Контакт: Аудреи Ху Вхатсапп/хп: 0086 13880143964 Е-пошта:audrey.hu@wecistanche.com

Килан Џагаран и Моганавели Синг *

Група за испоруку нано-гена и лекова, Дисциплина биохемије, Универзитет Квазулу-Натал, Приватна торба Кс54001, Дурбан 4000, Јужна Африка

Апстрактан:Неуродегенеративнопоремећаји укључују спору и постепену дегенерацију аксона и неурона у централном нервном систему (ЦНС), што доводи до абнормалности у ћелијској функцији и коначног пропадања ћелије. Пацијенти са овим поремећајима подлежу високим медицинским трошковима и нарушавању њиховог нормалног живота. Тренутни терапеутици који се користе за лечење ових болести сматрају се палијативним. Стога је пожељна стратегија лечења која циља на узрок болести, а не само на симптоме. Синергијска употребананомедицинаи генска терапија за ефикасно циљање узрочних мутираних гена/е у прогресији болести ЦНС-а могла би пружити толико потребан подстицај у овој борби против ових болести. Овај преглед се фокусира наПаркинсоноваиАлцхајмерова болестболести, ген/и и протеини одговорни за оштећење и смрт неурона и важностнаномедицинакао потенцијалну стратегију лечења. У том погледу је идентификовано више гена, од којих је сваки имао различите мутације. Стога је секвенцирање на нивоу генома од суштинског значаја за специфичан третман пацијената. Док лек тек треба да се постигне, геномске студије чине основу за стварање високо ефикасног нанотерапеутика који може искоренити ове страшне болести. Тако,наномедицинаможе да води пут у помагању милионима људи широм света да на крају воде бољи живот.

Кључне речи: неуродегенеративни поремећаји; генска терапија; наномедицина; Паркинсонова болест; Алцхајмерова болест

предности цистанцхе туболоса: Анти-Алцхајмерова болест

1. Представљање

Неуродегенеративнопоремећаји, кроз накнадну имунолошку активацију централног нервног система (ЦНС), намећу значајна оптерећења за јавни и здравствени сектор. Док имунолошка активација може помоћи у регенерацији и поправљању, заједно са разним другим механизмима као што су ограничавање неуротропних вирусних инфекција и уклањање некротичних ћелија, она такође може довести до развоја неуродегенерације, исхемије, инфекција и имунолошки посредованих поремећаја. Неуродегенерација се дефинише као спора, али постепена дегенерација неурона и аксона у ЦНС-у која доводи до абнормалности у ћелијској функцији и, последично, ћелијске смрти [1]. Симптоми који су уследили потичу од стадијума дегенерације, почевши од губитка координације и памћења, до потпуног губитка способности да функционише као нормална здрава особа. Три главна неуродегенеративна поремећаја су идентификована каоАлцхајмерова болестболест (АД),Паркинсоноваболести (ПД) и амиотрофичне латералне склерозе (АЛС) [2]. Ове болести су уско повезане са утицајима околине, поремећеним имунитетом, старењем и генетском структуром оболеле особе [3].

Иако се верује да је преко 50 милиона људи широм света погођено АД, ови бројеви се прогресивно повећавају због продуженог просечног животног века и генетских фактора и фактора животне средине. Процењује се да ће 152 милиона становништва бити погођено до 2050. године [4]. Ово ће створити огроман глобални економски притисак у годинама које долазе. Изван АД, а на основуПаркинсоноваФондација Преваленце Пројецт, око 10 милиона појединаца има ПД, а око милион припада само Сједињеним Америчким Државама (САД). Ови пацијенти подлежу високим трошковима који су укључени у њихово лечење преко и изнад потпуне промене њиховог нормалног живота. Овај економски терет се процењује на близу 52 милијарде долара годишње у САД [5]. Патогенеза горе наведених болести иницира се акрецијом, агрегацијом и изменом нормалних протеина домаћина, модификацијом хомеостазе ткива, поремећеним протоком крви и имунолошким оштећењем [6,7]. До данас, лечење ових болести остаје палијативно, углавном као резултат немогућности терапијских лекова и биомолекула да ефикасно прођу крвно-мождану баријеру (БББ) [8]. Ограничења настају кроз ендотелне ћелије микросудова мозга (БМВЕЦ), стварајући мождане капиларе. Високе концентрације ензима који метаболишу лек и експресија транспортера ефлукса лека напоље, заједно са ниским потенцијалом пиноцита и блиским међућелијским спојевима, ограничавају пролаз биомакромолекула и једињења мале молекулске тежине из крви у мозак [3]. Циљ оптималних терапијских исхода је чврст у стварању специфичних и безбедних терапијских средстава за ефикасно лечење ових болести које мењају живот. Овај изазов преласка БББ-а потенцијално би се могао превазићи коришћењем нових терапеутских система за нано-испоруку.Наномедицина, спајање нанотехнологије и медицине, укључује употребу честица величине наноразмера за безбедан и ефикасан транспорт фармаколошки активних агенаса (терапеутских лекова или гена) до оболелих места у телу, укључујући мозак. Штавише, искоришћавајући синергију измеђунаномедицинаи генска терапија може имати веће обећање у лечењу различитих болести, укључујући моногене поремећаје. Генетске промене могу да карактеришу почетак АД и ПД. Свеобухватно познавање ових генетских аберација је императив у креирању стратегије лечења која је и ефикасна и специфична за тип болести без оштећења нормалних телесних ћелија. Неколико генетских поремећаја, укључујући терапију рака, истражује сенаномедицина-засноване интервенције, чији ће клинички успех бити утврђен временом. Овај прегледни рад истражује могућност коришћењананомедицинаи његову потенцијалну улогу као ефикасне терапијске стратегије против два одабрананеуродегенеративнепоремећаји,Алцхајмерова болестиПаркинсоноваболест.

цистанцхе рецензије: Заштита неурона

2. Неуродегенеративне болести

Неуродегенеративноболести чине део хетерогене групе поремећаја које карактерише првенствено прогресивна и спора дегенерација структуре и функције ЦНС-а. Класификација различитих типова болести је због њихових клиничких манифестација, као што су когнитивни поремећаји и поремећаји понашања, при чему су најчешћи пирамидални и екстрапирамидални поремећаји покрета [9]. Постоји постепена неуронска дисфункција и смрт услед оксидативног стреса, неуроинфламације, програмиране ћелијске смрти и протеотоксичног стреса, са абнормалностима уоченим у лизозомалним/аутофагозомалним и убиквитин-протеазомалним системима [9].

Док абнормалности протеина дефинишу већинунеуродегенеративнепоремећаја, клиничке манифестације се често јављају тек касније, са више од једног процеса болести који се посматра код пацијената [10]. Штавише, дијагностика је отежана због недостатка доступних биомаркера, са изузетком ретких случајева где су генетске мутације идентификоване као узрочници [11]. Најчешћи поремећаји протеинске абнормалности су тауопатије, протеинопатије ДНК везујућег протеина 43 (ТДП-43) одговора на трансактивацију, амилоидоза и -синуклеинопатије. Неуроанатомска и ћелијска дистрибуција, заједно са абнормалностима присутним у протеинским конформацијама релевантних поремећаја, чине хистопатолошке карактеристике које омогућавају неуропатолошку дијагнозу поремећаја [9]. У АД, амилоидне наслаге (сенилни плакови) (Слика 1) се често виде у неокортексу, док се тау инклузије као што је неурофибриларни сплет манифестују у неокортикалним неуронима. У ПД, инклузије -синуклеина (Слика 1) се обично налазе у неокортикалним неуронима [12]. За разлику од неуронских инклузија присутних у вирусним инфекцијама које садрже стране вирусне протеине, агрегација абнормалних протеина се састоји од различитих ћелијских компоненти и интринзичних неуронских протеина. Ове абнормалности имају својства сличнија амилоиду, са формацијама филамената и секундарним структурама обогаћеним набораним листовима [9]. Агрегација протеина у овим различитим поремећајима приказује формирање шаблона, нуклеацију, умножавање, раст и ширење. Смањење ових амилоидогених протеина може регулисати концентрацију циљаних протеина, чиме ефикасно омета раст и нуклеацију [13]. Пошто се амилоидни и тау протеини наводно испуштају у екстрацелуларни простор, који је регулисан активношћу неурона, циљајући на узрок прогресије болести, они могу поништити ово пражњење заустављањем њиховог ћелијског ослобађања, транспорта и уноса у ћелије, или заустављањем њиховог кретања између ћелија. Дакле, нови нано-терапеутици могу бити формулисани да превазиђу ограничења тренутне терапије уз укључивање генске терапије за ограничавање прогресије болести.

Слика 1. Појава амилоидних плакова уАлцхајмерова болестболести и инклузије -синуклеина у неокортикалним неуронима уПаркинсоноваболест.

До данас не постоји лек за њихнеуродегенеративнепоремећаји, са тренутним третманом који остаје палијативан. Западна медицина је пружила олакшање за симптоме које доживљавају пацијенти који пате од ових поремећаја, у распону од допаминергичког третмана за поремећаје кретања у вези са ПД до антипсихотика прописаних за деменцију/АД за лечење психолошких и бихејвиоралних симптома [14,15]. До данас постоји неколико доступних лекова који лече симптоме АД и ПД (табеле 1 и 2). Док се код пацијената примећује извесно олакшање, болест која стално напредује чини терапију лековима неадекватном и неефикасном [15]. Осим тога, главно ограничење у терапији лековима је неповољно ниска концентрација лека који се на крају локализује у ЦНС након системске примене. Ово је првенствено због крвно-мождане баријере (БББ), која омета ефикасан транспорт лекова до мозга [16].

Док их има многонеуродегенеративнепоремећаји који погађају појединце, АД и ПД су два од најчешћих поремећаја, који представљају значајан део глобалног терета у погледу поремећаја ЦНС-а. Ове болести се могу јавити генетском предиспозицијом или спорадично кроз интеракцију гена са околином. Примећено је да су гени укључени у неуродегенерацију, метаболизам ксенобиотика и функцију допаминергичких неурона повезани са ПД. Насупрот томе, полиморфизам на гену осетљивости алела епсилон 4, гена аполипопротеина Е (АПОЕ), је снажно повезан са почетком АД [17]. Употребананомедицинаа генска терапија би могла отворити пут новим стратегијама лечења болести повезаних са ЦНС.

пустињски цистанче змајево биље

2.1. Паркинсонова болест (ПД) и имплицирани гени

За разлику од болести као што су АЛС, леукодистрофије и болести складиштења липида, ПД показује ограничену, добро дефинисану и компактну групу захваћених неурона. Студије које се односе на ПД су поједностављене због лако доступних модела глодара и примата. Знање о преживљавању, функцији и развоју допаминских неурона је такође добро познато [20]. ПД је првенствено узроковано оштећењем неурона у супстанцији нигра (СН) можданог стабла, смањењем нигростриаталног неуротрансмитера и дистрофијом повезаних пројекционих влакана на стријатум корпуса, што доводи до квара моторног система који напредује до немоторних симптома [20]. –22]. Ове захваћене ћелије су одговорне за синтезу допамина и контролу кретања преко састава инервираног великог подручја предњег мозга. Манифестације симптома су недовољно цењене пре 60 процената губитка допаминских неурона субстантиа нигра парс цомпацта (СНпц), што изазива драстичан губитак (80 процената) допамина [23,24]. Рани симптоми се манифестују као тремор, успореност покрета, укоченост и потешкоће при ходању, заједно са апатијом, анксиозношћу и депресијом [25].

Генетске везе у ПД су претходно разјашњене, при чему је први откривени генетски дефект или мутација присутна на СНЦА гену на хромозому 4, који кодира за - синуклеин [26]. Даље истраживање је открило дуплирање или умножавање СНЦА које сугерише да прекомерна експресија -синуклеина може довести до токсичности и ПД [27]. Остали гени који су идентификовани укључују леуцин-богату понављајућу киназу 2 (ЛРРК2), ДЈ-1, убиквитин карбоксил-терминалну естеразу Л1 (УЦХЛ 1), хомолог фосфатазе и тензина (ПТЕН) и Паркин [21]. Најчешћа забележена моногена мутација је у гену ЛРРК2, посебно мутације у Гли2019Сер, примећене код пацијената са аутозомно доминантном ПД. Овај тип мутације чини 1 проценат спорадичне и 4 процента породичне ПД широм света. Осим мутација у Гли2019Сер, друге мутације су забележене у Арг1441Хис, Арг1441Цис, Арг1441Гли, иле2020Тхр, Тир1699Цис и Асн1437Хис. Овај одређени ген има различите домене интеракције протеин-протеин, заједно са ензимским језгром које доводи до активности ГТПазе и серин-треонин киназе. Ген поседује Гли2019Сер мутацију у домену киназе, поред Рас-оф-комплекса (Роц) ГТ-Пазе домена, што резултира неповољним повећањем активности ЛРРК2 киназе [28].

Због тога тренутне технике генске терапије користе овај домен као мету за инхибиторе ЛРРК2 киназе. ДЈ-1, кодиран геном ПАРК7, је високо конзервиран протеин састављен од 189 аминокиселина које се експримирају у физиолошким условима, првобитно повезане са раним почетком ПД породичне природе [29]. Раније је објављено да је мутација у протеину ДЈ-1 резултирала болешћу са паркинсоновским клиничким манифестацијама као што су тремор, дискинезија и ригидност [30]. Дакле, ПАРК7 ген служи као интересантна мета за генску терапију, пошто функционише да штити од оксидативног стреса и недовољно је изражен у ПД. Студије у вези са повећањем нивоа ДЈ-1 за добијање неуропротекције допаминергичких неурона су верификоване коришћењем ПД модела пацова [31]. Алтернативно, рекомбинантне фузионисане ТАТ ћелије су такође коришћене за укрштање БББ и смањење токсичности 6-хидроксидопамина (6-ОХДА) током интрастриаталне примене [32].

Функције убиквитин-протеазомског система (УПС) одржавају се убиквитином, а претпоставља се да су мутације у њему укључене у ПД. Ово је примећено у студији Левијевих тела нервних ћелија код пацијената са ПД, идентификујући мутације у гену УЦХЛ1 као узрок [33]. Смањена експресија овог гена резултирала је деградацијом аксона, моторном атаксијом и нестабилношћу нивоа слободног убиквитина. Овај ген, који садржи 223 аминокиселине и чини 1-2 процента протеина људског мозга, углавном је експримиран у периферном нервном систему [34]. Насупрот томе, мутације у гену УЦХ-Л1С18И приказују специфичне антиоксидативне заштитне функције које потенцијално смањују ризик од развоја ПД. Отуда постоји снажан потенцијал за примену генске терапије и/илинаномедицинакод пацијената који имају ПД повезану са УЦХЛ1-[35,36].

Хомолог фосфатазе и тензина (ПТЕН) са својствима супресора тумора служи као фосфатаза двоструке специфичности са активностима липид и протеин фосфатазе. Такође је регулатор ПИ3К/АКТ пута [37]. Међутим, ћелије са прекомерном експресијом ПТЕН приказују активацију у протеолитичкој каскади за апоптозу, што је повезано са падом киназе за преживљавање ћелија АКТ, што доводи до оштећења и смрти неурона [38]. Важно је напоменути да повећани АКТ може смањити нивое оксидативног стреса и ћелијску смрт, те стога има терапеутску улогу у смањењу оштећења неурона. Штавише, ПТЕН-индукована киназа 1 (ПИНК1) одиграла је значајну улогу у оксидативном оштећењу ДНК, спречавајући митохондријски оксидативни стрес, аутофагију и очување митохондрија. Он, дакле, преокреће апоптотичку функцију прекомерно израженог ПТЕН-а у оштећењу неуронских ћелија [39,40].

ПАРК2 ген је забележен као најчешћи аутозомно рецесивни јувенилни облик ПД и значајно доприноси спорадичној и породичној раној ПД [41]. Паркин је кодиран геном ПАРК2 и карактерише га домен Е3 убиквитин лигазе између прстена, који је одговоран за катализу ковалентно везаног убиквитина за специфичне супстрате и регулацију виталних ћелијских процеса као што су апоптоза и контрола квалитета митохондрија [ 42–44]. Губитак Паркин функције доводи до убиквитинације митохондријалних протеина низводно од ПИНК1 киназе, што доводи до митофагије [45]. Нагомилавање ових дисфункционалних и оштећених митохондрија изазива оксидативни стрес, што резултира губитком допаминергичких неурона и појавом моторичких симптома ПД [41].

Стога, уништавање гена са прекомерном експресијом или експресија недовољно експримираних гена (у случају Паркина) може бити могуће коришћењем наночестица за ношење гена од интереса или терапеутског гена за циљање одређених области мозга. Иако може бити сложено, разумевање генетике која се односи на ПД је веома императив у дизајнирању ефикасног третмана на генетском нивоу. Пошто појединци имају различиту генетику, 'персонализована медицина' која користи терапијске генске стратегије има велико обећање, посебно за смањење нежељених ефеката.

Предности екстракта цистанцхе: спречавају Алцхајмерову болест

2.2. Алцхајмерова болест (АД) и имплицирани гени

АД је један од најчешћих иреверзибилних узрока деменције, прогресивне неуродегенеративне болести која се манифестује као постепени губитак когнитивних вештина и памћења. АД чини 60-80 процената случајева деменције [46]. Неуродегенерација настаје као резултат депозиције екстрацелуларног -амилоидног плака и интрацелуларног неурофибриларног таложења који узрокује неуротоксичност и губитак синапси [47]. Гени прекурсор амилоида (АПП), пресенилин 1 (ПСЕН1) и пресенилин 2 (ПСЕН2) су доминантни у аутозомно доминантним облицима АД, док је аполипопротеин Е (АпоЕ) евидентан у спорадичном АД. Патогенеза АД показује различите механизме, при чему се АПП процесирање у амилоид-бета пептид (А) преко комплекса -секретазе и и-секретазе идентификује као главни механизам и потенцијална мета за терапију [48]. Ово би могло да укључи употребу инхибитора ензима који цепају АПП, као што су каспазе, меприн, протеин сличан ромбоиду- 4 (РХБДЛ4), матрикс металопротеиназе мембранског типа (МТ-ММПс/н-секрети) и легумаин (6-тајна) [48,49].

Мутације у гену ПСЕН1 су најчешћи узрок породичне АД (ФАД). Овај ген кодира пресенилин-1 (ПС1), који је одговоран за катализу и-секретазе, која цепа неке трансмембранске протеине типа 1, као што су Нотцх и АПП [50]. Пре горе поменутог цепања, цепање се дешава преко -секретазе да би се створио А. Ово резултира производњом А 40 и А 42, при чему је последњи производ хидрофобан и ствара нуклеацију А агрегације у мозгу, што доводи до таложења амилоидног плака. Ово је пријављено као патогенетски механизам који узрокује ФАД [51]. Пошто су природна својства пресенилина укључена у памћење и учење, заједно са преживљавањем неурона након прогресије старости, сугерисано је да мутација у ПСЕН1 доводи до губитка функције пресенилина, што доводи до деменције и неуродегенерације у ФАД [50]. до ПСЕН1, ПСЕН2 мутације су ретке, са мање од 40 идентификованих мутација.

Поред прогресије АД са годинама, предлаже се да аспекти животне средине играју главну улогу у аутозомно наслеђеном облику АД [51]. Мутације у овом гену су одговорне за рани почетак АД (ЕОАД), касни почетак АД (ЛОАД), фронтотемпоралну деменцију (ФТД) и деменцију са Левијевим телима (ДЛЛ), заједно са другим болестима као што су проширена кардиомиопатија (ДЦМ) и рак дојке [37,52]. Патогенетски механизам повезан са мутацијама у ПСЕН2 и ПСЕН1 је сличан, али се агрегација А 42 јавља у мањој мери за ПСЕН2 [53]. И ПСЕН 1 и ПСЕН2 могу бити идеални кандидати за терапијску интервенцију путем генске терапије инаномедицина.

АпоЕ је одговоран за транспорт липида и поправку повреда у мозгу. Полиморфизми повезани са овим геном предиспонирају појединца за АД [54]. Иако се већина мутација јавља на алелу Е3, мутације алела Е4 представљају већи ризик за АД и представљају повећан ризик за когнитивни пад у вези са узрастом и церебралну амилоидну ангиопатију [55]. АпоЕ дозвољава испоруку липида и А кроз накнадно везивање за рецепторе на површини ћелије на мозгу. Дакле, мутације доводе до иницирања токсичних догађаја који доводе до неуродегенерације кроз синаптичку дисфункцију. Штавише, АпоЕ је одговоран за регулацију и клиренс агрегације А, метаболизма глукозе, митохондријалне функције, транспорта липида у мозгу, неуроинфламације и неуронске сигнализације, са мутацијама које значајно утичу на појединце [54].

цистанцхе десертицола ма

Молимо кликните овде до 2. дела