Улога параоксоназе у људским неуродегенеративним болестима, део 3

Група ПОН гена је високо полиморфна и може да представи широку варијабилност и различите учесталости између етничких група, као и код различитих болести. К192Р полиморфизам је био дискриминирајући фактор између АД и ВД; међутим, није било разлике у генотипској дистрибуцији између група [199].

Однос између кластера гена ПОН и памћења био је у фокусу научних истраживања. Истраживања показују да постоји нераскидива веза између кластера ПОН гена и меморије. ПОН генски кластер је група гена са сличним биохемијским функцијама који могу утицати на физиолошке и биохемијске процесе људског тела, укључујући метаболизам, антиоксиданте, имунитет и неуропротекцију.

Недавна студија је показала да је један члан кластера ПОН гена, ген ПОН1, блиско повезан са памћењем. Ова студија доказује да ће дефекти протеина ПОН1 узроковани мутацијама гена ПОН1 значајно смањити искоришћавање кисеоника у мозгу, што ће довести до пада когнитивних функција. Друге студије су такође откриле да је ген ПОН2 повезан са когнитивним способностима мозга и нивоом интелигенције.

Налази ових студија нам пружају дубље разумевање да не треба да се фокусирамо само на здравље наших тела, већ и на здравље нашег мозга. Одржавање здраве функције кластера ПОН гена један је од важних фактора у одржавању здравља нашег тела и мозга. Одржавањем здравог начина живота, као што је добра исхрана, редовно вежбање, довољно сна и смањење стреса, можемо помоћи нашем ПОН генском кластеру да одржи нормалну функцију, чиме се побољшава памћење и когнитивне функције. Поред тога, можемо да вежбамо свој мозак и побољшамо памћење и когнитивне способности кроз активности као што су когнитивни тренинг, учење нових вештина и читање.

Узето заједно, веза између кластера гена ПОН и меморије открива блиску везу између здравља тела и мозга. Одржавањем здравог начина живота и активним вежбањем нашег мозга, можемо побољшати своје памћење и когнитивне способности, што доводи до здравијег и испуњенијег живота. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер и цистанцхе десертицола може да регулише равнотежу неуротрансмитера, као што је повећање нивоа ацетилхолина и фактора раста. Ове супстанце су веома важне за памћење и учење. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може побољшати проток крви и промовисати испоруку кисеоника, што може осигурати да мозак добије довољно хранљивих материја и енергије, чиме се побољшава виталност и издржљивост мозга.

Кликните на Знај да бисте побољшали краткорочно памћење

С друге стране, контроверзна је веза између К192Р, Алцхајмерове болести и коронарне артеријске болести (ЦАД).Сцаццхи ет ал. [200] су приметили ниску учесталост алела Р код особа са АД; прилагођавање старости, пола и полиморфизма Апо-Еε4 је истакло да је генотип ПОН1 РР заштитни фактор за АД, док је код младих особа са ЦАД овај генотип био повезан са фактором ризика [200].

Слични резултати за Р алел су пријављени код кинеске популације. Присуство алела Р указује на заштитни фактор против развоја АД [201]. Међутим, код старијих пацијената из Сингапура у Кини, алел Р је био повезан са лошијим функционалним стањем, присуством неуропсихијатријских симптома и тешком узнапредовалом деменцијом код пацијената са мешовитом деменцијом [202].

Контроверзно, у француској популацији, изгледало је да алел Р представља ризик од фордеменције, заједно са алелом Т (Ц-107Т), независно од алела Апо-Еε4 [203]. Међутим, СНП К192Р ПОН1 ген није повезан са ризиком од АД у италијанској и пољској популацији [204,205]. ПОН1 је егзогени инхибитор ацетилхолинестеразе (ЦхЕИ) [206].

Утицај СНП К192Р као одговор на лечење ЦхЕИ је процењен у малој кохорти пацијената са АД [207]. Појединци са АД и Р алелом имали су бољи одговор на терапију у поређењу са хомозиготним КК појединцима [207]. Аутори су истакли да је алел повезан са већим капацитетом за хидролизу ензима; из тог разлога може постојати синергизам у метаболизму лекова као што су донепезил, галантамин и ривастигмин, што може побољшати њихову ефикасност [207].

С друге стране, друга студија са три ПОН1 СНП (К192Р, Л55М и А-162Г) није показала промену у одговору на лечење инхибиторима ацетилхолинестеразе код пацијената са АД [208]. Неколико фактора може променити терапијски одговор на инхибиторе ацетилхолинестеразе. Међутим, недостају студије повезаности ензимске активности ПОН1 и полиморфизама са изложеношћу животној средини, навикама у исхрани, генетским факторима осетљивости на АД и полиморфизмом повезаним са метаболизмом лекова [209–211].

Код пацијената са Алцхајмеровом болешћу, хомозиготни ТТ генотип (ПОН1 Ц-107Т) је био повезан са променом дистрибуције липопротеинског холестерола са већом преваленцијом мањег и гушћег ЛДЛ [212]. Такође је повезан са повећањем нивоа оксидисаног ЛДЛ у плазми [212]. Оксидативни стрес код Алцхајмерове болести доприноси оксидацији липопротеина, повећању неуроинфламације, губитку неурона и оштећењу ендотела [213,214].

Међутим, ово су мултифакторски механизми који се не могу приписати присуству једног полиморфизма. Поред тога, у италијанској студији случај-контрола, није примећена повезаност између Т алела (Ц-107Т) и развоја АД. Заиста, није пронађена никаква повезаност генотипа Апо-Еε4 [215]. Још један ген ПОН-1 у промоторском региону полиморфизма, СНП Ц-108Т, повезан је са развојем АД.

Алел Т је био чешћи код пацијената са АД, а хомозиготни генотип (ТТ) је био повезан са ниском активношћу арилестеразе ПОН1 [216,217]. Међутим, однос између АД и СНП ПОН1 Ц-107Т и Ц-108Т још увек треба да се разјасни.Ерлицх ет ал. [58] генотипизирали су 29 СНП у региону гена ПОН у великој кохорти састављеној од афро-потомака и белаца са АД.

Уочено је да је локација позитивних асоцијација за развој АД пронађена у различитим регионима у ПОН гену у обе етничке групе. Анализа хаплотипа клизног прозора показала је да је СНП Ц-161Т повезан са АД; међутим, СНП Ц-161Т није био повезан са АД у француској АД популацији [218].

Поред тога, аутори су установили образац асоцијације у коме је присуство алела Т имало штетан ефекат, независно или у вези са другим генотиповима [58]. Штавише, у овој студији је показано да ови СНП, А-107Г,К192Р, Л55М у ПОН1 и Ц311С у ПОН2, пре него што су били повезани са ризиком од АД, можда неће деловати независно, већ у неравнотежи везе са другим полиморфизмима који су повезани са патофизиологијом АД.

Ови резултати могу делимично да објасне недоследности међу студијама које истражују полиморфизме ПОН1 К192Р и Л55М повезане са развојем Алцхајмерове болести. У ткиву мозга пацијената са АД примећена је висока учесталост хомозиготног генотипа ММ ПОН1 Л55М [219]. Поред тога, пацијенти са хомозиготним ММ имали су 2.5-путоструко повећање удела А 42/А 40 у фронталном кортексу у поређењу са контролном и појединцима са АД који носе ЛЛ генотип [219]. Штавише, пацијенти са АД са Р алелом (К192Р) имали су значајно нижи однос А 42 / А 40 у поређењу са К192К хомозиготним АД пацијентима [219].

Поред тога, особе са М алелом (Л55М ПОН1) показале су смањење укупне количине никотинских рецептора и активности холин ацетилтрансферазе (ЦХАТ) у темпоралном кортексу [219]. Велика група клиничких случајева потврдила је ову студију аутопсијом АД (н=1.066) [220]. М алел Л55М СНП био је повезан са ризиком од развоја АДин мушкараца. Мушкарци и жене са ММ-КК генотипом имају већу стопу преживљавања (око 2,5 године) и каснију старост почетка болести (око 1,5 године).

Поред тога, особе са АД са Раллелеом имале су смањење у оба, А 42 нивоа и А 42/А 40 односа. У хипокампусу и фронталном кортексу, пацијенти са ММ генотипом су показали смањење концентрације А 40 и повећање односа А 42/А 40 у поређењу са оба генотипа ЛМ и ЛЛ. Код мушкараца са ММ генотипом, примећено је више неуритичких сенилних плакова од оних са ЛЛ генотипом у фусиформном гирусу и фронталном кортексу [220].

С друге стране, у мета-анализи, појединци са ПОН1 полиморфизмима К192Р и Л55М нису били подложни АД [221]. Активност ПОН1 је ниска код различитих облика деменције [40,199,222–226]. Смањена активност ПОН1 је била повезана са повећањем атеросклеротског процеса код пацијената са АД [227]. Смањење активности параоксоназе код пацијената са АД било је повезано са изоформама Апо-Еε4 и укупним холестеролом и повишеним ЛДЛ холестеролом [228].

Заиста, однос између активности ПОН1 и фактора активације тромбоцита ацетилхидролазе (ПАФ-АХ) био је у корелацији са повећањем оксидованог ЛДЛ [229]. Штавише, 8-хидрокси-2'-деоксигуанозин (8-ОХдГ), оксидовани производ добијен од деоксигуанозина, настао након процеса оксидације у ДНК, негативно је повезан са активношћу ПОН1 код пацијената са АД [230 ].

Међутим, пропорција између активности арилестеразе ПОН1 и АпоАИ показала је инверзну везу са концентрацијом и укупних и фосфорилисаних тау протеина код пацијената са АД у цереброспиналној течности [231].

3.4. Паркинсонова болест

Паркинсонову болест (ПД) карактерише снажно смањење производње допамина у супстанцији нигра, услед дегенерације допаминергичких неурона. Овај процес је спор; у почетку долази до оштећења моторичког система, ау напреднијим случајевима примећују се немоторички симптоми. Тренутно, око 1% људи у свету старијих од 60 година развија ПБ.

Клинички, пацијенти показују промене у моторичком систему, као што су брадикинезија, тремор у мировању и укоченост, симптоми познати као паркинсонизам [232]. Међутим, критично болесни пацијенти имају немоторне промене, укључујући аносмију, констипацију, бол, анксиозност, депресију и психозу. У почетку, когнитивни поремећаји су благи, еволуирају до умерених, а затим напредују до деменције [233].

Патофизиолошке карактеристике ПД укључују спору и прогресивну дегенерацију допаминергичких неурона, исцрпљивање стриаталног допамина, нестанак неуромеланина и појаву интрацелуларних Левијевих тела, која су изведена из неправилног савијања -синуклеинског протеина [234,235]. Током прогресије ПД, долази до повећања липидне (хидро) пероксидације и измењене функције митохондрија, услед цурења електрона, и последичног формирања хидроксилног радикала и водоник пероксида, повезаног са исцрпљивањем редокс система.

Ови фактори заједно доприносе повећању оксидације допамина у синаптичком расцепу и неуронска смрт доводи до развоја деменције [236–238]. Повезаност између Паркинсонове болести и ензима ПОН1 је зато што токсични метаболити као што су допаминергички неуротоксин, 1-метил -4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин (МПТП), су повезани са развојем ПД.

МПТП има хемијску структуру сличну неким органофосфатима [239,240]. Штавише, органофосфати се биоактивирају у инхибиторима холинестеразе након метаболизма помоћу система цитокрома П 450, а оксонски (токсични) облик се хидролизује помоћу ПОН1. Поред тога, Баллеле СНП К192Р ПОН1 је повезан са развојем ПД код јапанске популације [241].

Међутим, повезаност између СНП К192Р није била повезана са развојем ПД у другим популацијама, као што су беле и кинеске популације [242–244]. СНП Л55М се сматрао независним фактором ризика за развој индиферентних популација ПД. Учесталост алела М била је већа код пацијената са Паркинсоновом болешћу, а процењени релативни ризик је био приближно два пута већи у поређењу са хомозиготним особама за алел Л [245,246].

Поред тога, изложеност околине диазинону, хлорпирифосу и паратиону код особа са хомозиготним генотиповима КК и ММ (СНП К192 и Л55М, респективно), повезана је са развојем Паркинсонове болести до три пута [247].

Заиста, честа употреба органофосфатних хемикалија била је повезана са ПД са шансом од чак 71%. Појединци са оба хомозиготна генотипа ММ и КК имали су приближно шестоструку шансу да развију ПД [248]. Присуство ових полиморфизама карактерише "спору метаболизацију" органофосфата. Међутим, у другим студијама, веза између ПОН1 и ПД полиморфизма није примећена [205,249–251].

Полиморфизам у ПОН1 Г-832Промоторском региону је био повезан са ПД. Алел је био чешћи међу контролама него код пацијената са ПД и може имати заштитни ефекат [252]. Поред тога, СНП Г-832А је био у неравнотежи са полиморфизмом ПОН1 Ц-909Г. [252]. Полиморфизам присутан у региону који промовише ПОН{7}Г, Ц-909Г, повезан је са повећаном експресијом гена ПОН1 [253].

Код пацијената са ПД који живе у руралном подручју изложеном пестицидима, серумска активност ацетилхолинестеразе (АЦхЕ) и ПОН1 је смањена. Уочена је неравнотежа везе између ПОН1 и АЦхЕ локуса. Полиморфизам региона промотора ПОН1 Ц108Т и делеције АЦхЕ (∆АЦхвасере повезан са Паркинсоновим развојем приближно два пута [254]. Аутори сугеришу да наследна интеракција на АЦхЕ и ПОН1 локусу може повећати појаву болести изазване инсектицидима [254]). Смањење укупног холестерола, ЛДЛ, ПОН1 и урата у серуму је било повезано са напредовањем ПД.

Поред тога, концентрација феритина у серуму била је обрнуто корелирана са активношћу ПОН1 [255]. Веза између феритина и ПОН1 може бити повезана између упале и ензимског антиоксидативног система [43]. Смањена активност серумпараоксоназе код пацијената са ПД је повезана са повећаним оксидативним стресом, пероксидацијом липида и променама у маркерима метаболизма гвожђа [256–258].

4. Закључци

Активност и полиморфизми ПОН1 су повезани са неуродегенеративним болестима. Међутим, узимајући у обзир да ПОН1 може имати активности у плазми које не одражавају активност ензима у централном нервном систему, до данас се релативно мало зна о стварној улози ПОН-а у централном нервном систему или њиховом механизму деловања.

Подаци сугеришу да су интронички полиморфизми К192Р и Л55М фактори ризика за развој неуродегенеративних болести. Међутим, неколико других студија описује контрадикторне резултате. Иако је улога ПОН-а описана као ензима хидролазе у неколико болести, још увек недостају чврсте студије које би разјасниле повезаност између полиморфизама кластера гена ПОН, укључујући ПОН2 и ПОН3, и ензимских активности у процесу неуродегенерације. .

Студије на ћелијском нивоу су неопходне да би се разумеле физиолошке функције ПОН-а у макро и микроглија ћелијама и неуронима. Разлике у дистрибуцији и специфичностима ПОН-а у људском телу указују на то да може постојати специфична активност ткива за сваки ензим.

Ипак, узимајући све студије заједно, чини се да параоксоназа има улогу у смањењу и/или превенцији процеса неуродегенерације који је повезан са неравнотежом редокс система. Даља истраживања у овом правцу могла би да пруже довољно информација које би довеле до нових клиничко-фармаколошких интервенција.

Доприноси аутора: Припрема оригиналног нацрта, ЦОР, ДЛ и СПБ; писање-рецензија и уређивање, ЦОР, ДЛ и СПБ; прибављање средстава, СПБ Сви аутори су прочитали и сагласни са објављеном верзијом рукописа.

Финансирање: Овај рад је подржан грантовима Цонселхо Национал де Десенволвименто Циентифицое Тецнологицо (ЦНПк); Цоорденацао де Аперфеицоаменто де Пессоал де Нивел Супериор (ЦАПЕС); Институто Национал де Циенциа е Тецнологиа-Флуидос Цомплекос (ИНЦТ-ФЦк); Институто Национал деЦиенциа е Тецнологиа ем Медицина Регенеративе (ИНЦТ-Регенера), сви из Бразила.

Признања: Бројке у овој публикацији су креиране на БиоРендер.цом

Сукоб интереса: Аутори изјављују да нема сукоба интереса.

Референце

1. Светска здравствена организација. Смањење ризика од когнитивног опадања и деменције: Смернице СЗО; СЗО: Женева, Швајцарска, 2019; ИСБН 9789241550543.

2. ВХО. Глобални акциони план о одговору јавног здравља на деменцију 2017–2025; СЗО: Женева, Швајцарска, 2017; ИСБН 978-92-4-151348-7.

3. Матхиеу, Ц.; Паппу, РВ; Паул Таилор, Ј. Беионд аггрегатион: Патолошки прелазни фази у неуродегенеративним болестима. Сциенце2020, 370, 56–60. [ЦроссРеф]

4. Реицхерт, ЦО; де Фреитас, ФА; Сампаио-Силва, Ј.; Рокита-Роса, Л.; де Баррос, ПЛ; Леви, Д.; Бидловски, СП Механизми фероптозе укључени у неуродегенеративне болести. Инт. Ј. Мол. Сци. 2020, 21, 8765. [ЦроссРеф]

5. Сингх, А.; Кукрети, Р.; Сашо, Л.; Кукрети, С. Оксидативни стрес: кључни модулатор неуродегенеративних болести. Молекули 2019, 24, 1583.

6. Лин, МТ; Беал, МФ Митохондријална дисфункција и оксидативни стрес код неуродегенеративних болести. Натуре 2006, 443, 787–795.[ПубМед]

7. Лигуори, И.; Руссо, Г.; Цурцио, Ф.; Булли, Г.; Аран, Л.; Делла-Морте, Д.; Гаргиуло, Г.; Теста, Г.; Цацциаторе, Ф.; Бонадуце, ​​Д.; ет ал. Оксидативни стрес, старење и болести. Цлин. Интерв. Старење 2018, 13, 757. [ПубМед]

8. Леви, Д.; Реицхерт, ЦО; Бидловски, СП Активности параоксоназе и полиморфизми у старијим и старим болестима: преглед. Антиоксиданси 2019, 8, 118. [ЦроссРеф]9. Роса-Фернандес, Л.; Маселли, ЛМФ; Маеда, НИ; Палмисано, Г.; Бидловски, СП Споља унутра, изнутра напоље: Протеомска анализа ендотелног стреса посредованог 7-кетохолестеролом. Цхем. Пхис. Липиди 2017, 207, 231–238. [ЦроссРеф] [ПубМед]

10. Роса Фернандес, Л.; Стерн, АЦБ; Цаваглиери, РДЦ; Ногуеира, ФЦС; Домонт, Г.; Палмисано, Г.; Бидловски, СП 7-Кетохолестерол превазилази резистенцију на лекове у ћелијским линијама хроничне мијелоичне леукемије изван МДР1 механизма. Ј. Протеомика 2017,151, 12–23. [ЦроссРеф]

For more information:1950477648nn@gmail.com