Део Ⅱ: Патологија биосинтезе алдостерона и њено деловање

Патологија деловања алдостерона

Деловање алдостерона у људским плућима и његови поремећаји

По први пут извештавамо о експресији 11 -ХСД2 у стубастом епителу респираторних финих бронхија људских плућа, ко-локализованој са МР, што такође сугерише да алдостерон може бити укључен у локалну или ин ситу регулацију натријум и вода у људским плућима. На моделима пацова, такође је пријављено да алдостерон повећава нивое мРНК и протеина На плус, К плус -АТПазе, а затим повећава клиренс плућног едема. Поред тога, забележено је веће повећање експресије 11 -ХСД2 у феталном плућном ткиву у поређењу са плућима одраслих да би се избегли потенцијално штетни ефекти вишка глукокортикоида и да би се додатно изазвало задржавање течности у дисајним путевима како би се стимулисао њихов раст. Посебно је занимљиво приметити да је алдостерон такође био укључен у карциногенезу плућа. Познато је да глукокортикоиди инхибирају туморигенезу плућа путем пута посредованог циклооксигеназом-2-. Према томе, инхибиција 11 -ХСД2 може имати антитуморске ефекте повезане са повећаним нивоима ткивно активних глукокортикоида и смањеном експресијом ЦОКС-2 у плућном ткиву. Штавише, РААС блокатори у комбинацији са системском терапијом за узнапредовали карцином плућа не-малих ћелија побољшали су клиничке исходе пацијената. Стога се деловање алдостерона као и 11 -ХСД2 може сматрати једним од лоших прогностичких фактора код пацијената са карциномом плућа, а студије у овој интересантној области су тренутно у току. Улога алдостерона на кардиоваскуларни систем и његови поремећаји

У почетку се сматрало да алдостерон регулише хомеостазу натријума и воде у телу углавном својим деловањем у бубрезима. Међутим, резултати неколико студија су показали да алдостерон директно индукује миокарда и васкуларну фиброзу, што доводи до повећаног морбидитета и морталитета, независно од системске хипертензије или абнормалног статуса електролита. Пријављено је да је фиброза срчаног ткива зависна од алдостерона посредована активацијом НАДПХ оксидазе, производњом реактивних врста кисеоника (РОС) у ткиву миокарда услед деловања алдостерона и проинфламаторних медијатора. У моделу инфаркта миокарда код пацова, инфаркт миокарда је довео до 2-пута повећања нивоа мРНА алдостерон синтазе (ЦИП11Б2) и 37- пута повећања нивоа алдостерона у плазми. Код пацијената са конгестивном срчаном инсуфицијенцијом, повишени нивои МР мРНК и протеина такође су откривени у левој комори затајеног срца. Повећана МР експресија је такође пријављена у атријалном ткиву код пацијената са атријалном фибрилацијом. Поред тога, 11 -ХСД2 је прекомерно експримиран у левој комори пацова са фиброзом миокарда и у атријалном ткиву пацијената са атријалном фибрилацијом. Посебно треба напоменути да су нивои мРНК колагена типа 1 и типа 3 били значајно виши код спонтано хипертензивних пацова склоних можданом удару него код контролних пацова. У нормалним срцима, кардиомиоцити су стално заузети ендогеним глукокортикоидима због релативно ниског нивоа експресије 11 -ХСД2. Дакле, ендогена МР окупирана глукокортикоидима може да пружи заштитни ефекат у односу на алдостероном посредовану МР активацију, иако у том погледу постоје контроверзе. Поред тога, пријављено је да третман са МР блокатором спиронолактоном значајно смањује ризик од смрти услед прогресивног затајења слуха и изненадне смрти у срчаној инсуфицијенцији и побољшава различите симптоме срчане инсуфицијенције. Ово је углавном због губитка калијума посредованог спиронолактоном и превенције фиброзе миокарда.

Кликните овде да купитепроизводи Цистанцхе Супплементи

Деловање алдостерона на ћелије глатких мишића крвних судова и њихов значај у васкулопатији

Сасано ет ал. Касније је објављено да је МР присутан не само у ендотелним ћелијама људског васкуларног система, већ иу ћелијама глатких мишића. Васкуларна структурна ремоделација је такође пријављена у малим резистентним артеријама средње величине код пацијената са примарним алдостеронизмом у поређењу са онима са примарном хипертензијом, што сугерише да МР у ћелијама глатких мишића може директно да посредује у процесу васкуларног ремоделирања. Такође смо претходно показали да алдостерон промовише експресију МДМ2, нуклеарног протеина укљученог у п53- посредовану превенцију ћелијског циклуса, који је накнадно ослабљен блокатором алдостеронских рецептора еплереноном. Штавише, наши ин виво резултати су такође показали да је експресија МДМ2 била значајно већа у ћелијама глатких мишића малих артерија АПА него у нефункционалним аденомима и нормалним надбубрежним жлездама. Алдостероном посредовано васкуларно ремоделирање је такође пријављено у ћелијама глатких мишића МР модела миша. Поред тога, МР-посредовани путеви су такође били повезани са 11 -ХСД2 активношћу, иако на ниским нивоима експресије. Такође је пријављено да је МР укључен у пролиферацију СМЦ путем сигнализације Рхо-киназе, сигнализације фактора раста плаценте, гал{{ 10}} и инт-алфа 5 путеви. Горе наведени налази сугеришу да МР антагонисти играју кључну улогу у спречавању васкуларног ремоделирања и развоја даљег кардиоваскуларног обољења независно од нивоа алдостерона у плазми.

Алдостерон Акције на хроничну болест бубрега

Раније смо известили да је преваленција хроничне болести бубрега (ЦКД) код пацијената са ПА била значајно нижа пре третмана ПА него после лечења током 12-месечног периода праћења. Пацијенти са аденомом који производи алдостерон и билатералним хипералдостеронизмом (БХА) имали су повећану преваленцију ЦКД због смањене процењене брзине гломеруларне филтрације (еГФР), која је достигла приближно 20 процената. Горе наведени резултати такође сугеришу значајан утицај ПА на патогенезу ЦКД. Пријављено је да су повишени нивои алдостерона у плазми један од главних фактора ризика за развој оштећења бубрега код људи, која се може ублажити терапијом МР антагонистима. На пример, хистолошки потврђено оштећење бубрега код пацијената са АПА је израженије него што се очекивало из преоперативне процене бубрега. МР активација такође може изазвати дисфункцију ендотела бубрега коју карактерише инфламаторна активација, оштећена вазодилатација и фиброза. Поред тога, гломерулосклероза посредована МР може смањити капацитет капиларне оксигенације, што на крају доводи до исхемијске повреде бубрега. Такође је пријављено да спиронолактон, један од МР блокатора, ублажава пад еГФР и тежину хистопатолошких лезија, на крају штитећи пацијенте од потенцијалне исхемијске повреде бубрега. Такође је пријављено да спиронолактон испољава ренопротективне ефекте смањењем протеинурије. За еплеренон, још један МР антагонист са ослабљеним ефектима у ЦКД, пријављено је да је селективнији за МР у поређењу са спиронолактоном, који се такође везује за рецепторе прогестерона. Еплеренон је новоразвијени МР антагонист који је селективнији за МР у поређењу са спиронолактоном и еплереноном, а његов антихипертензивни ефекат је показано у ин витро студијама. Резултати клиничких испитивања фазе ИИИ еплеренона су такође показали његову ефикасност не само код пацијената са хипертензијом, већ и код пацијената са дијабетесом типа 2 и микроалбуминуријом, што би такође могло да учини еплеренон опцијом за лечење пацијената са ЦКД.

Херба Цистанцхе

Патологија примарног алдостеронизма

Примарни алдостеронизам чини 5-10 процената свих хипертензивних пацијената и сматра се једним од најчешћих ендокриних поремећаја у овом периоду. Узимајући у обзир директне штетне ефекте алдостерона на различита ткива поменута, рано откривање и лечење пацијената са ПА је критичније од других хипертензивних поремећаја. Поред тога, разјашњење патолошких карактеристика раних или продромалних лезија у примарном алдостеронизму је од суштинског значаја за успостављање одговарајућег клиничког лечења пацијената са ПА. Ово ће такође пружити клиничку корист за пацијенте који не испуњавају класичне критеријуме за ПА, с обзиром на системске нежељене ефекте вишка алдостерона независно од крвног притиска и нивоа електролита у серуму, као и високу учесталост ПА у општој популацији. Стога ћемо у наредним одељцима разговарати о најновијим достигнућима у патологији примарног алдостеронизма.

Соматске мутације код пацијената са ПА

Нови концепт у ПА патологији је да огромна већина адренокортикалних ћелија укључених у аутономну производњу и лучење алдостерона има соматске мутације у јонским каналима или пумпама, укључујући Ј члан 5 потфамилије калијумових целобројних канала (КЦЊ5), подјединицу канала 1Д вођену напоном калцијума ( ЦАЦНА1Д), АТПаза На плус /К плус транспортна подјединица 1 (АТП1А1) и АТПаза плазма мембрана Ца2 плус транспорт 3 (АТП2Б3), као што је претходно описано. Горе наведени резултати такође сугеришу значај или важност ових соматских мутација у патологији ПА. Поред тога, пријављено је да преваленција соматских мутација код пацијената са ПА зависи од расе или етничке припадности пацијента, а клиничкопатолошке и хистопатолошке карактеристике се разликују између соматских мутација. На пример, мутације КЦЊ5 су најчешће од свих соматских мутација пријављених код пацијената са ПА, али су такође чешће код пацијената са АПА у источној Азији, са преваленцијом од скоро 70 процената свих пацијената са ПА у поређењу са 38 процената код пацијената беле расе. С друге стране, мутације АТП1А1 и ЦАЦНА1Д биле су чешће код белаца него код пацијената са ПА у источној Азији.

Мутације у КЦЊ5, које кодирају унутрашњи исправљајући К плус канал 4, доводе до повећане пермеабилности На плус, што заузврат доводи до трајне деполаризације ћелијске мембране ћелија које производе алдостерон. Ова деполаризована ћелијска мембрана индукује цитоплазматски Ца2 плус прилив као други гласник, који на крају покреће биосинтезу алдостерона. мутације у ЦАЦНА1Д кодирају подјединицу л-типа калцијумовог канала ЦаВ1.3, која регулише интрацелуларну хомеостазу калцијума. мутације у гену На плус /К плус -АТПазе 1 подјединице АТП1А1 доводе до прилива калцијума мењањем хомеостазе натријума и калијума. мутације у АТП2Б3 директно утичу на стање транспорта Ца2 плус у плазма мембрани калцијум пумпе, чиме се повећавају нивои калцијума у ​​цитоплазми. Све ово мења интрацелуларне нивое Ца, што на крају доводи до прекомерне производње алдостерона у мутантним ћелијама.

Соматске мутације у нормалним надбубрежним жлездама

Соматске мутације су присутне не само у АПА, већ иу АПМ у нормалним адренокортикалним ЗГ. Раније смо пријавили присуство соматских мутација у 21/61 АПМ (34 процента) нормалних адренокортикалних ЗГ ћелија, укључујући 14 ЦАЦНА1Д мутација; 3 АТП2Б3 мутације, 2 АТП1А1 мутације и 2 симултане ЦАЦНА1Д и АТП2Б3 мутације. У нормалним адренокортикалним ЗГ ћелијама било је 6 ЦАЦАН1Д и 2 АТП1А1 мутације, а соматске мутације су такође пронађене у 8/23 АПМ-а (35 процената). Поред тога, откривене су соматске мутације у КЦЊ5 у 5 АПМ-а у адренокортикалном ЗГ у близини непатолошких АПА. С друге стране, старење је пријављено као један од потенцијалних фактора за развој АПМ, пошто се број АПМ у нормалним ЗГ повећава са старењем. Ово такође указује на везу између старења и соматских мутација у сродним генима у развоју људских адреналних АПМ-а, али су потребне даље студије да би се разјаснило.

Стандардизед Цистанцхе

Разлика између АПМ, АПН и микро АПА

Све већи број случајева ПА се дијагностикује клинички путем узорковања надбубрежних вена, али већина лезија се не открива увек на рутинском ЦТ снимању. Ове такозване "ЦТ-негативне лезије" укључују АПДХ, АПН, АПМ и микро АПА који производи алдостерон, што мора бити потврђено детаљним хистопатолошким прегледом. Као што је горе поменуто, Х&Е обојени пресеци ткива могу хистопатолошки разликовати АПН од АПМ; међутим, микро АПА такође показују хистолошке карактеристике сличне АПН-у или АПМ-у и пријављено је да су мање од 10 мм максималне величине и видљиве само када се прегледају на рутинским Х&Е обојеним деловима ткива. Стога, дефинитивна диференцијација између АПН/АПМ и микро-АПА треба да се заснива на детаљној хистопатолошкој анализи укључујући валидирану имунохистохемију ЦИП11Б2. Градијент образаца имунореактивности ЦИП11Б2 од спољашњег ка унутрашњем може се открити у нетумогеним АПН/АПМ, док се поларитет овог јединственог обрасца експресије ЦИП11Б2 никада не може открити у туморогеним микро-АПА.

Потенцијалне асоцијације између АПМ, АПН и АПА

Са откривањем АПМ-а, недавно су пријављене везе између ових лезија које производе алдостерон у сваком подтипу. Заиста, није пријављен никакав успостављени прелазни пут од једне лезије до друге. Међутим, наши раније пријављени налази показују да и АПН и АПМ деле сличан профил соматских мутација, тј. ЦАЦНА1Д мутације су претежно откривене, иако АПМ и АПН такође нису били добро разликовани у време анализе. Горе наведени резултати такође сугеришу да може постојати нетумогени прелазни пут између АПН-а и АПМ-а. Међутим, да ли се не-тумогени АПН могу трансформисати у туморогени АПА остаје непознато, пошто се главни образац КЦЊ5 соматских мутација АПА упоређује са главним обрасцем соматских мутација ЦАЦНА1Д АПН-а.

Морфологија аденома који производи алдостерон

Нормални кортекс надбубрежне жлезде састоји се од ЗГ, ЗФ и ретикуларне зоне (ЗР) споља ка унутра, али када се нормалне адренокортикалне ћелије диференцирају или развију у чворове или туморе, укључујући лезије које производе алдостерон, ћелије ових лезија су обично комплексна мешавина ћелија које опонашају нормалне кортикалне ћелије, посебно ЗФ и ЗР ћелије. Недавно смо поменули ове ћелије које опонашају ћелије ЗФ и ЗГ/ЗР као јасне и компактне ћелије, а не ћелије сличне ЗГ или ЗФ да бисмо избегли потенцијалну забуну и евентуално алудирали на функционалне карактеристике горе наведених термина. Густе ћелије имају релативно високо језгро и сиромашне цитоплазматске еозинофилне липиде. Насупрот томе, бистре ћелије имају релативно низак однос језгра и цитоплазме и цитоплазму богату липидима. У АПА, раније смо показали да се КЦЊ5 мутантни АПА састоје углавном од чистих ћелија у поређењу са КЦЊ5 дивљим типом АПА. Штавише, релативни интензитет имунолошког одговора ЦИП11Б2 био је у значајној и позитивној корелацији са бројем чистих ћелија, посебно у КЦЊ5 мутантним АПА. С друге стране, такође смо показали да се АТП1А1 и ЦАЦНА1Д мутантни АПА састоје од гушћих ћелија него чистих ћелија. Насупрот томе, АТП2Б3 мутантни АПА састојали су се углавном од хијалинских туморских ћелија, у истој мери као и КЦЊ5 мутантни АПА. У АПМ-овима или АПН-овима, 13 од 32 нодула или микронодула састојало се углавном од густих ћелија, а 18 од 32 чвора се састојало углавном од чистих ћелија. Доминантни генотип ЦАЦНА1Д имао је нижи однос хијалинских ћелија према густим ћелијама у поређењу са АПА са доминантном мутацијом генотипа КЦЊ5. Лезије које производе алдостерон у АПДХ састојале су се од морфолошки нормалних ЗГ ћелија, а не од густих или хијалинских ћелија.

Екстракт ЦистанцхеиЦистанцхе прах

Клиничкопатолошке корелације лезија које производе алдостерон

АПА и БХА чине огромну већину клинички отворених случајева ПА, што обично не представља дијагностичке потешкоће за већину клиничара који лече пацијенте са ПА. Међутим, пријављено је да неки пацијенти са потиснутом активношћу ренина у плазми, али нормалним или благо повишеним нивоом алдостерона у плазми, имају нормалан крвни притисак. АПМ се обично откривају у нормалном адренокортикалном ЗГ, што доводи до физиолошке производње алдостерона. Међутим, такође је пријављено да се АПМ налазе у нормалном ЗГ у близини АПА лезија, што сугерише да су АПМ независни од Ауторен. Штавише, као што је горе поменуто, АПМ често пролазе кроз соматске мутације, а њихов број се повећава са годинама. Горе наведени налази сугеришу да се физиолошки АПМ зависни од ренина могу развити у патолошке АПМ зависне од ренина због старења или генетских поремећаја, што би такође могло објаснити нормалан крвни притисак у ПА. Поред тога, површина АПМ-а или АПН-а била је већа код пацијената са ИХА него код нормалних пацијената, што сугерише да патолошки АПМ-ови такође могу бити повезани са променом од нормалног до доминантног ПА, али су потребне додатне студије да би се ово разјаснило.

Ксин Гао¹. Иуто Иамазаки¹, Иута Тезука^2,3, Кеи Омата^2,3, Јошикијо Оно³, Рио Моримото³, Иасухиро Накамура⁴, Такасхи Сузуки⁵, Фумитосхи Сатох^2,3и Хиронобу Сасано¹.

1. Одељење за патологију, Универзитет Тохоку, Медицински факултет, Сендаи, Мијаги, Јапан

2. Одсек за клиничку хипертензију, ендокринологију и метаболизам, Медицински факултет Универзитета Тохоку, Сендаи, Мииаги, Јапан

3. Одсек за нефрологију, ендокринологију и васкуларну медицину, Универзитетска болница Тохоку, Сендаи, Мијаги, Јапан

4. Одсек за патологију, Медицински факултет, Медицински и фармацеутски универзитет Тохоку, Сендаи, Мијаги, Јапан

5. Одељење за патологију и хистотехнологију, Медицински факултет Универзитета Тохоку, Сендаи, Мијаги, Јапан