Део 1: Канабиноидни рецептор типа 2 промовише фиброзу бубрега кроз оркестрирање сигнализације катенина

Контакт: emily.li@wecistanche.com

Схан Зхоу, ет ал

Државна кључна лабораторија за истраживање отказивања органа, Национални центар за клиничка истраживањаБубрегБолест, Division of Nephrology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou, China;' Department of Nephrology, Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities, Baise, Guangxi, China;>Одељење за нефрологију, Народна болница округа Хуаду, Јужни медицински универзитет, Гуангџоу, Кина; Одељење за патологију, Медицински факултет Универзитета у Питсбургу, Питсбург, Пенсилванија, САД; и лабораторија Биоланд (Гуангзхоу Регенеративе Медицине анд Хеалтх, Гуангдонг Лаборатори), Гуангзхоу. Кина

Ендоканабиноидни систем има вишеструке ефекте. Кроз интеракцију са канабиноидним рецептором типа 1 и типа 2, овај систем може у великој мери утицати на прогресију болести.

Цистанцхе може да лечи болест бубрега

Раније смо показали да активирани канабиноидни рецептор типа 2 (ЦБ2) посредујебубрегафиброза. Међутим, основни механизми остају недовољно одређени. Овде извештавамо да је ЦБ2 био регулисан претежно убубрегацевастиепителних ћелија у моделима једностране опструкције мокраће и повреда исхемије-реперфузије код мишева и код пацијената са различитимбубрегаболести. Експресија ЦБ2 била је уско повезана са прогресијом фиброзе бубрега и праћена активацијом -катенина.

Штавише, ЦБ2 је изазвао формирање комплекса -аррестин 1/Срц/-катенин, што је даље покренуло нуклеарну транслокацију -катенина и изазвало фибротичну повреду. Инкубација са КСЛ-001, инверзним агонистом у односу на ЦБ2, или обарање -арестина 1 инхибирала је ЦБ2-, изазвала је активацију -катенина и фиброзну повреду. Посебно, ЦБ2 је потенцирао Внт1-индуковану активацију -арестина 1/ -катенина и повећао патогенезубубрегафиброзакод мишева са једностраном исхемијом-реперфузионом повредом или нефропатијом изазваном фолном киселином. Обарања -арестина 1 инхибирала је активацију -катенина изазвану АМ{5}}агонистом ЦБ2 ибубрегафиброза. Анализом промоторске секвенце, претпостављена места везивања фактора транскрипције за фактор Т-ћелија/фактор појачивача лимфоидног ткива пронађена су у регионима промотера ЦБ2 гена без обзира на врсту. Прекомерна експресија -катенина индуковала је везивање фактора Т-ћелија/фактора појачивача лимфоидних жлезда-1 за ова места, промовисала експресију ЦБ2, -арестина 1 и протоонкогена Срц, и покренула њихову акумулацију. Дакле, чини се да пут ЦБ2/-катенина ствара повратну петљу реципрочне активације која игра централну улогу у патогенезибубрегафиброза.

Транслатионал Статемент

Канабиноидни рецептори су укључени у фиброзу ткива. Иако је пријављено да активација канабиноидног рецептора типа 1 посредује у фибрози бубрега, улога канабиноидног рецептора типа 2 (ЦБ2) остаје да се детаљно демонстрира. Ова студија пружа доказе о штетној улози ЦБ2 у патогенези бубрежне фиброзе. Налази истичу нови пут ЦБ2/-катенина који промовише бубрежну фиброзу. Блокада ЦБ2 је потенцијална терапијска интервенција за спречавање реналне фиброзе код различитих нефропатија. Налази такође пружају здравствена упозорења брзорастућој групи конзумената ендоканабиноида, како у рекреативне тако иу медицинске сврхе.

Ендоканабиноидни систем игра кључну улогу у кардиоваскуларним, неуродегенеративним и метаболичким болестима.-Кроз интеракцију са канабиноидним рецепторима типа 1(ЦБ1) и типа 2(ЦБ2), ендоканабиноидни систем такође може утицати на прогнозубубрегаболести. ЦБ1 игра штетну улогу у бубрежној фибрози. - Међутим, улога ЦБ2 у бубрежној фибрози остаје неухватљива.

Раније је пријављено да је ЦБ2 укључен у имуни систем." Недавно је откривено да се ЦБ2 експримира у бубрезима.5,1-1 У раној дијабетичкој нефропатији и подоцитима, ЦБ2 игра заштитну улогу у интегритету ћелије. Међутим , код фиброзних повреда, ЦБ2 се појачано регулише у тубуларним ћелијама и учествује у фиброгеним одговорима, као што је објављено у нашем претходном раду. ЦБ2 је такође експримиран у интерстицијским фибробластима и макрофагима и посредује у њиховој активацији. Треба напоменути да је ниво 2-арахидоноилглицерил (2-АГ), главни ендогени лиганд ЦБ2, такође је повећан у опструктивномбубрези. Иако је претходна студија истакла да је активација

Слика 1| Канабиноидни рецептор типа 2 (ЦБ2) је временски зависно индукован у оштећеним бубрезима и повезан је са фиброгенезом. (а) Репрезентативне микрографије које показују експресију ЦБ2 и таложење колагена у бубрезима након исхемијско-реперфузијске повреде (ИРл). ИРИ операција је изведена на мишевима, а мишеви су жртвовани у назначеним временским тачкама. Криосекције су подвргнуте флуоресцентном ин ситу хибридизацијом (ФИСХ) бојењу за ЦБ2 (горе), а паратински пресеци су подвргнути Массоновом трихромском бојењу за таложење колагена (доле). Стрелице показују позитивно бојење. За ЦБ2 ФИСХ бојење, трака =75 ум; за Массоново трихромско бојење, трака=50 ум.(б,Ц) Линеарна рекресија која показује ренални ЦБ2 је у позитивној корелацији са обимом фиброзе или експресије липокалина повезане са неутрофилном желатиназом (НГАЛ) у ИРл моделу миша. Мишеви су жртвовани 3 или 7 дана након ИРИ. Нивои бубрежне мРНА ЦБ2 и НГАЛ су процењени квантитативном ланчаном реакцијом полимеразе. Степенбубрегафиброза је анализирана квантификацијом Массоновог трихромског бојења. Приказани су Спирманов коефицијент корелације (Рс) и П вредност. (дг) Репрезентативни Вестерн блот и квантитативни подаци који показују бубрежну експресију фибронектина, г-актина глатких мишића (СМА) и молекула повреде бубрега-1 (Ким-1) у назначеним временским тачкама након ИРл. Бројеви (1-3) означавају сваку појединачну животињу у групи људи.**П<0.01 versus="" the="" sham="" control="" group;=""><><0.001 versus="" the="" iri="" 3d="" group="" (n="5-6).">