Део Ⅰ: Дуготрајна инхибиција дипептидил пептидазе 4 погоршава хипертензију и абнормалности бубрега и срца код гојазних пацова са спонтано хипертензивном срчаном инсуфицијенцијом

Контакт: Аудреи Хуaudrey.hu@wecistanche.com

Едвин К.Јацксон; Заицхуан Ми; Делберт Г.Гиллеспие; Донгмеи Цхенг; Стеван П. Тофовић

ПОЗАДИНА: The long-term effects of dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) inhibitors on blood pressure and cardiovascular and renal health remain controversial, Herein, we investigated the extended (>182 дана) ефекти инхибиције ДПП4 у моделу спонтане хипертензије, срчане инсуфицијенције, дијабетес мелитуса, гојазности и хиперлипидемије.

МЕТОДЕ И РЕЗУЛТАТИ:Одраслим гојазним пацовима са спонтано хипертензивном срчаном инсуфицијенцијом (СХХФ) имплантирани су радио предајници за мерење артеријског крвног притиска. Две недеље касније, СХХФ је рандомизован да прима или инхибитор ДПП4 (ситаглиптин, 80 мг/кг дневно у води за пиће) или плацебо. На крају радиотелеметријских мерења процењена је функција бубрега и срца и хистологија, као и други релевантни биохемијски параметри. Током првих 25 дана, средњи артеријски крвни притисци су били слични код третираних ситаглиптином у односу на контролни СХХФ; након тога, средњи артеријски крвни притисак се више повећао у СХХФ третираном ситаглиптином (П<0.000001). the="" time-averaged="" mean="" arterial="" blood="" pressures="" from="" day="" 26="" through="" 182="" were="" 7.2="" mm="" hg="" higher="" in="" sitagliptin-treated="" shhf.="" similar="" changes="" were="" observed="" for="" systolic="" (8.6="" mm="" hg)="" and="" diastolic="" (6.1="" mm="" hg)="" blood="" pressures,="" and="" sitagliptin="" augmented="" hypertension="" throughout="" the="" light-dark="" cycle.="" long-term="" sitagliptin="" treatment="" also="" increased="" kidney="" weights,="" renal="" vascular="" resistance.="" the="" excretion="" of="" kidney="" injury="" molecule-1="" (indicates="" injury="" to="" proximal="" tubules),="" renal="" interstitial="" fibrosis,="" glomerulosclerosis,="" renal="" vascular="" hypertrophy,="" left="" ventricular="" dysfunction,="" right="" ventricular="" degeneration,="" and="" the="" ratios="" of="" collagen="" iv/collagen="" il="" and="" collagen="" iv/laminin="" in="" the="" right="">

ЗАКЉУЧЦИ:Ови налази указују на то да је, у неким генетским срединама, дуготрајно лечење инхибиторима ДПП4 штетно и идентификују животињски модел за проучавање механизама и тестирање начина за превенцију патолошких стања изазваних ДПП4 инхибитором.

Кључне речи:инхибитори дипептидил пептидазе 4, оштећење срца, хипертензија, оштећења бубрега, спонтано хипертензивна срчана инсуфицијенција пацови

Заштитни ефекат Цистанцхеа на бубреге

Инхибитори дипептидил пептидазе 4 (ДПП4) (ДПП4лс; нпр. ситаглиптин, саксаглиптин и алоглиптин) су широко коришћена класа антидијабетичких лекова који повећавају нивое инкретина инхибирајући њихов метаболизам помоћу ДПП4. Пошто активација инкретинских рецептора повећава ослобађање инсулина и потискује лучење глукагона, терапија ДПП4И побољшава хомеостазу глукозе.1.2

Међутим, постоје значајни докази да ДПП4 дају субоптималне кардиоваскуларне и бубрежне исходе код пацијената са дијабетес мелитусом типа 2. На пример, испитивање САВОР-ТИМИ 53 (саксаглиптин процена васкуларних исхода забележених код пацијената са дијабетес мелитусом [САВОР]-тромболизом у инфаркту миокарда [ТИМ]53) известило је да саксаглиптин значајно повећава хоспитализацију због срчане инсуфицијенције, индукованих и бубрежних абнормалности. за повећање смртности од свих узрока. Иако је анализа студије ЕКСАМИНЕ (Испитивање кардиоваскуларних исхода са алоглиптином против стандарда неге код пацијената са дијабетесом типа 2 и акутним коронарним синдромом) закључила да алоглиптин не повећава укупну хоспитализацију због срчане инсуфицијенције,4 ова анализа је открила значајно повећање стопа хоспитализације због срчане инсуфицијенције у подгрупи пацијената без историје срчане инсуфицијенције који су лечени алоглиптином.4 Заиста, саветодавни комитет америчке администрације за храну и лекове закључио је да алоглиптин повећава хоспитализацију због срчане инсуфицијенције. У складу са овим закључком, неколико опсервационих студија је закључило да ДПП4И повећавају хоспитализацију због срчане инсуфицијенције. 5.6 Свеобухватна мета-анализа која је укључивала 54 испитивања која су укључивала 74 737 пацијената приметила је скоро значајних 10,6 процената повећан ризик од хоспитализације због срчане инсуфицијенције код пацијената узимајући ДПП4лс.7 Штавише, Цхен и сарадници су закључили да ситаглиптин није имао кардиоваскуларне користи, али је повећао ризик од поновног инфаркта миокарда и коронарне реваскуларизације, а ПРОЛОГ (Програм васкуларне евалуације под контролом глукозе помоћу ДПП-4 инхибитора) студија није пронашла доказе да ситаглиптин смањује прогресију каротидне интиме-медијалне дебљине.9 У најбољем случају, испитивања кардиоваскуларног исхода сугеришу да ДПП4лс не побољшавају кардиоваскуларни морталитет, нефатални инфаркт миокарда или нефатални мождани удар.2 Ово је у потпуној супротности са глукагоном агонисти рецептора попут пептида-1 (ГЛП-1РА), који јасно пружају кардиоваскуларне и бубрежне користи у пат јединке са дијабетес мелитусом типа 2 директним активирањем инкретинских рецептора.2

Цистанцхе ацтеосиде за здравље бубрега

Боље разумевање зашто ДПП4л не успева, у односу на ГЛП-1РА, у погледу побољшања кардиоваскуларних и бубрежних исхода код пацијената са дијабетес мелитусом типа 2 може открити важне назнаке о узроцима и третманима кардиоваскуларних и бубрежних болести и може предложити начине за побољшање исхода са ДПП4И терапијом. Оно што је потребно да би се постигли ови циљеви је поуздан животињски модел у којем ДПП4л побољшавају контролу гликемије, али погоршавају срчане и бубрежне исходе. Коришћењем оваквог животињског модела могуће је разјаснити следеће: (1) који биохемијски системи активирани ДПП4лс неутралишу корисне кардиоваскуларне и бубрежне ефекте ДПП4лс код пацијената; (2) који пацијенти би имали највише користи од терапије ДПП4И; и (3) које ко-терапије могу да се комбинују са ДПП4л да би се побољшали исходи пацијената.

Нажалост, за разлику од пацијената са дијабетесом, животињски модели дијабетес мелитуса су огромни и доследно показују значајно побољшане бубрежне и кардиоваскуларне исходе са терапијом ДПП4И.{1}} Међутим, наш недавни рад показује ефекте зависне од контекста дуготрајног лечења са ситаглиптин на крвни притисак на животињским моделима. С тим у вези, приметили смо да ситаглиптин повећава артеријски крвни притисак код спонтано хипертензивних пацова (СХР), има мали утицај на крвни притисак код нормотензивних Вистар-Киото пацова (ВКИ) и да је антихипертензив код пацова са полигенетски вођеном верзијом метаболичког синдрома. (Зуцкер дијабетички Спрагуе-Давлеи пацови).23 Пошто су ове студије користиле исти лек, исту дозу и исти експериментални дизајн, а ипак су дале квалитативно различите ефекте на крвни притисак, закључили смо да су ефекти ДПП4лс зависни од контекста.24

Бубрежни ефекти херб цистанцхе

Чињеница да ситаглиптин погоршава хипертензију код СХР, али не утиче негативно на крвни притисак код ВКИ или Зуцкер дијабетичара Спрагуе-Давлеи пацова, мотивисала је ову студију да истражи „продужене“ дугорочне ефекте ситаглиптина код гојазних пацова са спонтано хипертензивном срчаном инсуфицијенцијом ( СХХФ). Пошто гојазни СХХФ имају СХР генетску позадину, они би требало да буду осетљиви на штетне ефекте ДПП4л. Штавише, пошто СХХФ има фенотип који укључује метаболички синдром (гојазност, дијабетес мелитус, дислипидемију и хипертензију) и срчане и бубрежне патолошке карактеристике и дисфункцију,25 би требало да буду осетљивије на негативне кардиоваскуларне и бубрежне ефекте ДПП4лс и боље моделирати демографију пацијената којима се често преписује ДПП4л. Стога смо претпоставили да би овај животињски модел могао бити идеалан за откривање негативних ефеката ДПП4л. Садашња студија недвосмислено показује да, у одговарајућој генетској позадини (контексту), продужена примена ДПП4лс повећава крвни притисак и погоршава структуру и функцију срца и бубрега. Ови налази имају импликације на тренутну употребу ДПП4И и сугеришу да гојазни СХХФ може бити користан претклинички модел за постизање бољег разумевања фармаколошких карактеристика ДПП4лс. Ово боље разумевање може, заузврат, да побољша парадигме лечења са ДПП4лс и идентификује нове циљеве за лекове који имају за циљ превенцију и лечење кардиоваскуларних и бубрежних болести.

Цистанцхе суплементиза здравље бубрега

Напомена: Традиционална кинеска лековита биљка цистанцхе (позната и као "змајева биљка" и "пустињски гинсенг"), расте само у сушним и топлим пустињама. Као једна од девет бесмртних биљака, Цистанцхе (цистанцхе тубулоса/цистанцхе десертицола/десертливинг цистанцхе/цистанцхе салса) садржи богате ефективне састојке као што су ехинакозид, актеозид, укупни фенилетаноидни гликозиди, флавоноиди, полисахариди, итд. хранљиво биље и прехрамбени материјал за имунитет људи, унутрашње органе и мождане ћелије и неуроне итд. Савремена фармаколошка истраживања су потврдила следеће ефекте цистанче (користи цистанцхе): побољшање имунитета; побољшати сексуалну функцију и функцију бубрега; против умора; против старења; побољшати памћење; против Паркинсонове болести; анти-Алцхајмерова болест; антиоксидација; лакоћа-затвор; антиинфламаторно; промовишу раст костију, избељивање коже; заштитити јетру; итд.