(И део) Проспективни фармаколошки потенцијал ресвератрола у одлагању старења бубрега
Mar 23, 2022
Апстрактан:Старење је неизбежан део живота. Што старимо, то смо подложнији разним компликацијама и оштећењима виталних органа, укључујућибубрези. Постојећи лекови заболести бубрегауглавном су синтетичког порекла; стога су природна једињења са минималним нежељеним ефектима привукла све веће интересовање научне заједнице и фармацеутских компанија. Спроведена је претрага литературе како би се прикупиле објављене истраживачке информације о ефектима ресвератрола настарење бубрега. Недавно се ресвератрол појавио као потенцијални агенс против старења. Овај свестрани полифенол испољава своје ефекте против старења интервенишући у различитим патологијама и мулти-сигналним системима, укључујући сиртуин типа 1, АМП-активирану протеин киназу и нуклеарни фактор-κБ. Истраживачи покушавају да открију детаљне механизме и могуће интервенције посредоване ресвератролом у дивергентним путевима на молекуларном нивоу. Овај преглед наглашава (и) узрочне факторе који су умешани устарење бубрегаи терапеутски аспекти ресвератрола, и (ии) ефикасност ресвератрола у одлагању процеса старењабубрегауз минимизирање свих могућих нежељених ефеката.
Кључне речи:антиоксиданс; против старења; АКИ; ЦКД; старење бубрега; ресвератрол; бубрега
ЦИСТАНЦХЕ ЋЕ ПОБОЉШАТИ БОЛЕСТИ БУБРЕГА/БУБРЕГА
УводСтаро становништво се експоненцијално шири широм света [1]. У последње време, здраво старење се сматра критичним питањем због пораста старије популације. Ризик одобољење бубрегамеђу старима се повећава.Бубрегстарење је повезано са коморбидитетима везаним за узраст. Док детаљан молекуларни механизам који лежи у основи старења бубрега још није познат, акутниповреда бубрега(АКИ) и хроничниобољење бубрега(ЦКД) деле многе фенотипске сличности са старењем, укључујући ћелијско старење, упалу, фифиброзу, васкуларну рефакцију, губитак гломерула и тубуларну дисфункцију [2,3]. Прекид ћелијског циклуса доводи до акумулације сенесцентних ткива у више органа, укључујући ибубрег,са старењем [4]. Стабилна трансформација структуре бубрега и његових функција код старијих особа показује значајно смањење броја гломерула (одговорних за нефросклерозу), запремине коре, брзине гломеруларне филтрације (ГФР) и вишеструких бубрежних циста [3,5,6]. Превремено старење и високу стопу морталитета погоршавају упала која доводи до мултиорганске дисфункције или болести [7]. Стога, механизми повезани са болестима бубрега могу помоћи у разумевању молекуларних путева који су укључени устарење бубрега. У исто време, хитно је потребан обећавајући терапеутски режим за нормализацију проблема повезаних са узрастом, укључујући старење бубрега [3]. Ресвератрол (3,40 ,5-трихидрокси-транс-стилбен), свестрано фенолно једињење које се налази у различитом воћу, посебно у црвеном грожђу и поврћу, поседује ефекте против старења и на тај начин може да продужи животни век кроз модулацију важних обележја старења, на пример, упале, оксидативног стреса и фифиброзе, ангиотензина ИИ (Анг ИИ), старења ћелија, трошења теломера, митохондријалне дисфункције, ангиогенезе и агрегације тромбоцита [8–11]. Ресвератрол има тенденцију да спречи старење ћелија и инхибира развој секреторног фенотипа повезаног са старењем [12]. Рестрикција калорија (ЦР) и ресвератрол поседују слична својства против старења продужавајући животни век [13]. Поред тога, у моделу ћелијског старења ИМР-90 ћелија, 10 µМ ресвератрола је ефикасније смањило ћелијско старење и апоптозу него ЦР [13]. Ови налази указују да би ресвератрол могао бити потенцијална алтернативна терапија против старења. Штавише, више од 244 клиничка испитивања, заједно са 27 текућих експеримената, истраживала су сигурност и ефикасност ресвератрола заједно са његовим плеиотропним функцијама. Пријављен је као безбедан у дозама до 5 г/дневно и показује терапеутски потенцијал против различитих карцинома, дијабетеса, гојазности, хипертензије, кардиоваскуларних болести, болести бубрега, инфламаторних болести, Алцхајмерове болести и тако даље [14–16]. Нихеи и колеге су известили да орални третман ресвератролом побољшава клиничке параметре нефротског синдрома, укључујући протеинурију и хипоалбуминемију, и нормализовану дислипидемију код пацова [17]. Показало се да ресвератрол ублажава АКИ тако што регулише антиоксидативне и антиинфламаторне механизме код пацова [18,19]. Недавно су прегледане здравствене предности ресвератрола за лечење различитих болести бубрега [20–22]. Узимајући у обзир његов фармаколошки потенцијал у системима тела и различита стања, овде углавном расправљамо о изгледима ресвератрола у терапијском управљању старењем бубрега и његовим повезаним абнормалностима.
2. МетодеСпроведена је претрага литературе како би се прикупиле објављене истраживачке информације о ефектима ресвератрола набубрегастарење из доступних онлајн база података, као што су ПубМед, Гоогле Сцхолар и Сцопус, користећи кључне речи „ресвератрол о болестима бубрега“ и ресвератрол о процесу старења убубрегакао што су скраћивање теломера, оштећење ДНК, оштећење митохондрија ћелијског старења, стрес ендоплазматског ретикулума (ЕР стрес), дисфункција аутофагије, оксидативни стрес, упала, фиброза, продужење животног века, ограничење калорија и епигенетска модулација. Све бројке су генерисане помоћу БиоРендер.цом (приступљено 31. јула 2021.).
3. Фармаколошки ефекти ресвератрола на болести бубрегаПацијенти који имају АКИ у анамнези могу развити прогресивни ЦКД [23]. ЦКД карактерише оштећење митохондрија, ЕР стрес, дисфункција аутофагије, оксидативни стрес, упала и фиброза. Заштитни ефекти ресвератрола на различите болести бубрега, као што су АКИ и ЦКД, ин витро и ин виво су пријављени[20] и сада су сажети у наставку.
3.1.Акутна повреда бубрегаАКИ је уобичајена болест бубрега која је генерално повезана са повећаном стопом смртности [24,25]. Смањена функција гломерула и излучивање урина су примарни знаци АКИ [26]. Озбиљност ове болести може се проценити кроз студију која показује да алармантно висок проценат људи (16,9 процената до 31.0 проценат у западним земљама) пати од овог стања [27].
ЦИСТАНЦХЕ ЋЕ ПОБОЉШАТИ БУБРЕЖНУ/БУБРЕЗНУ ДИЈАЛИЗУ
Многе студије су показале да једињења, као што је ресвератрол, могу да нам пруже широк спектар терапијских опција за деловање против различитих фактора који су повезани са различитим болестима [28,29]. Код људи, ресвератрол је доказао своју моћ против АКИ тако што инхибира формирање реактивних врста кисеоника (РОС) [30]. Наночестице напуњене ресвератролом могле би да спрече повреду бубрега изазвану исхемијом/реперфузијом (И/Р) у моделу пацова [31]. Друга студија на зечевима показала је да се ресвератрол смањујебубрегахипоксија, митохондријална дисфункција и апоптоза тубуларних ћелија бубрега [32]. Такође је утврђено да је ресвератрол ефикасан агенс за смањење фактора некрозе тумора- (ТНФ-&к), интерлеукина (ИЛ)-1 иповреда бубрегаизраз молекула (КИМ)-1 у АКИ [33]. Ресвератрол би могао да смањи стопу морталитета септичких пацова и ублажи АКИ ублажавањем ЕР стреса, инхибирањем активације НФ-κБ пута и ублажавањем инфламаторног одговора [34]. Све ове студије показују да ресвератрол може бити потенцијално средство за борбу против АКИ. Ин витро студија је показала да се показало да ресвератрол повећава виталност ћелија док смањује фосфорилацију нуклеарног фактора-κБ (НФ-κБ) и производњу инфламаторних фактора као одговор на липополисахариде (ЛПС), и смањује оштећење људског бубрега изазваног туникомицином 2 (ХК-2) ћелије кроз инхибицију активације ензима 1 (ИРЕ1) који захтева инозитол [35]. Док је ресвератрол смањио митохондријску РОС и апоптозу изазвану кадмијумом, он је повећао митохондријалну биогенезу, као и виталност ћелија у ТЦМК-1 ћелијама епитела бубрега [36]. Поред тога, ресвератрол је смањио интрацелуларну продукцију РОС изазвану охратоксином А (нефротоксином) и ћелијско оштећење у ћелијама ХЕК293 [37]. Међутим, потребно је детаљно истраживање да би се разјаснио прецизан механизам деловања ресвератрола код АКИ.
3.2. ЦИромична болест бубрегаПознато је да ЦКД мења редовну функцију и структуру бубрега, обично неповратно [38]. Неколико стања, као што су дијабетес, хипертензија, протеинурија, смањен клиренс цитокина и хроничне инфекције, су најчешћи фактори ризика за ЦКД[39-4л]. Показало се да ресвератрол повећава експресију мишића прстенастог прста 1 (МуРФ1) и инхибира фосфорилацију НФ-кБ у ин виво моделу ЦКД[42]. Постоји веза између митохондријалне дисфункције и патогенезе ЦКД. Показало се да ресвератрол игра значајну улогу у опоравку ЦКД побољшањем митохондријалне функције кроз механизам који је укључивао очување губитка потенцијала митохондријалне мембране, повећање нивоа АТП-а, смањење стварања РОС-а и олакшавање оксидативне фосфорилације код нефректомираних пацова И3]. Наночестице ресвератрола би могле бити бољи кандидат за превенцију ЦКД кроз слабљење домена пирина породице НЛР који садржи 3 (НЛРП3) инфламазом [44].
Појединци који пате од ХББ могу доживети смањену функцију антиоксидативне одбране због смањене потрошње антиоксидативних витамина и минерала, као што су витамин Ц и селен. Због свог антиоксидативног капацитета, ресвератрол има способност да се бори против ХББ[45А6]. Конзумација белог вина и маслиновог уља заједно смањила је биомаркере у плазми ЦКД, што указује на могући антиинфламаторни ефекат на пацијенте са ЦКД [47]. Једна студија је известила да ресвератрол ефикасно смањује степен оштећења бубрежних тубула код унилатералних фиброзних пацова изазваних опструкцијом уретера [48]. Птеростилбен, аналог ресвератрола, спречава фиброзу бубрега и транзицију епитела у мезенхим (ЕМТ) код мишева [А9]. Сви ови докази сугеришу да ресвератрол може деловати као потенцијални агенс против ЦКД.
У ћелијама ХК-2, ресвератрол је смањио висок оксидативни стрес изазван глукозом (као што су нивои МДА и РОС) повећањем супероксид дисмутазе (СОД) и каталазе [50]. Поред тога, ресвератрол је смањио ЕМТ изазван трансформишућим фактором раста (ТГФ-) у ХК-2 ћелијама на начин зависан од дозе [51]. Ресвератрол је смањио ћелијску повреду и апоптозу изазвану цисплатином у проксималним тубуларним ћелијама миша [52. Ресвератрол је инхибирао инфламаторне цитокине изазване оксалатом, колонизацију и ниво протеина хијалуронана, док је повећао активности неколико антиоксидативних ензима у хуманим бубрежним епителним ћелијама [53].
ЦИСТАНЦХЕ ЋЕ ПОБОЉШАТИ ИНФЕКЦИЈУ БУБРЕГА/БУБРЕГА
Фактор раста изведен из тромбоцита (ПДГФ) је снажан стимуланс за пролиферацију мезангијалних ћелија и укључен је у патогенезу гломерулонефритиса [54]. Третман мезангијалних ћелија ресвератролом је инхибирао пролиферацију ћелија изазвану ПДГФ регулацијом ПИ3К, Акт, ЕРК1/2 и ц-Срц [54]. У подоцитима, ресвератрол је смањио висок митохондријални стрес изазван глукозом, производњу митохондријалних РОС-а, митохондријалне дисфункције и апоптозу [55]. У ћелијама ХЕК293, ресвератрол је смањио маркере старења изазване високим глукозом, као што је -галактозидаза1, док је повећао тх56 [56]. ].Међутим, дуготрајна (72 х) изложеност високим дозама (40-80 μМ) ресвератрола повећала је ниво митохондријалних РОС, фиброзних и апоптотичких протеина, док је смањила анти-апоптотичке протеине и митохондријалну функцију у ХК{{4} } ћелије [51]. Пошто виши нивои РОС изазивају експлозију РОС-а што доводи до оштећења митохондрија [57], виши нивои РОС-а изазвани високим дозама ресвератрола у митохондријама могу повећати оштећење митохондрија у ћелијама. Поред тога, ресвератрол у високим дозама (50–75 µМ) је повећао инфламаторне ефекте посредоване НФ-κБ у мезангијалним ћелијама третираним са ИЛ-1 или ТНФ- - и ћелијама ЛЛЦПК1 проксималних тубула бубрега [58]. Међутим, с обзиром на критичне дозе ресвератрола за изазивање заштитних или цитотоксичних ефеката, потребна су значајна истраживања како би се искључили контроверзни ефекти изазвани третманом ресвератролом и препоручили за клиничку употребу.
4. Фармаколошки ефекти ресвератрола на биомаркере старења у бубрезимаРесвератрол поседује широк спектар предности у различитим органима, укључујући мозак, јетру, срце, плућа и панкреас, дајући обележја против старења [14-16] (приказано у табели ]). Такође поседује различите оријентире против старења у бубрезима [20-22] (приказано у Табели 2). Прегледана су својства ресвератрола против старења [59]. Све већи број доказа сугерише да ресвератрол испољава своје заштитне ефекте против старења бубрега регулацијом ренин-ангиотензинског система (РАС) и ублажавањем упале, оксидативног стреса и ӕлуларног старења Ј10,1лл. Пријављене су здравствене користи ресвератрола на епителне ћелије бубрега, бубрежно тело, фибробласте бубрега и ћелије рака бубрега, чак и на молекуларном нивоу, и ин виво и ин витро [20]. Фармаколошки потенцијал ресвератрола против неких веродостојних фактора (као што су скраћивање теломера, ћелијско старење путем оштећења ДНК, митохондријална дисфункција, ЕР стрес и дисфункција аутофагије оксидативни стрес, упала и фиброза, као што је приказано на слици 1) одговорни су за старење бубрега. у овом одељку.
4.1. Скраћивање теломераThe 6-bp recurred sequence, TTAGGG, which is known as the telomere, constructs the end of each mammal's chromosome. Mitotic cell division is a fundamental process, and during each cycle of division, almost 50-200 bp telomeric sequences tend to be eroded due to the"end replication problem", causing telomere shortening [89, The mechanism of limiting transcription by DNA polymerase is associated with replicative senescence, apoptosis, cancer, and CKD [90,91]. Thus, the telomeric length is considered to be a probable biomarker of kidney aging [92]. The most consolidated telomerase function having unlimited replicative dynamics is demonstrated in human cancers[91,93]. Telomeric shortening is ultimately responsible for significant changes in the kidney, such as decreases in GFR, urinary concentration, urinary acidification, kidney mass, and blood flow [o4.951. A critically short telomere evokes cell-cycle inhibitor p21 and CDKIs, which play a crucial role in arresting the cell cycle progression, resulting in apoptosis of kidney cells [96,97]. An inhibitory protein named p16INK4a is responsible for inhibiting the activity of CDK4 and CDK6 [96]. The manifestations of p21 and p16INK4a become exacerbated by activation of p53, with serious impacts on vital organs, such as the kidneys, in the elderly population [98]. The propensity to shortening of the telomeres is commensurate to kidney aging, along with aging in most other organs, tissues, and cells, including the lung, pancreas, liver, muscle, hepatocytes, intestinal epithelial cells, peripheral blood cells, lymphocytes, and vascular endothelial cells [99,100]. Telomerase is a reverse transcriptase enzyme (TERT)that adds repetitive sequences to telomeres in dividing cells to prevent the telomeres from shorteningJ101]. In CKD patients, the lowest levels of telomerase activity (TLMA) and TERT expression were detected, while they had the highest IL-6 and C-reactive protein (CRP) levels [102]. Resveratrol activates telomerase activity in epithelial [103] and endothelial progenitor cells [104]. Direct modulation of p53 by resveratrol has also been observed [52]. Resveratrol treatment promoted p53 deacetylation and thereby attenuated cisplatin-induced kidney apoptosis and improved the GFR [52]. However, in cancer, most cancer cells with limitless proliferative capacity protect their telomeres by expressing high TLMA. Resveratrol at higher concentrations (>2,5 уг/мЛ) изазвало је значајно смањење ТЛМА у зависности од концентрације у ћелијским линијама карцинома, са 100% инхибицијом при 40 уг/мЛ 【105. Осим тога, показало се да је ресвератрол ефикасан у смањењу експресије х-ТЕРТ протеина у ћелијама хуманог А431 епидермоидног карцинома [106].
4.2. Ћелијско старење и оштећење ДНКАберантна акумулација хроничних сенесцентних ћелија као одговор на продужену сигнализацију промовише бубрежну болест је такође повезана са опадањем функције бубрега везаним за узраст [107]. Ћелијско старење је стање у коме су ћелијска диференцијација и пролиферација инхибиране. Оштећење ДНК је свеприсутни медијатор и за репликативно старење које је изазвано прераним ћелијским старењем и скраћивањем теломера изазвано различитим патогеним факторима, као што су оксидативни стрес, мутације и неуспех механизама поправке ДНК [108]. У бубрезима, и Г1- и Г2-заустављене старе ћелије се акумулирају са старењем и болешћу бубрега []. Стареће ћелије обезбеђују сигнал трајног одговора на оштећење ДНК (ДДР) како би покренуле циљано заустављање. Активација ДДР утиче на хроматин оштећене ДНК и на цео геном [109], штавише, патогенеза атеросклерозе се погоршава интерфероном-гама (ИФН-), што подразумева промоцију брзог ћелијског старења након покретања ап. 53-доминирајући пут оштећења ДНК[110]. Оксидативни стрес делује као катализатор у процесу ћелијског старења, а ова ситуација доводи до оштећења бубрега, које се на крају претвара у старење бубрега.
Сепса је стање поремећене инфламаторне хомеостазе које узрокује отказивање више органа, при чему је третман ресвератролом намењен да ублажи оксидативно оштећење ДНК [78.111] Третман ресвератролом ублажава дисрегулацију регулатора укључених у ћелијски циклус и путеве старења [112]. Поред тога, третман ресвератролом омета старење ћелија изазвано високом глукозом (-галактозидаза) у бубрезима [113]. Примена ресвератрола је довела до дисрегулације регулатора укључених у ћелијски циклус и путеве старења, као што су циклин зависна киназа (ЦДК4 и 6), циклин Д1, п21 и п16, што је довело до старења уместо апоптозе код рака желуца ин виво и ин витро [ 112].
4.3. Оштећење митохондријаМитохондрије се сматрају високо динамичним органелама јер имају бројне функције унутар ћелије [114]. Оштећење митохондрија има значајан утицај на функцију бубрега. Иако митохондријски РОС игра заштитну улогу до одређеног нивоа, може изазвати митохондријалну дисфункцију и оштећење ћелија након прекорачења границе [115]. Стопа мутације митохондријалне ДНК (мтДНК) је 10 до 1000 пута већа од оне хромозомске ДНК. И егзогени (УВ, базни аналог, РОС и други) и ендогени стимуланси (распад једног или двоструког ланца, неслагање у пару база) могу изазивају оштећење мтДНК[116]. Дакле, потенцијална терапијска опција која може побољшати митохондријску кондицију је неопходна за лечење болести бубрега [117].
Ресвератрол чува интегритет митохондрија и побољшава аутофагију кроз инхибицију сигнала оштећења митохондрија као што је производња ИЛ-1 добијеног од инфламасома НЛРП3 и пироптоза у макрофагима[84]. Ресвератрол подржава бекство мтДНК из РОС смањењем ћелијских Х,О и нивоа [118,119]. Ресвератрол повећава експресију протеина укључених у ланац транспорта електрона, садржај митохондрија и маркере митохондријалне биогенезе [118]. Поред тога, показало се да ресвератрол активира аутофагију да би ублажио митохондријалну дисфункцију и апоптозу [73]. Примена ресвератрола побољшава функцију митохондрија у бубрезима кроз повећање регулације сиртуина типа 1 (СИРТ1) и ПГЦ-1 деацетилације, који представљају један од најзначајнијих заштитних механизама ресвератрола за бубреге [43].
4.4. ЕР СтрессУлога ЕР стреса је заједничка за неколико стања болести бубрега, укључујући фиброзу бубрега, гломерулопатије, примарни гломерулонефритис, дијабетичку нефропатију и тако даље. стрес изазива апоптозу ћелија бубрега, што доводи до оштећења бубрега [120-122]. Стрес на одмору је фактор који доприноси неравнотежи хомеостазе протеина и посттранслационој модификацији протеина у бубрезима што доводи до ЕР стреса [123]. Чак и благо смањена аутофагија или микро-аутофагија убрзава упалу и ЕР стрес у масном ткиву са старењем[124]. Механизам укључен у ЕР стрес у бубрезима повезан је са компликованим ланцем/скупом мрежа за сигнализацију стреса, где неколико параметара, као што су оксидативни стрес, Акт пут, и липидне и епигенетске промене, чине бубрег подложним стресу хипоксије [125 ]. Штавише, редокс сигнални механизми укључени у каскаду РОС постају погоршани ЕР стресом, који не само да узрокује повреду бубрега већ и доводи до вишеструких поремећаја код људи [126].
У потрази за решењем, због ограничених терапија заснованих на механизмима усмерених на болести бубрега/старење, модулација ЕР стреса коришћењем фармаколошких режима може бити обећавајућа опција/приступ [121,127]. Осим тога, уништавање протеина који експримирају ЕР стрес, на пример, ретикулон 1 (РТН1), може допринети заустављању стреса заједно са минимизирањем ризика за бубреге [128]. Штавише, ресвератрол, као природни третман, показао је повољан ефекат у ублажавању стреса ЕР и на тај начин побољшању функције бубрега и повреде тубуларних ћелија [35]. Доказано је да ресвератрол смањује нивое фактора повезаних са ЕР стресом, који заузврат смањују протеине у урину, глукозу у крви, оштећење бубрега и АКИ заједно са стопом морталитета [34]. Ресвератрол чак штити од кадмијума (Цд) изазваног ЕР стреса и нефротоксичности [129]. Штавише, Х, О2-индуковани ЕР стрес се такође ублажава третманом ресвератролом побољшањем редокс равнотеже у епителним ћелијама говеђег млечног жлезда[130].
