Део Ⅰ Водоник: Нова стратегија лечења бубрежних болести
May 23, 2023
Апстрактан
1. позадину
Водоник је хемијска супстанца која тек треба да се широко користи у медицини. Међутим, недавни докази показују да водоник има вишеструке фармаколошке ефекте као што су антиоксидативна, антиинфламаторна и антиапоптотичка својства. Спроводи се све већи број студија о примени водоника код разних болести, посебно оних које захватају бубрежни систем.
2. резиме
Водоник се може удахнути, као гас или течност, и може се давати орално, интравенозно или локално. Водоник може брзо да уђе у подорганеле као што су митохондрије и језгро једноставном дифузијом, производећи реактивне врсте кисеоника (РОС) и изазивајући оштећење ДНК. Водоник може селективно да уклони хидроксилни радикал (•ОХ) и пероксинитрит (ОНОО-), али не и друге реактивне радикале кисеоника са физиолошким функцијама, као што је перокси ањон (О2−) и водоник пероксид (Х2O2). Иако је регулаторно дејство водоника на пут трансдукције сигнала потврђено, специфичан механизам његовог утицаја на сигналне молекуле остаје непознат. Иако су многе студије истраживале терапеутске и превентивне ефекте Х2у експериментима на ћелијама и животињама, клиничка испитивања су малобројна и још увек далеко заостају. Као резултат тога, потребно је више клиничких испитивања да би се истражила улога водоника у болести бубрега, као и ефекат његове дозе, времена и облика на укупну ефикасност. Биће потребна велика рандомизована контролисана клиничка испитивања пре него што се водоник може користити за лечење бубрежних болести.
3. Кључне поруке
Овај чланак даје преглед механизама водоника у лечењу бубрежних болести и истражује могућности његове употребе у клиничкој пракси.
Кључне речи
водоник; Обољење бубрега; Анти-инфламаторно; Антиоксидант; Ћелијска смрт.
Кликните овде да бисте добиликористи Цистанцхе
Увод
Болест бубрега је једна од најчешћих болести код људи. Уобичајене врсте болести бубрега укључују акутну повреду бубрега (АКИ), фиброзу бубрега, полицистичну болест бубрега и карцином бубрежних ћелија. Постоје многе опције лечења болести бубрега, укључујући терапију лековима, дијализу бубрега и трансплантацију бубрега. Последњих година све већа пажња се посвећује истраживању коришћења водоника за лечење ових болести. Водоник показује јака редукциона својства и често се користи као редукционо средство у хемијским реакцијама.
Терапеутске примене Х2су први пут пријављени 1975. године када се величина тумора значајно смањила када су албино мишеви без длаке са карциномом сквамозних ћелија били изложени мешавини 2,5 процената кисеоника и 97,5 процената водоника при укупном притиску од 8 атмосфера до 2 недеље [1]. Године 2007, Охсава ет ал. [2] је по први пут предложио да гас водоник има антиоксидативна и антиапоптотичка својства која могу заштитити мозак од исхемијско-реперфузијских (И/Р) повреда (ИРИ) и можданог удара селективном неутрализацијом хидроксилних радикала. Водоник је привукао велику пажњу због свог потенцијалног терапеутског дејства на болести бубрега. Многи клинички и експериментални модели бубрежне болести, као и акумулирани докази у другим биомедицинским доменима, показали су да водоник може деловати као средство за чишћење и селективно ублажити реактивне врсте кисеоника (РОС). Удисање гаса водоника или употреба воденог раствора који садржи водоник може имати снажан заштитни ефекат ћелије.
У овом прегледу ћемо се фокусирати на физиолошку улогу водоника у болестима бубрега, његов потенцијал као терапијске стратегије и механизме који могу бити укључени у његове заштитне ефекте. Поред тога, разматрају се налази недавних студија о водонику у различитим моделима болести бубрега.
Механизми деловања
Да би се у потпуности објаснили превентивни и терапеутски ефекти Х2, Слике 1 и 2 приказују биолошке ефекте Х2 и његов утицај на ћелијску смрт.
Биолошки ефекти Х2
1. Анти-оксидација
H2, снажан оксидант, може да реагује са нуклеинским киселинама без дискриминације. Процес разлагања супстанци и ослобађања енергије унутар или изван тела познат је као оксидација. Интензивна оксидација интрацелуларних РОС или слободних радикала изазива оксидативни стрес (ОС), стање неравнотеже између оксидације и антиоксидативних ефеката у телу за које се сматра да главни доприноси старењу и настанку и прогресији болести. Акутни ОС изазван И/Р или инфламацијом изазива озбиљна оштећења ткива, а хронични ОС је препознат као узрочник многих болести бубрега. Водоник може уклонити слободне радикале. Водоник селективно редукује хидроксилне радикале (•ОХ) и пероксинитрит (ОНОО-), који су јаки оксиданти који реагују неселективно са нуклеинским киселинама, липидима и протеинима, што доводи до фрагментације ДНК, пероксидације липида и инактивације протеина [2]. Потенцијалне терапеутске предности Х2први пут су описани 2007. Охсава ет ал. [2] утврдио да је Х2селективно смањио •ОХ и ОНОО− у култивисаним ћелијама и испитао да ли Х2 смањио оксидоване облике биомолекула укључених у метаболичке оксидационо-редукционе реакције у тестовима без ћелија. На собној температури и неутралном пХ, раствори засићени са Х2 нису редуковали оксидисане облике никотинамид аденин динуклеотида, оксидовани облик флавин аденин динуклеотида или оксидовани облик цитохрома Ц. Дакле, Х2нису утицали на оксидационо-редукциони метаболизам или нивое О2 −, H2O2и НО, од којих сви играју важну физиолошку улогу при ниским концентрацијама. Као регулаторни сигнални молекули, они учествују у многим каскадама трансдукције сигнала и регулишу биолошке процесе као што су апоптоза, пролиферација ћелија и диференцијација. Дакле, Х2 има селективна антиоксидативна својства која штите мозак од И/Р повреда специфично неутралишући •ОХ и ОНОО– али не и О2 −, H2O2, и НЕ [2]. За разлику од многих јаких редукујућих антиоксиданата, не утиче на битне физиолошке процесе у телу [3]. Поред директног неутралисања слободних радикала, водоник може активирати Нрф2/АРЕ пут ин виво и ин витро, повећавајући транскрипцију низводних гена антиоксидантног ензима, као што је хем оксигеназа 1 (ХО-1), и доприносећи антиоксидансу активност [4]. Водоник такође може повећати експресију ендогене супероксид дисмутазе, каталазе [5] и редукованог глутатиона (ГСХ) [6], што све помаже у смањењу оксидативног оштећења. Водоник игра различите улоге у селективном уклањању РОС-а, низводној каскадној трансдукцији сигнала и регулацији активности антиоксидативних ензима. Стога, студије о антиоксидативним механизмима водоника и његовом утицају на смањење оштећења услед ОС у бубрезима дају нови правац за будуће лечење болести бубрега.
2. Имуни систем
Основне и клиничке студије су показале да је Х2је важан регулатор са антиоксидативним, антиинфламаторним и антиапоптотичким ефектима [7]. Х2показало је да има антиинфламаторни ефекат у макрофагима активираним ЛПС, према Хонг ет ал. [8], инхибирањем ослобађања проинфламаторних цитокина и повећањем ослобађања антиинфламаторног цитокина, што може бити посредовано ХО-1. Након тога, неки истраживачи су открили да реанимација са физиолошким раствором обогаћеним водоником може значајно да побољша оштећење ткива и органа, потенцијално снижавајући инфламаторне одговоре и ОС тако што инхибира експресију и активацију НФ-κБ [9]. Х2такође је био у стању да инхибира експресију проинфламаторних цитокина током упале и смањи рану прекомерну експресију проинфламаторних цитокина, као што су интерлеукин (ИЛ)- 1, ИЛ-6, ИЛ-8 , ИЛ-10 и фактор некрозе тумора-алфа (ТНФ-) у многим животињским моделима [10]. Мрежа инфламаторних медијатора и инфламаторних ефекторских ћелија и неравнотежа између проинфламаторних цитокина и антиинфламаторних цитокина играју важну улогу у настанку и напредовању болести бубрега. Стога, лечење инфламаторних болести бубрега из перспективе проинфламаторних цитокина и антиинфламаторних цитокина може бити занимљив пут за даља истраживања улоге водоника у регулисању и одржавању хомеостазе код инфламаторне болести бубрега.
Дијабетичка нефропатија (ДН) је озбиљна компликација дијабетес мелитуса. У ДН се могу јавити метаболички поремећаји и манифестовати се као локална упала бубрега која може довести до фиброзе и структурног ремоделирања органа. Због тога је хватање у коштац са инфламацијом посредованом имунитетом веома значајно за лечење ДН [11]. Код АКИ, као што је инфаркт бубрежне артерије или повреда бубрега посредована токсином, имуне ћелије у бубрегу се активирају. Оштећене епителне ћелије бубрега активирају путеве одговора на стрес, што доводи до лучења цитокина и вазоактивних фактора, што доводи до имунопатолошког оштећења [12]. Водоник, с друге стране, може потиснути производњу имунореактивних супстанци [13]. Спекулишемо да водоник има будућност у имунолошкој болести бубрега јер је уско повезан са значајним антиоксидативним ефектима. Међутим, тренутно нема клиничких података који би то потврдили. Потребне су даље студије да би се потврдила ова теорија.
Екстракт Цистанцхеа и Цистанцхе прах
3. Регулација ЕР стреса
Стрес ендоплазматског ретикулума (ЕР) настаје када патолошки стрес индукује акумулацију несавијених протеина у ЕР. Зхао ет ал. [14] су приметили да удахнути водоник значајно смањује нивое протеина у вези са стресом ЕР и ублажава оштећење ткива код ИРИ миокарда. Касније је откривено да је мешавина Х2и О2може да инхибира ЕР стрес преко ЕР-локализованог ЕР-локализованог еИФ2 киназе-еукариотског фактора 2 алфа-активације транскрипционог фактора 4 (ПЕРК-еИФ2 -АТФ 4), ензима који захтева инозитол 1-Кс-бок везујући протеин 1 (ИРЕ 1-КСБП1) и путеви АТФ 6. Студија о односу између Х2и ЕР стрес код пацова са ИРИ открили су да је Х2смањио експресију ГРП78 и фактора 2 повезаног са ТНФ рецептором [15], што указује да заштитни ефекти Х2на ИРИ миокарда су повезани са смањењем ЕР стреса. Што се тиче болести бубрега, студије које се фокусирају на утицај водоника као регулатора ЕР стреса су ретке; међутим, сматрамо да је ово занимљива будућа линија истраживања.
4. Контрола квалитета митохондрија
Пут инфламасома изазван уратом у уратној нефропатији укључује улазак кристала урата у интрацелуларне лизозоме, који се разлажу да би произвели митохондријски РОС, активирајући НЛРП3 инфламасоме [16]. Прекомерна производња РОС-а је последица ослобађања калцијума у ЕР, што доводи до деполаризације митохондрија и губитка потенцијала митохондријалне мембране. Деполаризација митохондрија доводи до ослобађања више РОС у митохондријама. Негативна регулација РОС водоником може помоћи у одржавању митохондријалне функције [13, 17]. Тренутно, регулација митохондријалне функције помоћу водоника још увек није пријављена у лечењу бубрежних болести, али ово би могло бити обећавајуће подручје истраживања.
Херба Цистанцхе
Ефекти Х2о смрти ћелије
1. Анти-апоптоза
Апоптоза је облик програмиране ћелијске смрти коју карактерише скупљање ћелије, формирање апоптотичког тела, кариорексија и кондензација хроматина. Апоптоза се може индуковати и ендогеним и егзогеним путевима. Х2игра антиапоптотичку улогу тако што повећава или смањује факторе повезане са апоптозом. Х2такође инхибира експресију проапоптотичких фактора Б-ћелијског лимфома - 2-повезаног са Кс-протеином (Бак), каспазом-3, -8 и -12 и појачава регулацију антиапоптотичких фактора Б-ћелијски лимфом-2 (Бцл-2) и Б-ћелијски лимфом-екстра-велики (Бцл-кл) [18]. Утврђено је да интраперитонеална ињекција раствора богатог водоником 10 минута пре скелетног мишића у И/Р може смањити експресију апоптотичког протеина Бак и цитохрома Ц (који може активирати експресију каспазе изазване каспазне каскадне реакције) и повећати експресија антиапоптотичког протеина Бцл-2, чиме се ублажавају повреде скелетних мишића након реперфузије [19]. Други научници су открили да интраперитонеална ињекција раствора богатог водоником може значајно повећати стопу преживљавања кожних режња, што је повезано са регулацијом АСК-1/ЈНК пута и Бак/Бцл-2 односа [20]. Међутим, тачан механизам антиапоптотичког дејства водоника код болести бубрега није потпуно јасан.
2. Аутофагија
Аутофагија је важан механизам за одржавање ћелијске хомеостазе и промовише коришћење енергије [21]. Аутофагија има значајан утицај на бубрежну функцију и хомеостазу. У студијама бубрега које су користиле одрасле животиње, откривено је да аутофагија утиче на различите типове бубрежних ћелија како би помогла у одржавању патологије бубрега и хомеостазе [22]. Прекомерна аутофагија или стрес повезан са аутофагијом може погоршати инфламаторно оштећење ткива и органа. Када протеински агрегати постану токсични, активира се аутофагија, а када прекомерна аутофагија изазове оштећење ткива, аутофагија се блокира. Чини се да Х2 игра регулаторну улогу [7]. Гуан ет ал. [23] су открили да је Х2 био у стању да ублажи оштећење бубрега изазвано хроничном интермитентном хипоксијом (ЦИХ) смањењем ЕР стреса и активирањем аутофагије инхибирањем ОС-зависне активације п38 и ЈНК МАПК. Међутим, потребна су додатна испитивања на животињама и клиничка испитивања како би се даље истражили основни механизми.
ефекти Цистанцхеа
3. Пироптоза
Дефиниција пироптозе је први пут предложена 2012. године. Она је праћена акумулацијом реактивног липидног кисеоника катализованог гвожђем, ћелијском апоптозом, некрозом и аутофагијом [24]. Последњих година постоје докази да пироптоза игра важну улогу у настанку и развоју АКИ [25, 26], реналне фиброзе [27], полицистичне болести бубрега [28] и карцинома бубрежних ћелија [24, 29]. Пошто постоји значајно преклапање између регулације водоника и путева пироптозе, претпоставили смо да би водоник могао играти улогу у лечењу бубрежних болести регулацијом путева пироптозе. Постоји врло мало истраживања о овом питању, па ће можда бити потребна додатна истраживања да би се потврдила ова хипотеза.
4. Фероптоза
Фероптоза се морфолошки, биохемијски и генетски разликује од апоптозе, аутофагије и различитих облика некрозе. Карактерише га акумулација РОС и липидна пероксидација зависна од гвожђа, а може се потиснути хелаторима гвожђа, липофилним антиоксидансима и инхибиторима пероксидације липида [24]. Недавна студија [30] је показала да је ХМГБ1 нови регулатор фероптозе путем РАС-ЈНК/п38 пута. Иу ет ал. [31] је показао да је третман са Х2у облику гаса смањио нивое ХМГБ1. Стога спекулишемо да је Х2може бити потенцијални лек за болести бубрега. Фероптоза је облик регулације неапоптотичке ћелијске смрти зависан од гвожђа, што доприноси оштећењу у моделима АКИ. ХО-1, потенцијални извор интрацелуларног гвожђа, је цитопротективни ензим изазван ћелијским стресом.
Због својих антиапоптотичких и антиинфламаторних својстава [32], има заштитни ефекат на АКИ. Активност ХО-1 може се повећати водоником. Недавна студија [32] показала је да су ћелије епитела бубрега са недостатком ХО-1-осетљивије на фероптозу, што указује да слободно гвожђе које производи ХО-1 не подстиче саму фероптозу, а ХО-1 има анти-фероптозни ефекат. Иако механизми који стоје иза утицаја водоника на фероптозу тек треба да буду у потпуности разјашњени, то може додати нове правце потрази за третманима болести бубрега.
Референце
1 Доле М, Вилсон ФР, Фајф ВП. Хипербарична терапија водоником: могући третман рака. Наука. 1975;190(4210):152–4.
2 Охсава И, Исхикава М, Такахасхи К, Ватанабе М, Нисхимаки К, Иамагата К, ет ал. Водоник делује као терапеутски антиоксидант тако што селективно смањује цитотоксичне радикале кисеоника. Нат Мед. 2007;13(6):688–94.
3 Охта С. Недавни напредак ка медицини водоника: потенцијал молекуларног водоника за превентивне и терапеутске примене. Цурр Пхарм Дес. 2011;17(22):2241–52.
4 Ксие К, Ли КСКС, Зханг П, Ли ЈЦ, Цхенг И, Фенг ИЛ, ет ал. Гас водоник штити од повреде миокарда изазване депривацијом серума и глукозе у ћелијама Х9ц2 кроз активацију сигналног пута фактора 2/хеме оксигеназе 1 повезаног са НФ-Е2-. Мол Мед Реп. 2014; 10(2): 1143–9.
5 Ванг Ф, Иу Г, Лиу СИ, Ли ЈБ, Ванг ЈФ, Бо ЛЛ, ет ал. Слани раствор богат водоником штити од исхемије бубрега/реперфузије код пацова. Ј Сург Рес. 2011;167(2):е339–44.
6 Киан Л, Цао Ф, Цуи Ј, Хуанг И, Зхоу Кс, Лиу С, ет ал. Радиопротективни ефекат водоника у култивисаним ћелијама и мишевима. Фрее Радиц Рес. 2010; 44(3):275–82.
7 Хуанг ЦС, Кавамура Т, Тоиода И, Накао А. Недавни напредак у истраживању водоника као терапеутског медицинског гаса. Фрее Радиц Рес. 2010; 44(9):971–82.
8 Цхен ХГ, Ксие КЛ, Хан ХЗ, Ванг ВН, Лиу ДК, Ванг ГЛ, ет ал. Хем оксигеназа-1 посредује у антиинфламаторном ефекту молекуларног водоника у РАВ 264.7 макрофагима стимулисаним ЛПС-ом. Инт Ј Сург. 2013;11(10):1060–6.
9 Ванг Кс, Иу П, Ианг И, Лиу Кс, Јианг Ј, Лиу Д, ет ал. Реанимација богата водоником физиолошким раствором ублажава упалу изазвану тешким опекотинама уз одложено оживљавање. Бурнс. 2015;41(2): 379–85.
10 Лиу В, Схан ЛП, Донг КСС, Лиу КСВ, Ма Т, Лиу З. Комбинована рана реанимација течности и инхалација водоника ублажавају повреде плућа и црева. Свет Ј Гастроентерол. 2013; 19(4):492–502.
11 Зхенг З, Зхенг Ф. Имуне ћелије и инфламација у дијабетичкој нефропатији. Ј Диабетес Рес. 2016;2016:1841690.
12 Иатим КМ, Лаккис ФГ. Кратко путовање кроз имуни систем. Цлин Ј Ам Соц Непхрол. 2015;10(7):1274–81.
13 Ианг М, Донг И, Хе К, Зху П, Зхуанг К, Схен Ј, ет ал. Водоник: нова опција у лечењу људских болести. Окид Мед Целл Лонгев. 2020;2020:8384742.
14 Зханг И, Лиу И, Зханг Ј. Засићени физиолошки раствор водоника ублажава дисфункцију плућа изазвану ендотоксином. Ј Сург Рес. 2015;198(1):41–9.
15 Хуанг Т, Ванг В, Ту Ц, Ианг З, Брамвелл Д, Сун Кс. Слани раствор богат водоником ублажава исхемијско-реперфузиону повреду у скелетним мишићима. Ј Сург Рес. 2015;194(2):471–80.
16 Лиу ИК, Лиу ИФ, Ма КСМ, Ксиао ИД, Ванг ИБ, Зханг МЗ, ет ал. Слани раствор богат водоником смањује исхемију коже/реперфузију изазвану апоптозу преко регулисања Бак/Бцл-2 односа и АСК- 1/ЈНК пута. Ј Пласт Рецонстр Аестет Сург. 2015;68(7):е147–56.
17 Зхонг Х, Сонг Р, Панг К, Лиу И, Зхуанг Ј, Цхен И, ет ал. Пропофол инхибира партханатос путем сигналног пута РОС-ЕР-калцијум-митохондрије ин виво и ин витро. Целл Деатх Дис. 2018;9(10):932.
18 Зхао ИС, Ан ЈР, Ианг С, Гуан П, Иу ФИ, Ли В, ет ал. Мешавина водоника и кисеоника за побољшање срчане дисфункције и патолошких промена миокарда изазваних интермитентном хипоксијом код пацова. Окид Мед Целл Лонгев. 2019; 2019:7415212.
19 Гао И, Ианг Х, Цхи Ј, Ксу К, Зхао Л, Ианг В, ет ал. Гас водоник ублажава исхемијску повреду миокарда-реперфузију независно од посткондиционирања код пацова слабљењем аутофагије изазване стресом ендоплазматског ретикулума. Целл Пхисиол Биоцхем. 2017;43(4):1503–14.
20 Исака И, Такабатаке И, Такахасхи А, Саитох Т, Иосхимори Т. Хиперурикемија изазвана инфламазом и болести бубрега. Трансплантација Непхрол Диал. 2016;31(6):890–6.
21 Парзицх КР, Клионски ДЈ. Преглед аутофагије: морфологија, механизам и регулација. Антиоксид Редок сигнал. 2014;20(3): 460–73.
22 Хе Л, Ливингстон МЈ, Донг З. Аутофагија код акутне повреде бубрега и поправке. Непхрон Цлин Працт. 2014;127(1–4):56–60.
23 Гуан П, Сун ЗМ, Луо ЛФ, Зхоу Ј, Ианг С, Зхао ИС, ет ал. Водоник штити од хроничне интермитентне дисфункције бубрега изазване хипоксијом тако што промовише аутофагију и ублажава апоптозу. Лифе Сци. 2019;225:46–54.
24 Дикон СЈ, Лемберг КМ, Лампрецхт МР, Скоута Р, Заитсев ЕМ, Глеасон ЦЕ, ет ал. Фероптоза: облик неапоптотичке ћелијске смрти зависан од гвожђа. Ћелија. 2012;149(5):1060–72.
25 Фриедман Ангели ЈП, Шнајдер М, Пронет Б, Тјурина ИИ, Тјурин ВА, Хамонд ВЈ, ет ал. Инактивација регулатора фероптозе Гпк4 изазива акутну бубрежну инсуфицијенцију код мишева. Нат Целл Биол. 2014;16(12):1180–91.
26 Муллер Т, Девитз Ц, Сцхмитз Ј, Сцхродер АС, Брасен ЈХ, Стоцквелл БР, ет ал. Некроптоза и фероптоза су алтернативни путеви ћелијске смрти који делују код акутног затајења бубрега. Целл Мол Лифе Сци. 2017;74(19):3631–45.
27 Хоу В, Ксие И, Сонг Кс, Сун Кс, Лотзе МТ, Зех ХЈ 3. и др. Аутофагија промовише фероптозу разградњом феритина. Аутофагија. 2016; 12(8):1425–8.
28 Сцхреибер Р, Буцххолз Б, Краус А, Сцхлеи Г, Сцхолз Ј, Оусингсават Ј, ет ал. Пероксидација липида покреће раст бубрежних циста ин витро кроз активацију ТМЕМ16А. Ј Ам Соц Непхрол. 2019;30(2):228–42.
29 Ианг ВС, СриРамаратнам Р, Велсцх МЕ, Схимада К, Скоута Р, Висванатхан ВС, ет ал. Регулација смрти ћелија рака код фероптозе помоћу ГПКС4. Ћелија. 2014;156(1–2):317–31.
30 Ие Ф, Цхаи В, Ксие М, Ианг М, Иу И, Цао Л, ет ал. ХМГБ1 регулише фероптозу изазвану еластином преко РАС-ЈНК/п38 сигнализације у ХЛ-60/НРАС(К61Л) ћелијама. Ам Ј Цанцер Рес. 2019; 9(4):730–9.
31 Иу И, Ианг И, Ианг М, Ванг Ц, Ксие К, Иу И. Гас водоника смањује ослобађање ХМГБ1 у плућним ткивима септичких мишева на путу који зависи од Нрф2/ХО- 1-. Инт Иммунопхармацол. 2019;69:11–8.
32 Адедоиин О, Бодду Р, Траилор А, Левер ЈМ, Болисетти С, Георге ЈФ, ет ал. Хем оксигеназа-1 ублажава фероптозу у ћелијама проксималних тубула бубрега. Ам Ј Пхисиол Ренал Пхисиол. 2018; 314(5):Ф702–14.
Бо ВангaЗхуосху Лиb, cЛонгфеи МаоdМингии ЗхаоbБингцханг ИангeКсиаову ТаоaИукианг Лиa Гуангминг Јинa
Одељење за урологију, Тхе Тхирд Ксиангиа Хоспитал, Централ Соутх Университи, Цхангсха, Кина;
бОдељење за педијатрију, Тхе Тхирд Ксиангиа Хоспитал, Централ Соутх Университи, Цхангсха, Кина;
ц Медицински факултет Ксиангиа, Централ Соутх Университи, Цхангсха, Кина;
д Центар за биоинформатику, Биолошки факултет, Универзитет Хунан, Чангша, Кина;
е Департмент оф Цритицал Царе Медицине, Централ Соутх Университи, Цхангсха, Кина
