Контакт: Аудреи Ху Вхатсапп/хп: 0086 13880143964 Е-пошта:audrey.hu@wecistanche.com

Кликните овде за први део

3. Наночестице и наномедицина

Употреба честица наноразмера у медицини, посебно као носача терапеутика, има велики потенцијал за лечење многих болести, захваљујући њиховим бројним повољним особинама као што су величина, облик и морфологија површине [56]. Нанотехнологија даље дозвољава намерне варијације дизајна, пружајући могућност контроле њихових својстава [37]. Ова савитљивост наночестица (НП) омогућава везивање различитих биомолекула, чиме се омогућава ефикасан и безбедан транспорт фармаколошки активних агенаса, као што су гени или лекови. Носиоци за испоруку НП величине 1-100 нм имају способност да продиру кроз значајне физиолошке баријере као што су оне које се налазе у плућима, јетри, гастроинтестиналној течности, крви, туморским васкуларним системима, мукозним мембранама и крвно-можданој баријери [57-59] . У том погледу су коришћени различити НП, од којих сваки приказује своје јединствене карактеристике као терапеутско, дијагностичко или терапеутско средство. Способност коњугације терапеутских нуклеинских киселина и лекова са НП-овима је отворила путеве у специфичном циљунаномедицина. Осим у медицини, НП се могу користити у козметици, амбалажи, електроници и биотехнологији. НПС се може широко класификовати као органски, на бази угљеника или неоргански НП.

неуропротективни ефекти екстракта цистанцхе

Биокомпатибилност се ослања на физичко-хемијска својства НПС-а, при чему сваки НП показује карактеристична својства. Модификација НП-ова полимерима и циљаним лигандима може побољшати афинитете везивања са геном или леком који се коњугује [60], поред ћелијско-специфичног преузимања. Племенити метали, злато (Ау), сребро (Аг), платина (Пт) и паладијум (Пд), су често коришћени због својих повољних физичко-хемијских, биолошких и оптичких својстава [58,61]. Физичко-хемијска својства АуНП-а се лако могу подесити за клиничку примену [62]. Они су показали обећавајуће резултате код различитих болести, укључујући мале богиње, рак, сифилис, СИДУ и чиреве на кожи [63], а такође су коришћени за откривање агрегираних А пептида изазваних јонима бакра [64]. АгНП поседују антимикробна и антивирусна својства која су коришћена као предтретман инфекција рана [65]. Употреба немодификованих АгНП-а као транспортних средстава ометана је њиховом склоношћу агрегирању и повећању величине [66]. Пд се чешће користи у стоматологији, где је део састава електричне опреме [61,67]. Биметални Ау-Пд НПС модификовани кверцетином су проучавани као могући индуктори аутофагије уАлцхајмерова болестболест[68]. Пт је добар антиоксиданс за смањење слободних радикала [58] и део је лекова против рака цисплатин и оксалиплатин, који су пријавили извесну неуротоксичност [69].

цистанцхе пхелипаес: спречаваАлцхајмерова болест

Селен (Се), есенцијални микро-елемент, потребан је свим организмима за различите биолошке функције, при чему се наводи да суплементација Се смањује инциденцу кардиоваскуларних болести, остеоартритиса, дијабетеса типа 2 инеуродегенеративнеболестикао што је АД [70,71]. Се НП поседују повољна својства, укључујући антиканцерогена и антиоксидативна својства Се, док показују нижу цитотоксичност, бољу биодоступност, биокомпатибилност и биоразградљивост ин виво [71,72]. Због њиховог потенцијалног синергистичког ефекта са терапијским геном или леком, ови НП постају све популарнији. Примена мезопорозног силицијум диоксида НП (МСНс) као нано-доставних возила добила је значајан замах због њихових порозних структура које нуде и унутрашње и спољашње повећане површине за терапеутски терет [73,74]. Ова порозна природа МСН-а омогућава могућу комбиновану испоруку терапеутских гена и лекова, што може побољшати биолошку активност [75]. НП-ови силицијум диоксида инкапсулирани у кверцетину су показали потенцијал против оксидативног стреса изазваног Цу уоченог унеуродегенеративнеболести [76]

Оксиди гвожђа, који се обично називају магнетни НП (МНП), укључујући магхемит, магнетите и ферите, су широко проучавани унаномедициназбог њихове ниске цитотоксичности, биоразградљивости, стабилности, магнетизације, биокомпатибилности, ниске осетљивости на оксидацију и реактивне површине, не-канцерогености и лакоће синтезе и модификације [77]. Испорука МНП-ова специфична за циљ може се постићи процесом магнеторецепције који користи спољашње магнетно поље да води њихову испоруку. Њихова примена је проширена на магнетну хипертермију, магнетну резонанцу (МРИ) и системе за испоруку [78,79]. Међутим, немодификовани МНП су хидрофобни и могу да агрегирају и генеришу реактивне врсте кисеоника, ограничавајући њихову ин виво ефикасност [80].

Квантне тачке (КД) имају јединствена оптичка својства, али због свог састава, који често укључује метале као што су кадмијум и цинк, имају тенденцију да буду токсичне. Ово би се могло превазићи коришћењем модификованих КД језгро-љуска или обложених КД [75]. Угљеничне наноцеви, било са једним или са више зидова, могу лако да уђу у ћелије. Међутим, без унутрашње или спољашње функционализације, они су нерастворни, цитотоксични, хидрофобни и имуногени [81]. Употреба полимерних система за испоруку је еволуирала током година, при чему се фаворизују катјонски полимери због њихове способности да везују ањонске молекуле као што су нуклеинске киселине. Поред тога, изабрани полимери морају бити биокомпатибилни, биоразградиви и стабилни ин виво [75]. Стога су полимери као што су дендримери били популарни због својих бројних катјонских група. Они су даље коришћени као погодни стабилизатори металних НП као што су АуНП [82,83]. Поли (млечна-ко-гликолна киселина), полимер који је одобрила Управа за храну и лекове (ФДА), показао је добра својства за употребу у испоруци лекова у комбинацији са Ау [84], док су његови ПЕГиловани деривати испитивани у АД [ 85]. Од НП-ова заснованих на липидима, липозоми се обично користе за испоруку биоактивних једињења, са неким позитивним резултатима забележеним на животињским моделима за АД [86,87].

Све у свему, неоргански НП у већини случајева поседују предност у односу на своје органске парњаке, посебно у погледу лакоће синтезе и приступа функционализацији, величине, стабилности и њиховог тераностичког потенцијала. Сви горе поменути НП показали су потенцијал унаномедицинаи може се проширити на неуролошке поремећаје као што су АД и ПД. Све у свему, да би ови наносистеми били прикладни, потребно је обратити пажњу на унапред одређена својства НП и дати им приоритет [88], као што је илустровано на слици 3.

цистанцхе здравствене предности: Спречитинеуродегенеративнеболести

3.1. Изазови са којима се суочавају наночестице

Употреба НПС-а не долази без изазова, посебно када се разматра њихова употреба као терапеутских средстава за испорукунеуродегенеративнеболести. Поред БББ-а, који представља највећу препреку за терапију, неуротоксичност услед система за нано-испоруку такође изазива забринутост за безбедност [89]. Ова неуротоксичност се обично примећује стварањем оксидативног стреса и претежно зависи од морфологије, величине, површине, растворљивости, концентрације и трајања и начина нанотерапеутске примене [90]. Иако неки метали играју кључну улогу у људском телу, акумулација и агрегација металних НП-а може бити разлог за забринутост. Користећи неуронски модел ПЦ12 ћелија, раније је објављено да НП гвожђа производе значајну цитотоксичност [91], док НП мангана и Цу стварају реактивне врсте кисеоника [92]. Употреба НП цинк оксида изазвала је апоптозу у нервним матичним ћелијама [93], док је орална примена Аг НП била токсична и акумулирана у бубрезима, јетри и мозгу код Спрагуе Давлеи пацова [94]. Поред тога, примена НП-ова оксида гвожђа на моделима мишева је изазвала оксидативни стрес, неуродегенерацију [95], неуронску апоптозу зависну од ћелијског циклуса [96] и неуробихејвиоралну токсичност [97].

Упркос овим изазовима, физичко-хемијска својства НП, као што је раније поменуто, чине их привлачним кандидатима зананомедицина. Да би се превазишли неки од ових изазова, формулације НП морају да обухвате биокомпатибилне материјале који су такође биоразградиви и лако се излучују из система [98]. Њихова способност да пређу БББ је даље описана у одељку 3.2. Поред тога, доказане токсичности често зависе од типа НП који се користи, при чему су површинске функционализације пут напред у смањењу штетних ефеката и интеракција. Дакле, не постоји "једна величина за све" у погледу избора НП и његове примене. Неопходно је идентификовати предности и недостатке у вези са употребом првенствено метала и неметалних носача, имајући у виду да су многи метали потребни у телу, као што је претходно поменуто. Дакле, искоришћена концентрација ће бити критична за одржавање хомеостатске равнотеже. Употреба циљаних приступа у лечењу АД и ПД биће кључна, пошто је циљање специфично за ћелију од суштинског значаја за лечење оштећених или мутираних гена уз одржавање интегритета гена и ћелија које нормално функционишу. Међутим, јасно је да је дубље истраживање НПС-а оправдано када се формулише терапија за ЦНС. Тренутно постоји недостатак информација о неуротоксичности НП, што указује на хитну потребу за даљим студијама и ин витро и ин виво како би се обезбедила основа око које се могу осмислити будуће студије. Коришћење нових технологија, посебно у студијама силикона, компјутерско и математичко моделирање, заједно са већим знањем о биоинформатици, може помоћи у изазовима са којима се суочавајунаномедицинау формулацији идеалног НП.

екстракт цистанцхе десертицола

3.2. Прелазак крвно-мождане баријере

Крвно-мождана баријера (БББ) је динамичка граница која служи самозаштитној улози у модулацији транспорта биомолекула из крви у мозак док омета улазак токсичних хемикалија и већих лекова. Иако је ова улога веома корисна, она служи као препрека тренутној терапији. БББ, специјализовани део васкуларног система, састоји се од базалне ламине која садржи протеине екстрацелуларног матрикса (ламинин, хепаран сулфат или колаген), заједно са ендотелним ћелијама, перицитима, крајњим ногама астроцита и интернеуронима [99]. Познато је да васкуларне, неуронске и глијалне ћелије интерагују, формирајући ћелијску мрежу на одговарајући начин названу неуроваскуларна јединица која је укључена у одржавање хомеостазе ткива [100]. БББ је највећа баријера у ЦНС-у и има површину од 20 м2. Сматра се критичним местом за размену молекула између крви и ЦНС-а [101]. Пошто су НПС мали (углавном<200 nm)="" molecules,="" they="" have="" the="" advantage="" of="" being="" able="" to="" traverse="" this="" bbb.="" apart="" from="" size,="" properties="" such="" as="" charge,="" especially="" a="" positive="" charge,="" suitable="" surface="" functionalizations,="" the="" addition="" of="" targeting="" ligands="" such="" as="" cell-penetrating="" peptides="" and="" polyethylene="" glycol="" for="" improved="" circulation="" time="" in="" vivo="" imbue="" nps="" with="" the="" capacity="" to="" successfully="" cross="" the="" bbb="" [99].="" it="" has="" been="" observed="" that="" molecules="" penetrate="" the="" brain="" via="" the="" carrier-mediated="" transporter="" (cmt)="" (figure="" 4),="" which="" includes="" the="" glucose="" transporter="" (glut1),="" adenosine="" transporters="" (cnt2),="" large="" neutral="" amino-acid="" transporters="" (lat1),="" and="" monocarboxylic="" acid="" (mct1)="" [8].="" drug="" delivery="" of="" chemo-nanotherapeutics="" in="" the="" treatment="" of="" brain="" diseases="" portrayed="" the="" use="" of="" circulating="" cells,="" such="" as="" exosomes,="" erythrocytes,="" neutrophils,="" and="" leukocytes,="" which="" possess="" the="" ability="" to="" spontaneously="" cross="" the="" bbb="">

Слика 4. Уобичајени механизми за пролаз кроз БББ. (А) транспортер посредован носачем, (Б) трансцитоза посредована рецепторима и (Ц) трансцитоза посредована адсорпцијом.

Други начини уласка се могу видети у трансцитози посредованој рецепторима (РМТ) и трансцитози посредованој адсорпцијом (АМТ) (слика 4) [103]. Претходни транспортни систем се ослања на способност НП-а да буду модификовани да поседују лиганде који омогућавају ефикасно везивање за рецепторе присутне на БББ. Лиганди се могу усмерити на мете као што су транспортери ГЛУТ1 или албумина [104], рецептори за лактоферин (Лф), ЛРП1) [105] или рецептори трансферина (ТфР) (користећи трансферин лиганд) [106]. Идентификовано је да је ТфР понекад прекомерно експримиран у ћелијама неурона [107] и глиома [108]. Међутим, нивои трансферина у мозгу се смањују са годинама, а примећује се драматично смањењенеуродегенеративнеболести као што су АД или ПД [109]. Међутим, ТфР нуди велико обећање у испоруци терапеутских агенаса преко крвно-мождане баријере до мозга [110]. РМТ на тај начин користи улогу површински обележених наноносаца за ефикасан улазак нано-комплекса у мозак. Међутим, избор и концентрација везаног лиганда биће ограничавајући фактори који ће одредити успех ендоцитозе. Златне наносфере [111] и златне нанозвезде коњуговане са пептидом који продире у ћелију показали су способност да пређу БББ [112].

АМТ, међутим, приказује мало измењен механизам деловања у томе што користи електростатичке интеракције између негативно наелектрисаних БББ и позитивно наелектрисаних НП [91]. Пријављено је да је аглутинин пшеничних клица украшен златним НП-ом преузео нервни терминали и ретроградно транспортован аксонима до ЦНС-а [113]. Сви ови транспортери-носачи омогућавају смањење БББ сурфактаната, чиме се ометају спојеви ендотелних ћелија и омогућава улазак НПС-а у мозак. Студије на моделима мишева су пријавиле недостатак оштећења мозга [114,115]. Међутим, примећено је да је избор ин виво модела болести за тестирање способности НП-а да пређу БББ од кључног значаја, пошто се пропустљивост БББ-а може разликовати од глодара до људи [99]. Опсежне студије о транспортним молекулима омогућавају истраживачима да створе терапеутике који могу да искористе природне физиолошке баријере за безбедно и ефикасно достављање фармаколошки активних агенаса у мозак. Оптимални параметри да би нанокомпозит могао да прође кроз БББ су били ниска молекулска тежина (<400 da),="" a="" suitable="" charge,="" log="" p="" <="" 2,="" non-ionization,="" the="" presence="" of="" hydrogen="" bonds="" (8–10),="" and="" lipophilicity="">

Поред употребе НП у испоруци лекова, која је показала извесну ин виво нестабилност и имуне реакције услед интравенске примене наносистема, може се размотрити примена генске терапије која користи НП носаче.

екстракт цистанцхе туболоса: против Паркинсонове болести

3.3. Генска терапија

Идеја генске терапије датира из шездесетих година прошлог века и представља лечење или превенцију болести или генетског поремећаја коришћењем терапеутских нуклеинских киселина [116]. Упркос високим стопама трансфекције добијеним коришћењем средстава за испоруку вируса, недостаци који се односе на мали капацитет пуњења, производњу великих размера, величину гена који може да носи и факторе безбедности потенцијалне онкогености и имуногености подстакли су развој невирусних метода. . Системи за испоруку гена који нису вируси имају већу способност циљања ћелија/ткива, значајно смањену онкогену и имуногену природу, повећану ефикасност припреме по ниској цени, без ограничења на величину генетског терета и подложност структурним манипулацијама [117 ]. Од невирусних носача за испоруку, катјонски полимери и конструкти засновани на липидима, посебно катјонски липозоми, су највише проучавани до сада, а употреба неорганских НП-а сада добија на замаху.

НПС може да превазиђе и интрацелуларне и ванћелијске баријере које ометају испоруку гена. Ове баријере обухватају нуклеарно узимање, избегавање клиренса од стране ретикулоендотелног система (РЕС), ендосомско и лизозомално бекство, заштиту генетског терета од деградације, ослобађање нуклеинске киселине и циљање специфичних ћелија [118]. Због неорганских НП-ова који приказују већи однос површине и запремине са подесивим магнетним, оптичким и биолошким својствима, они се могу конструисати да испоручују гене са побољшаном ефикасношћу модификацијом облика, хемијског састава и величине. Идеално средство за испоруку гена треба да поседује својства као што су способност да поремети ендосомалну мембрану, да прође кроз плазма мембрану, да се веже, кондензује и заштити терет нуклеинске киселине, да осигура специфичну испоруку циља, да има стабилност у циркулацији и да може да избегавају имуни систем [118,119].

Опсежна истраживања о патогенетским механизмиманеуродегенеративнепоремећаји су довели до идентификације специфичних генетских дефеката који су умешани у напредовање болести. Генска терапија дозвољава испоруку геномског терета, који укључује микроРНК (миРНА), малу интерферирајућу РНК (сиРНА), водећи РНК (гРНК) и РНК гласника (мРНК). Студије су приказале успех у стратегијама утишавања гена путем интерференције РНК (РНАи), која користи сиРНА, миРНА и РНК у интеракцији са пиви да би се смањила синтеза циљаних молекула иРНК [120]. Када се синтетичке дволанчане сиРНК (величине 21-25 нуклеотида) трансфектују у ћелије сисара, оне циљају специфичне секвенце мРНК са високим степеном специфичности, што доводи до утишавања гена [75]. РНАи револуција је отворила нови пут за терапеутске интервенције у широком спектру поремећаја, од рака донеуродегенеративнеболести [75,121]. Све у свему, успешна примена утишавања гена посредованог сиРНА у медицини захтевала би одговарајуће средство за испоруку, пожељно наноносач, који би обезбедио безбедну и ефикасну испоруку сиРНА. Уређивање генома је недавно уведено у генску терапију и најављује технику која може директно циљати аберантне генетске промене на оболелим местима [122].

Потенцијална мета генске терапије је абнормална акумулација погрешно савијених протеина као што су амилоидни -олигомери и -синуклеин (Слика 1), који стварају деградацију повезану са ендоплазматским ретикулумом (ЕР) и ЕР стрес [123]. Агрегација ових протеина у лумену ЕР последично изазива дестабилизацију хомеостазе калцијума ЕР и дисторзију у сигнализацији одговора несавијеног протеина (УПР), што доводи до смрти неурона путем про-апоптотичких одговора [124,125]. Ово се може превазићи циљањем УПР сигнализације ради побољшања савијања протеина, као што се види када је ПД лечен циљањем смањења апоптозе допаминергичких неурона и побољшањем моторичких перформанси, чиме се одлаже напредовање болести. Ово је дозвољено генском терапијом, која је укључивала циљање прекомерне експресије БиП (глукозом регулисаног протеина 78) гена, што је повезано са смањењем несавијеног протеинског одговора [126]. Дакле, стратегије утишавања гена могу бити успешне у таквим случајевима.

Штавише, митохондријална респираторна дисфункција је примећена код болести као што су Хантингтонова болест (ХД), АД, ПД и АЛС, што доводи до ограничене регулације квалитета митохондрија, НАД плус осиромашење, оксидативно оштећење, агрегације протеина, поремећена синтеза АТП-а и неуравнотежени митохондријски хомеостаза калцијума [127–129]. Видело се да генска терапија превазилази овај феномен било инхибирањем оштећења митохондрија или промовисањем митохондријалне биогенезе. Алтернативно, неуротоксичност код експерименталног ХД и ПД може се регулисати прекомерном експресијом регулатора митохондријалног оксидативног стреса и динамике, укључујући ПГЦ-1, ХСП70, ТФЕБ [130,131].

Други механизми патогенезе се виде у абнормалној сигнализацији рапамицина (мТОР) у ПД, АД и ХД, заједно са епигенетском дисрегулацијом, аутофагијом и микроглијалном и астроцитном дисфункцијом [132]. Сваки механизам показује јединствене начине дисфункције услед прогресије болести, и стога је важно разумети који механизам је укључен у пацијенту који има ове болести да би се применио одговарајући третман са максималном ефикасношћу. Штавише, генска терапија је доказала своју ефикасност код разних других болести. Стога је велики кандидат занеуродегенеративнетерапије, након истраживања генетских аберација код пацијената са ПД и АД.

Табела 3 истиче неколико НП који се користе за генску терапију ЦНС-а од 2017. до 2020. Успех таквих експеримената проширио је знање онаномедицинаиннеуродегенеративнепоремећаји, помажући у специфичном циљању узрочних гена или агрегираних протеина. Стратегије генске терапије које се испоручују коришћењем вектора наночестица су атрактивне алтернативе јер потенцијално могу да задовоље многе захтеве за безбедно и ефикасно преношење кроз биолошке баријере, посебно крвно-мождану баријеру. Поред предности приказаних у генској терапији, биолошка синтеза НП-а се похваљује сопственим низом предности у погледу специфичних коришћених екстраката [133] који могу да функционишу синергистички са терапијским геном.

3.4. Наномедицина у клиничким испитивањима—ажурирање

Спроведено је неколико клиничких испитивања која користе лекове као инхибиторе секретазе и терапијска антитела у АД, при чему је само неколико завршено, а већина је прекинута [8]. Занимљиво је да постоји глобални недостатак развоја нових лекова за АД од 2003. године [138]. Ово је такође било очигледно у недавној претрази НИХ библиотеке, са само две студије које се односе на испоруку НП. Један под насловом „Процена безбедности, подношљивости и ефикасности интраназалних наночестица АПХ-1105, новог модулатора алфа-секретазе за благо до умерено когнитивно оштећење уследАлцхајмерова болестболест" треба да почне тек 2023. Друго испитивање, "Фаза 2, пилот отворена, секвенцијална група, истраживачка заслепљена студија спектроскопије магнетне резонанце (31П-МРС) за процену ефеката ЦНМ-Ау8 на биоенергетско побољшање поремећеног редокс стања неурона уПаркинсоноваболест", почело је у децембру 2019. и требало је да буде завршено у јулу 2021. [139]. Ова студија је користила нанокристали злата. Иако су нанокристали злата недавно одобрени за лечење мултипле склерозе [140], чекају се ажурирања тренутне студије. Позитивно резултати могу само да подстакну употребу НП-а у будућим истраживањима.

цистанцхе тубулоса

4. Закључци

Наномедицинасе појављује као веома ефикасан алат за превазилажење баријера које и даље представљају изазов традиционалној медицини. Комбинација однаномедицинаа генска терапија се може искористити за веће терапеутске користи. Овај преглед је истакао неке од гена укључених у прогресију болести ПД и АД који могу отворити изгледе за студије генске терапије. Боље разумевање узрока генетских аберација и начина на који оне доводе до неуродегенерације може довести до прилагођене терапије као одговора на специфичну врсту мутације коју представља појединац. Иако излечење можда неће бити одмах, такве истраживачке студије чине одскочне даске за креирање стратегије лечења која ће једног дана искоренити болести повезане са оштећењем неурона и помоћи милионима пацијената широм света да живе нормалним и здравим животом. Комбинација однаномедицинаи неуронаука потенцијално може пружити нова решења за многе поремећаје у вези са ЦНС, укључујући АД и ПД. Низ тренутно доступних наночестица треба да прође строга испитивања у погледу токсичности и стабилности и мора бити оптимизован за испоруку гена или лекова у ЦНС.

Доприноси аутора:Концептуализација, КЈ и МС; софтвер, КЈ и МС; валидација, МС; ресурси, МС; кустос података, КЈ; писање—припрема оригиналног нацрта, КЈ; писање—преглед и уређивање, МС; надзор, МС; администрација пројекта, МС; прибављање средстава, МС Сви аутори су прочитали и сагласни са објављеном верзијом рукописа.

Финансирање:Истраживање у овој области финансирала је Национална истраживачка фондација Јужне Африке, број грантова 120455 и 129263.

Изјава институционалног одбора за ревизију:Није применљиво.

Изјава о информисаној сагласности:Није применљиво.

Изјава о доступности података:Није применљиво.

Сукоб интереса:Аутори изјављују да нема сукоба интереса.