтетишу у јетри. Они су присутни у различитим ткивима и углавном су повезани са ћелијским мембранама и неким липопротеинима, иако је слободни ензим описан у крви.

Историјски гледано, параоксоназа је добила име по својој способности да хидролизује параоксон, једињење из класе органофосфатних инсектицида, у метаболит п-нитрофенол [24]. Ин виво, параоксон, најтоксичнији облик, је оксидовани производ биотрансформације паратиона [24] .

Породица ПОН може да метаболише друга једињења као што су Плукуронид лекови, лактонска једињења, арил естри, ароматична карбоксилна киселина и незасићени алифатични естри, циклични карбонат, нервни гасови и неке класе карбаматних инсектицида. липопротеин густине (ЛДЛ) [25–27].

2.1. Параоксоназа 1 (ПОН1)

Параоксоназа 1 је гликопротеин зависан од калцијума од 354 аминокиселине, са молекулском тежином од 43-47кДа. Код људи, ПОН1 је кодиран у хромозому седам (7к213–221), синтетизован углавном у јетри, ау малим количинама у танком цреву и бубрезима [30,31]. ПОН1 је први пут идентификован код сисара током 1950-их [32]. Пронађен је и код других животиња, иако је његова активност смањена [32–35].

ПОН1 је усидрен у ХДЛ3 фракцији липопротеина високе густине (ХДЛ) у плазми [36]. Активност естеразе ПОН1 обухвата активности лактоназе, хомоцистеин-тиолактона (ХТасе) и арилестеразе (АРЕасе) [36].

Везивање ПОН1 за ХДЛ у крвотоку одржава све активности ензима ПОН1 стабилним, Слика 3. Иако се већина циркулишућег ПОН1 налази у ХДЛ, он се такође може наћи у липопротеинима веома ниске густине (ВЛДЛ) и постпрандијалним хиломикронима [37]. ПОН1 се може пренети са ХДЛ на ВЛДЛанд у циркулишуће ћелије као што су ендотелне ћелије и макрофаги који су у контакту са ХДЛ [31].

Овај ензим одржава своју енд-Н сигналну секвенцу, која је хидрофобни део који везује ензим за ХДЛ. Ензим има два места за везивање калцијума: једно за стабилност ензима, а друго неопходно за ензимску хидролитичку активност. Селективна хемијска модификација остатака аспарагинске киселине (Д) и глутаминске киселине (Е) карбодиимидима спречава везивање Ца2+ и инактивира хумани ПОН1. Има три резидуална цистеина, на позицијама 353, 42 и 284.

Први и други од ових остатака формирају дисулфидни мост кроз цистеин 284, учествују у оријентацији ПОН1 или га везују за његов супстрат (6) и чини се да су неопходни за заштитни ефекат ПОН1 од оксидације ЛДЛ [31,32,38].

ПОН1 има атеропротективна и антиинфламаторна својства [39]. ПОН1 инхибира формирање оксидованог ЛДЛ хидролизом лактонског прстена у молекулу хомоцистеин тиолактона (ХТЛ). Такође може разградити неке оксидоване липиде [39]. Заиста, ПОН1 модулира метаболизам РНС-а, стимулише производњу азотног оксида и смањује формирање пенастих ћелија макрофага [39].

Активности ПОН1 арилестеразе и лактоназе доприносе одржавању физиолошких функција ХДЛ-а у ћелијама и ткивима. Промене активности ПОН1 и функције ХДЛ повезане су са физиолошким стањима као што су трудноћа и старење, као и са патофизиолошким стањима као што су атеросклероза, дијабетес, цереброваскуларне и неуродегенеративне болести, преоптерећење гвожђем, болест бубрега, метаболизам лекова и детоксикација органофосфатних једињења [25,40 –43].

Исхрана богата воћем и поврћем, маслиновим уљима, полифенолима и флавоноидима као што је кверцетин, повећава активност ензима ПОН1, доприносећи смањењу оксидативног стреса у процесу дегенерације [44–49].

2.3. Параоксоназа 3

ПОН3 је ензим антиоксидант хидролазе са приближно 40-кДа, синтетисан у јетри. У плазми, ПОН3 је везан за ХДЛ и аполипопротеин-АИ и поседује снажна антиоксидативна својства, али је његова концентрација око два реда величине безбројно обилна од ПОН1 [63].

ПОН3 се такође експримира на ниским нивоима у бубрезима [32]. ПОН3 је био последњи ензим у генетском кластеру породице параоксоназа који је описан. Тренутно се врло мало зна о његовој функцији и физиолошким карактеристикама код људи. Ензими ПОН3 и ПОН1 показују неке сличности у структури и хидролазној активности. Што се тиче структуре, оба ензима имају три високо конзервирана цистеинска (Цис)остатка на позицијама -41; -283 и -351 у протеинском ланцу [64]. Што се тиче активности ензима, ПОН3 може брзо хидролизовати цикличне карбонатне естре и лактоне, углавном лекове као што су статин лактони.

Активност арилестеразе ПОН3 се скоро не може детектовати у поређењу са ПОН1 [65]. ПОН3 учествује у хомеостази ткива против оксидативног стреса на исти начин као аспараоксоназе-1 и -2. Заиста, ин витро, ПОН3 хидролизује неке производе добијене из процеса оксидације, као што су и оксидовани фосфолипиди и липидни (хидро)пероксиди у окЛДЛ, сузбијајући каскаду пропагације оксидације у другим липидима и фосфолипидима [66].

Заиста, претходне студије су показале да је смањење концентрације ПОН3 повезано са болешћу коронарних артерија, гојазношћу и хроничним обољењем јетре [67–69]. Поред тога, у ХДЛ честицама пацијената са системским еритематозним лупусом и дијабетесом типа оне, примећено је да је садржај ПОН3 осиромашен, што је повезано са субклиничком атеросклерозом [70].

Штавише, недавне студије су описали повећану експресију ПОН3 у различитим типовима туморских ћелија [56,71]. Тренутно постоји шест СНП-ова описаних у промоторском региону гена ПОН3: Ц-567Т, А{{5} }Г, Ц-746Т, Г-4105А, Т-4970Г и А-4984Г. Ови полиморфизми имају мали или никакав утицај на концентрацију ПОН3 [66].

3. Неуродегенеративне болести

Здрав људски мозак има око 100 милијарди неурона, који су међусобно повезани биохемијским механизмима званим синапсе. На овај начин, кроз неуронска кола мозга, ствара се ћелијска база сећања, мисли, сензација, емоција, покрета и вештина. Када дође до неповратних промена у можданој ниши, почиње процес неуродегенерације, што доводи до различитих врста неуродегенеративних болести, слика 4.

Овај процес може бити повезан са променама у неуронима и глијалним ћелијама, као и са метаболичким променама или системским обољењима која мењају пропустљивост крвно-мождане баријере (БББ) и могу променити когнитивне функције [72,73]. окружење постаје подложно патолошким променама, са губитком функције ћелије, ћелијском смрћу, повећаном неуроинфламацијом, оксидативним стресом и пероксидацијом липида. Заједно, ови фактори утичу и на биохемијска и на физиолошка својства мијелинског омотача [74]. Формирање мијелина у ЦНС-у произилази из укључивања плазма мембране макроглије око аксона.

Структурни састав мозга састоји се од протеина (око 15–30%) и липида (70–85%): холестерола (углавном неестерификованог), фосфолипида и гликолипида у односу 2:2:1. Поред тога, мозак има око 20–30% укупног холестерола у телу [74,75]. Размена холестерола између централног нервног система и циркулације крви је веома ограничена; ово помаже да се избегне оштећење и повреде ткива [75–77]. Веза између холестерола и неуродегенеративних болести је дуготрајна [78]. Промене у метаболизму липида у мозгу повезане су са агрегацијом протеина и почетком формирања сенилног плака [79].

Поред тога, у неколико недавних студија, садржај холестерола и промене у Апо-Е гену су повезани са факторима ризика за погоршање когнитивних функција и развој деменције [80,81]. Штавише, генотип Апо-Еε4 је повезан са агрегацијом -амилоида и тау протеина, оба повезана са развојем деменције [82–85].

Занимљиво је да Тхорвалдссон ет ал. [86] је приметио нелинеарну везу између концентрације укупног холестерола (ниске и високе вредности) и погоршања когниције. Поред тога, ниво укупног холестерола се смањује током времена и подручја која су повезана са стопом когнитивног пада. С друге стране, Беннетт ет ал. [87] нису пронашли везу између укупног холестерола и фракција у плазми и триглицерида у плазми са амилоидним оптерећењем у старости. Међутим, могуће је да се промене у метаболизму липида могу јавити у ЦНС-у без уочених модификација у циркулацији крви.

За више информација: 1950477648