Део 3: Антиканцерогена активност природних и синтетичких халкона

Кликните на везу да научите први део:хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/невс/парт1-антицанцер-ацтивити-оф-натурал-анд-синт-54977104.хтмл

Кликните на везу да научите 2. део:хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/невс/парт2-антицанцер-ацтивити-оф-натурал-анд-синт-54977563.хтмл

За више информација контактирајтеtina.xiang@wecistanche.com

4. Синтетички деривати халкона са антиканцерогеним својствима

Антиканцерогене активностиприродних халкона довели су до повећаног интересовања за идентификацију нових синтетичких халкона са својствима против рака. Циљеви синтезе нових биолошки активних халкона су идентификација једињења са супериорним физичко-хемијским и биолошким својствима. За добијање халкона са супериорним антиканцерогеним својствима коришћене су три методе модулације природних халкона: (1) модулација два ароматична остатка (алдехида и ацетофенона) халкона; (2) замена ароматичних остатака хетероароматичним остацима; и (3) добијање хибрида коњугацијом са другим молекулима саантитуморскисвојства. Различити супституенти на два ароматична остатка халкона, у зависности од њиховог положаја, утичу наантиканцерогенакапацитет мешањем са различитим биолошким циљевима [158]. Познато је да биолошка својства халкона зависе од присуства и броја хидрокси и метокси група на две ароматичне подјединице. На пример, халкони са три метокси групе у молекулу на 3, 4 и 5 позицији ацетофенона инхибирају транспортну активност П-гликопротеина и спречавају настанак резистенције на терапију [155,159].

Кликните овде да сазнате више о производима

4.1.КСН Ацил деривати

Полазећи од идеје да естерификација одфлавоноидије начин да се модификује хидрофобни карактер једињења, серије моно- и диацетилованих деривата КСН (једињења 14-20, табеле С1 и С2) су синтетизовали Золниерцзик ет ал. Антипролиферативне активности КСН и његових деривата су тестиране ин витро на ХТ-29 ћелијским линијама. Три једињења из серије (једињења 14-16) су показала биоактивност сличне КСН, а четири тестирана једињења (једињења 17-20) су имала нижу биоактивност. Из добијене серије ниједно једињење није имало већу активност од КСН [215].

Друга серија деривата КСН добијена је циклизацијом пренил групе из њене структуре. Тако су Поплонски и сар. добили низ од шест цикличних деривата халкона (табеле С1 и С2, једињења 21-26). Антипролиферативна активност добијених једињења је процењена на три људске ћелијске линије (МЦФ-7, ПЦ-3 и ХТ-27). Потентност КСН деривата је процењена методом СРБ. Сва добијена једињења су показала умерену/повећану биоактивност, а најрањивија ћелијска линија је МЦФ-7. Једињења 21 и 23((Е)-1-(5-хидрокси-7-метокси-2,2-диметил-2Х-хромен-6- ил)-3-(4-хидроксифенил)проп-2-ен-1-оне и (Е)-1-(5-хидрокси-7-метокси -2,2-диметилхроман-8-ил)-3-(4-хидрокси фенил) проп-2-ен-1-оне) је показао најбоље активност на ПЦ-3 линијама, при чему је њихово деловање упоредиво са активношћу стандарда (цис-платина) [216].

4.2. Цхалцоне Дериоатиоес који садрже диарил етар део

Ванг и др. синтетизовао деривате халкона са остатком диарил етра (Табеле С1 и С2, једињења 27-42) у молекулу и проценио њихову антипролиферативну активност на три ћелијске линије (МЦФ-7, ХепГ2 и ХЦТ116). Резултати показују да већина једињења има умерену/добру активност на три ћелијске линије, са ИЦ50 између 3,44 ±0,19 и 8,89±0,42μМ. Из добијене серије, једињење замењено са 4-метокси на алдехиду (Табеле С1 и С2, једињење 28) је најактивније једињење (ИЦ50=3.44±0.19, 4.64±0.23, и 6.31±0.27уМон МЦФ-7, ХепГ2 и ХЦТ116, респективно). Замена 4-метокси групе са 4-диалкиламино (табеле С1 и С2, једињење 29) резултирала је значајним смањењем неактивности. Ово једињење је снажан инхибитор полимеризације тубулина, са механизмом сличним колхицину. Поред тога, 4-метоксихалкон (једињење 28) има антипролиферативна својства на МЦФ-7 ћелијама повећањем процента ћелија у Г2/М фази. Поред тога, халкон индукује апоптозу МЦФ-7 ћелија, како је утврђено Анексин В-ФИТЦ/ПИ методом. Студије спајања указују на енергију везивања од -8.0 кцал/мол за везивање једињења тубулина 28, у чијем џепу оно усваја конформацију у облику слова И. 4-метокси и триметоксифенил групе једињења формирају јаке хидрофобне везе са остацима Ала180, Цис241, Леу248, Ала250, Леу255, Ала316, Вал318 и Ала354. Поред тога, фенил група једињења формира катјонску интеракцију са Лис254 остатком. Поред тога, једињење формира две водоничне везе са остацима Асн101 и Сер178. Ове интеракције олакшавају причвршћивање једињења 28 на место везивања тубулина [150,217].

4.3. Цхалцоне Дериоатиоес који садрже сулфонамидну групу

, -Незасићени деривати сулфонамида (Табеле С1 и С2, једињења 43-54) су добијени и физичко-хемијски окарактерисани од стране Цастано ет ал. Из серије једињења, једињења 43, 44, 45 и 50 су имала цитотоксични ефекат на 10 μМ. Сви хибридни молекули су били активни на ћелијској линији ХТЦ-116 (-78.33-44.62 процента) и У251 (ћелијска линија глиобластома,-4.20-35 .40 процената). Једињења 44 и 50 су била најактивнија на већини ћелијских линија （ИЦ50=0.57-12.4 μМ за једињење 44 и 1.56-40.1 уМ за једињење 37）. Цхалцоне 44 је имао најбоље активности на К562 ћелијским линијама леукемије (ИЦ50=0.57 μМ). Једињење је такође имало добру способност да инхибира ХЦТ-116 линије (ИЦ50=1.36 уМ, ЛОКС ИМВИ линије меланома （ИЦ50=1.28 μМ） и МЦФ-7 （ИЦ50 =1.30 μМ） 【218】.

4.4. Бис-Цхалцоне Дериоатиоес

Једињења која имају две подјединице халкона у молекулу називају се бис-халкони. Неки бис-халкони су цитотоксични агенси на различитим људским ћелијским линијама (А549, ДУ145, КБ (ћелијска линија тумора која формира кератин), ХеЛа и КБ-ВН). Бисхалкони са бифенилним остатком у молекулу су активни на ћелијским линијама МЦФ-7, МДА-МБ 231, ХеЛа и ХЕК-293 (људски ембрионални бубрег). Полазећи од ових премиса, синтетизована је серија од осам бисхалкона (Табеле С1 и С2, једињења 55-62), чија је антиканцерогена активност процењена на МЦФ-7 и Цацо2 ћелијским линијама МТТ методом. Сва једињења из серије су имала супериорну активност цис-платине на испитиваним ћелијским линијама. Бисхалкон замењен са две флуоро групе на позицијама 2 и 5 (једињење 61) имао је најбоље вредности ИЦ50 на ћелијским линијама МЦФ-7 (1,9 μМ), што указује на приближно три пута бољу активност од осталих једињења из серије. Морфолошке промене утврђене на МЦФ-7 ћелијама 24 х бисхалконом показују значајно смањење нивоа конфлуенције ћелија у поређењу са другим једињењима. За Цацо2 ћелијске линије, резултати су били слични онима за МЦФ-7. Поред тога, једињења 61 и 62 су имала највећу токсичност на ћелијским линијама, а једињења 58 и 59 су имала најнижу активност [140].

4.5. Халкони са азотом у молекулу

Познато је да аминохалкони имају јаке цитотоксичне ефекте. На пример, 2-амино халкони са метилендиокси остатком у молекулу показују веома добру активност на ћелијским линијама хуманог назофарингеалног сквамозног карцинома (КБ-ВИН). Поред тога, друга студија указује да несупституисани 2-амино халкони на алдехиду имају про-апоптотичке ефекте на 20 апоптотичких маркера [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-амино (једињење 77). Такође је примећено да је инкорпорација нитро групе на позицији 4 алдехида (једињења 66, 72 и 78) изазвала смањену неактивност [220].

Добијене су серије амино халкона и нитрохалкона да би се проценила њихова цитотоксичност. Активност је одређена МТТ методом на ћелијским линијама меланома. У поређењу са нитрохалконима, амино халкони (Табеле С1 и С2, једињења 81-91) имају предност повећане растворљивости у биолошким медијима. Утврђено је да је супституција халкона амино групом повољна, при чему је активност ових једињења супериорна у односу на нитрохалконе. Вредности ИЦ50 су показале да присуство амино групе на алдехиду изазива повећање цитотоксичности и да једињења амино група на ацетофенону имају слабију активност. На пример, једињење 87 (у коме је амино група на остатку алдехида) има већу цитотоксичност од једињења 86 (у коме је амино група на остатку ацетофенона). Поред тога, број метокси група на ацетофенону одређује инхибиторну моћ ових једињења. Добијени подаци показују да су амино халкони супституисани са две или три метокси групе активнији. У случају халкона супституисаних амино групом на позицији 3 алдехида (једињења 87 и 90), цитотоксичност је већа у поређењу са амино-супституисаним једињењима на позицији 4 (једињења 88 и 89). Од добијених халкона најбољу активност имало је једињење 87 (са амино групом на позицији 3 ацетофенона и са четири метокси групе) [221].

Ванг и др. добио серију амино халкона (једињења {{0}}, табеле С1 и С2) за које је процењена антиканцерогена активност на ћелијским линијама (ХТЦ116 и ХепГ2) МТТ методом. Утврђено је да сва једињења имају добар/умерен цитотоксични капацитет. Несупституисано једињење азота (једињење 92) имало је најбољу активност (ИЦ50=0.28 ± 0.06 за ХЦТ116 и 0.19 ± 0.04 за ХепГ2). Супституција амина алкил групама (једињења 93, 94, 96 и 98) изазвала је значајно смањење антипролиферативне активности. Примећено је значајно смањење активности на амино халкону са два 4-(тертбутил)бензил остатка (једињење 99). Резултати добијени ин витро проценом капацитета инхибиције тубулина за једињење 92 показују да је његова молекуларна мета тубулин, при чему је вредност ИЦ50 за амино халкон 7,1 уМ и за колхицин 9,0 μМ. Такође је примећено да амино халкон (једињење 92) има способност да повећа удео ћелија у Г2/М фази и да блокира ћелијски циклус. Доцкинг студије за једињење 92 показују да се оно везује за место везивања колхицина у тубулину. Амино халкон усваја конформацију у облику слова Л у тубулинском џепу. 4-метоксинафтил група амино халкона налази се у хидрофобном џепу, окружена је остацима Цис241, Леу248, Ала250, Леу255, ле318 и Ала354, са којима формира јаку хидрофобну везу [2222].

Модификација амино групе у структури амино халкона одређује сваки пут повећање антиканцерогене активности једињења [223]. Полазећи од ове премисе, урадили смо литературно проучавање антитуморске активности неких хетероцикличних халкона са азотом у молекулу (азоли).

4.5.1.Азоли

Азоли (имидазол, оксазол, пиразол, тетразол, тиазол, 1,2,3-триазол и 1,2,4-триазол, слика 8) чине најважнију класу азотних хетероцикла. Азоли су важни фармакофори за идентификацију нових агенаса против рака. Неки деривати азола (цикатрирајући, карбоксиамидотриазол и АЗД8835) се клинички користе или су у клиничким испитивањима за лечење различитих карцинома. Хибридизација халкона са азолима се сматра важним начином за идентификацију нових агенаса против рака [162].

4.5.2. Имидазоле

Имидазол (слика 8), хетероцикл са пет атома, има повећан поларитет због присуства два атома азота. Систем има амфотерни карактер (може имати базна или кисела својства). Познато је да је имидазол присутан у многим биолошки активним једињењима са антиканцерогеним својствима [224,225]. Различити супституисани деривати 2-бензимидазола су активни на ћелијским линијама аденокарцинома дојке, хуманог хепатоцелуларног карцинома и хуманог карцинома дебелог црева [226].

4.6. Иидазол Цхалцоне Дериоатицес

Оскуеи ет ал. су добили имидазолехалконе (Табеле С1 и С2, једињења 104-121) да би проценили њихову способност да инхибирају тубулин. Антипролиферативна активност једињења је процењена на четири различите ћелијске линије рака (А549, МЦФ-7, МЦФ-7/МКС (ћелијска линија хуманог рака дојке отпорна на митоксантрон) и ХепГ2). Многа једињења добијене серије су показала средње/високе антипролиферативне активности при микромоларним концентрацијама. Генерално, имидазол халкони су имали већу цитотоксичност на А549 ћелијским линијама у поређењу са другим анализираним типовима ћелија. Једињење које је супституисано са три метокси групе на ацетофенону (Табеле С1 и С2, једињење 121) имало је најбољу активност, што се може објаснити присуством триметоксифенил подјединице као важног фармакофора за моћне инхибиторе тубулина (нпр. комбретастатин А4, сл. 7). Повећана цитотоксичност теимидазолехалкона са остатком триметоксифенила (једињење 121) је последица његове интеракције са тубулином. Једињења у којима је фенилни остатак на ацетофенону замењен нафтилним остатком (једињење 108, једињење 117) имала су добру снагу. Ово се може објаснити способношћу ових халкона да продру кроз ћелијску мембрану због повећане липофилије. Ова једињења имају повољне интеракције са активним местима тубулина. Примена методе полимеризације тубулина показала је да добијени имидазол халкони инхибирају, на начин зависан од концентрације, полимеризацију тубулина на начин сличан комбретастатину А4. Поред тога, цитотоксичност најактивнијих једињења у серији била је у корелацији са блокадом ћелијског циклуса у Г2/М фази и индукцијом ћелијске апоптозе. Доцкинг студије су показале да је имидазолехалкон са три метокси групе (једињење 121) на ацетофенону имао најбољу способност да се веже за место везивања колхицина тубулина. Једињење има две интеракције кроз водоничне везе са каталитички активним остацима (Сер178 и Ала316) и интеракцију катјона-ИИ са Асн258. Друге хидрофобне интеракције су примећене између једињења и остатака Глу183, Тхр224, Лис254, Асн101, Вал351, Лис352 и Леу248. Утврђено је да су хидрофобне интеракције и водоничне везе формиране између једињења и тубулина одговорне за његов инхибиторни ефекат [227].

4.6.1. Пиразоле

Пиразол (Слика 8) је важна компонента петочланих хетероцикла у молекулима. Два атома азота су у суседним позицијама. Од њих, један је основни, а један неутралан. Идентификоване су бројне методе за добијање деривата пиразола, који су важни елементи медицинске хемије. Студије су показале да неки деривати пиразола имају својства против рака. На пример, пиразол као фармакофор за једињења против рака као што су руксолитиниб (рак крви), акситиниб (бубрегарак) и кризотиниб (рак плућа) [228-231].

4.6.2. Деривати пиразол халкона

Серија од девет халкона са пиразолом у молекулу (Табеле С1 и С2, једињења 122-130) је синтетизована да би се проценио њихов антиканцерогени потенцијал. Цитотоксичност је процењена ин витро на А549 ћелијским линијама коришћењем МТТ методе. Једињење које је супституисано остатком триметоксифенила на ацетофенону (једињење 124) је било најактивније, његов антиканцерогени потенцијал је био присутан у макромолекуларним концентрацијама. Добијени резултати су у складу са подацима из литературе који указују на фармаколошке активности пиразола са остатком триметоксифенила у молекулу (антиканцер, ан-

антипролиферативна и антитубулинска својства). За добијена једињења, доцкинг студије су процениле интеракције везивања између Лис347, Лис356 и Глу354. Резултати указују на присуство јаких везујућих интеракција између метокси групе једињења са триметоксифенил остатком на ацетофенону и атома водоника Лис356, између карбонил кисеоника са атомом водоника Лис356 и ЛИС347, и између водоника из бензопирона са атом Лис4747 [232]. Хавасх ет ал. добијају хибридне молекуле халкона са 1,{{10}}трисупституисаним пиразолима (Табела С1, једињења 131-172) са хетероциклом. Биоактивност деривата је анализирана за ХЦТ116, хепатоцелуларне (Хуб7) и МЦФ{15}} ћелијске линије. Генерално, једињења која су имала тиенилну подјединицу на 3. позицији пиразола (једињења 131-138) имала су веома добру антипролиферативну активност. Једињења са метокси групама на позицијама 3 и 4 или 2 и 5 фенила на халкону (једињења 135,136,143,144,160 и 170) су имала ИЦ50 вредности од 0.4-3.4 уМ на Хуб7,}МЦФ{ и ћелије ХЦТ116. Замена тиенилног остатка са бензо [д][1,3]диоксо-5-ил (једињења 139-150) је резултирала значајним смањењем цитотоксичности [233].

4.6.3. Тетразол

Тетразол, незасићени двоструки хетероцикл са пет атома, садржи четири атома азота и један атом угљеника. Биолошки активне супстанце са тетразолом у молекулу имају повећану биорасположивост, а замена карбоксилне киселине тетразолом изазива повећање биорасположивости и смањење штетних ефеката. Дериват тетразола летрозол се клинички користи за лечење рака дојке отпорног на тамоксифен [234].

Деривати тетразол халкона

Монаем и др. добија серију тетразол халкона (табеле С1 и С2, једињења 173-179). За добијена једињења цитотоксичност је процењена МТТ методом на ћелијским линијама ХЦТ116, ПЦ3 и МЦФ-7 и на Веро Б (афрички зелени мајмунбубрези). Резултати су упоређени са цисплатином и 5-флуороурацилом. Многа добијена једињења имала су активност већу од оне стандарда на ћелијским линијама ХЦТ-116 и ПЦ-3. Циклизација халкона у одговарајуће пиразолине резултирала је смањењем активности [235].

4.6.4. тиазол

Тиазол, хетероцикл који је изведен из тиосемикарбазида, присутан је у једињењима са антипаразитским, антифунгалним и антипролиферативним својствима. Једињења са 1,3-триазолом супституисаним на позицијама 2 и 4 су фармакофори за туморске агенсе са значајном активношћу. Деривати тиазола имају антипролиферативна својства која су у корелацији са инхибицијом металопротеаза, неких киназа и протеина породице Бдл2 [236]. Два хетероатома (азот и сумпор) имају електронске парове који имају способност да формирају водоничне везе са аминокиселинским остацима рецепторских протеина. Ове интеракције су одговорне за апоптотичко дејство једињења тиазола на ћелије рака. Хетероцикл је фармакофор за агенсе против рака као што су епотилони, иксабепилон, блеомицин, тиазофурин, дасатиниб и куд773[237].

Деривати тиазол халкона

Фаргхали и др. добијени тиазол халкони (табеле С1 и С2, једињења 173-178). Антипролиферативна активност добијених једињења одређена је на три ћелијске линије (ХепГ2, А549 и МЦФ-7).Једињење 178(3-(4-Метоксифенил)-1-({ {10}}метил-2-(метиламинотиазол-4-ил)пропен-2-ен-1-он) је имао супериорну антиканцерогену активност од доксорубицина и широк спектар активности Халкон има ИЦ50=1.56, 1.39 и 1.97 μМ на линијама ХепГ2, А549 и МЦФ-7, респективно, при чему су вредности половина вредности доксорубицина （ИЦ50=3. 54, 3,19 и 4,39 μМ, респективно). Од шест тиазол халкона, пет једињења је показало веома добру цитотоксичност на тестираним ћелијским линијама, а једињење замењено са 2,4-хлорофенилним остатком (једињење 178) је имало умерен ниво активности. Да би се проценила селективност између туморских и нормалних ћелија, три халкона са веома добрим цитотоксичним потенцијалом су тестирана на неканцерозној ћелијској линији плућа ВИ-38. Повишене вредности ИЦ50 (93.44-137 .36 уМ) указује на селективну цитотоксичност у малигним ћелијама плућа Утврђено је да је најбезбеднији халкон онај који је супституисан са 4-метоксифенилом (једињење 173). Овај халкон је инхибирао ћелије ХепГ2, А549 и МЦФ-7 88,04, 98,8 и 69,72 пута више од ћелија ВИ38. Дериват је такође значајно блокирао ћелијски циклус у Г2/М фази. Халкон је повећао садржај ДНК у Г2/М фази за 2,6 пута и смањио количину ДНК у Г0/Г1 и С фазама у поређењу са контролним ћелијама. Поред тога, једињење је изазвало повећање процента пре-Г1 ћелија 143-у поређењу са контролном групом, што је указивало на могућу улогу халкона у апоптози. Апоптотички капацитет једињења је процењен методом Анексин В-ФИТЦ. Проценат апоптотичких ћелија се значајно повећао, што указује на способност једињења да индукује апоптозу. Студије спајања три најактивнија халкона показују да се везују за АТП на месту везивања ЦДК1, при чему су енергије везивања -6.373, -5.857 и 5.519. Једињења се на исти начин везују за аминокиселину Леу83, формирајући две водоничне везе између тиазол сумпора и између 2-аминометил групе и Леу83. Поред тога, два халкона имају способност да формирају још једну водоничну везу са Глу81 остатком циљног ензима на нивоу сумпора на тиазолу [238].

Сума и сарадници су добили и физички хемијски и биолошки окарактерисали десет халкона са остатком тиазол-имидазопиридина у молекулу (табеле С1 и С2, једињења 179-188). Добијена једињења су тестирана на четири ћелијске линије (МЦФ-7, А549, ДУ-145 (ћелијска линија карцинома простате) и МДА МБ231 (ћелијска линија карцинома дојке)). Метода којом је испитивана антиканцерогена активност била је МТТ метода, а коришћени стандард етопозид. Најактивније једињење из серије имало је три метокси групе на позицијама 3, 4 и 5 ацетофенона (једињење 180).ИЦ5{{20}} вредности једињења 18{{24 }} за МЦФ-7, А549,ДУ-145 и МДА МБ-231 су били 0.18± {{30}}.094 μМ, 0,66 ± 0,071 μМ, 1,03 ± 0,45 μМ и 0,065 ± 0,082 μМ, респективно.

Једињење са једном метокси групом на ацетофенону (једињење 182) имало је много нижу антиканцерогену активност. Из САР студија уочено је да присуство три метокси групе (донора електрона) одређује значајно повећање биоактивности у случају деривата тиазол-имидазопиридина. Доцкинг студије су спроведене на три потенцијалне мете: протеин киназе ЦЛК1(5Кс81), ЕГФР (2Ј5Ф) и тубулин (1САО). Добијени резултати указују на корелацију између активности једињења и њиховог деловања на ЦЛК1 [239].

4.6.5. Триазол

Триазол је пента-атомско хетероциклично органско једињење које садржи три атома азота и два атома угљеника. Присутан је у два изомерна облика, 1,2,3-триазолу и 1,2,4-триазолу [240]. Хетероцикл је важан фармакофор за молекуле са антиканцерогеним, анти-ХИВ, антиинфламаторним и антитуберкулозним својствима. Једињење 1,2,3-триазол је основни елемент медицинске хемије јер има способност да формира водоничне везе са важним биолошким циљевима [241]. Једињење 1,2,4-триазол такође утиче на липофилију, поларитет и способност молекула да формирају водоничне везе [242].

Деривати триазол халкона

Студије из литературе показују да 1,2,3-триазол-халкон хибридни молекули имају изванредне антиканцерогене активности на СК-Н-СХ ћелијским линијама (ИЦ50=1.52 уМ) изазивањем апоптозе [243] . Хибридизација 1,2,4-триазолног прстена са халконом такође је изазвала значајну инхибицију раста ћелија рака и индуковала апоптозу ћелија А549 зависно од активности каспазе 3 са ИЦ50=4.4 μМ (једињење 189) у поређењу са платинским ИЦ50=15.3 μМ【244】. Гуррапу и сарадници су синтетизовали 1,2,3-триазолне халконе (Табеле С1 и С2, једињења 190-198) и њихова цитотоксичност је одређена експериментално и ин силицо. Ћелијске линије рака на којима је одређена цитотоксичност биле су МЦФ-7, ХеЛа и МДА МБ231, а коришћена метода је МТТ метода. Од девет тестираних једињења, дериват триазола са хлором на мета позицији супституента везаног за триазол и две метокси групе на ацетофенону (једињење 196) показао је најбољу активност на свим тестираним линијама (нпр. ИЦ50 за МЦФ-7=1.27 μМ и 0,02 μМ на 24 и 48 х, респективно), резултати добијени за ово једињење су упоредиви са онима за цис-платину. Уочено је смањење живих ћелија повећањем концентрације. Резултати примене методе вијабилности ћелија показали су да триазол халкони имају добру оралну биорасположивост. Сличност на лек је одређена бројем ротирајућих слободних веза и правилима Липинског, Вебера, Егана и Мугеа. Сва једињења из серије су имала добре фармакокинетичке профиле и задовољавала критеријуме за лекове. Серија је обухватала фармакофоре који имају језгро триазола везано за остатак -ОЦХ2-. Једињења која имају групе донора електрона, посебно молекуле супституисане хлором на мета позицији триазолног прстена и две метокси групе на мета и пара позицијама ацетофенона (једињење 150), са хлором на мета позицији супституента на триазолу и хидрокси група на мета позицији халкона (једињење 194), или метил на мета позицији супституента везаног за триазол и са два метокси остатка (једињење 193) били су најактивнији цитотоксични агенси из серије. Одређен је могући начин везивања за добијена једињења за ЕГФР киназу. Молекули су имали опсег између -8.102 и -6.008 кцал/мол и вредности енергије везивања између -83.05 и 43.696 кцал/мол. Једињење са хлором на мета позицији супституента везаног за триазол и хидрокси групом у мета позицији халкона (једињење 198) је показало највише резултате (-8.102 и -83.05 кцал/мол). Ово једињење формира интеракцију водоничне везе са Асп800, јаку И-ИИ интеракцију са Пхе856 и Пхе997 и интеракцију ИИ-катјона са Лис745. За сва једињења из серије, фенил везан за триазол формира ИИ-ИИ интеракције са Пхе856. Фенолна хидрокси група формира интеракције преко водоничних веза са амино киселином Асп800 [245].

5. Закључци

Ракје болест коју покрећу многи механизми и представља велики јавноздравствени проблем. Халкони су прекурсори свих других флавоноида и многих других хетероцикличних једињења. Предности ових једињења се односе на њихова бројна биолошка својства, недостатак штетних ефеката, могућност лаког добијања и могућност формирања бројних биолошки активних једињења модулацијом њихове основне структуре. Поред тога, халкони су полазна тачка за идентификацију нових антиканцерогених једињења. Природни и синтетички халкони имају антитуморска својства ин виво и ин витро, а такође су активни код канцера отпорних на лекове.

Важан механизам антипролиферативне активности халкона је инхибиција тубулина и интерференција ових једињења са склапањем микротубула. Замена халкона са три метокси групе је повољна за њихову антитубулинску активност, пошто ова једињења имају структуру која је слична А4 комбретастатину. Хибридизација халкона са антиканцерогеним фармакофорима је повољна за њихову активност. На пример, увођење азола у молекул ових једињења довело је до значајног повећања њихових биолошких својстава. Ова чињеница се може довести у корелацију са везивањем ових једињења и са повољном променом липофилних параметара.

Референце

1. Ианг, Л.; Схи, П.; Зхао, Г.; Ксу, Ј.; Пенг, В.; Зханг, Ј.; Зханг, Г.; Ванг, Кс.; Донг, З.; Цхен, Ф.; ет ал. Циљање путева матичних ћелија рака за терапију рака. Сигнал Трансдуцт. Таргет. Тхер. 2020, 5, 1–35. [ЦроссРеф]

2. Перси, Е.; Дуран-Фригола, М.; Дамагхи, М.; Роусх, В.; Алои, П.; Цлевеланд, Ј.; Гиллиес, Р. Руппин, Е. Системска анализа интрацелуларних пХ рањивости за терапију рака. Нат. Цоммун. 2018, 9, 2997. [ЦроссРеф]

3. Васан, Н.; Баселга, Ј.; Химан, Д. Поглед на резистенцију на лекове код рака. Природа 2019, 575, 299–309. [ЦроссРеф] [ПубМед]

4. Цхенг, И.; Он ц.; Ванг, М.; Ма, Кс.; Мо, Ф.; Ианг, С.; Хан, Ј.; Веи, Кс. Циљање епигенетских регулатора за терапију рака: Механизми и напредак у клиничким испитивањима. Сигнал Трансдуцт. Таргет. Тхер. 2019, 4, 62. [ЦроссРеф]

5. Лу, И.; Цхан, ИТ; Тан, ХИ; Ли, С.; Ванг, Н.; Фенг, И. Епигенетска регулација код рака код људи: потенцијална улога епи-лека у терапији рака. Мол. Цанцер 2020, 19, 79. [ЦроссРеф] [ПубМед]

6. Маман, С.; Витз, И. Историја истраживања рака у контексту. Нат. Рев. Цанцер 2018, 18, 359–376. [ЦроссРеф]

7. Гун, СИ; Лее, СВЛ; Сиеов, ЈЛ; Вонг, СЦ Циљање имуних ћелија за терапију рака. Редок Биол. 2019, 25, 101174. [ЦроссРеф] 8. Леоне, Р.; Повелл, Ј. Метаболизам имуних ћелија код рака. Нат. Рев. Цанцер 2020, 20, 516–531. [ЦроссРеф]

9. Фарес, Ј.; Фарес, М.; Кхацхфе, Х.; Салхаб, Х.; Фарес, И. Молекуларни принципи метастаза: ревидирано обележје рака. Сигнал Трансдуцт. Таргет. Тхер. 2020, 5, 28. [ЦроссРеф] [ПубМед]

10. Лиеу, Е.; Нгуиен, Т.; Рхине, С.; Ким, Ј. Амино киселине у раку. Екп. Мол. Мед. 2020, 52, 15–30. [ЦроссРеф]

11. Мурата, М. Упала и рак. Енвирон. Здравље Прев. Мед. 2018, 23, 50. [ЦроссРеф]

12. Зханг, С.; Ли, Т.; Зханг, Л.; Ванг, Кс.; Донг, Х.; Ли, Л.; Фу, Д.; Ли, И.; Зи, Кс.; Лиу, ХМ; ет ал. Нови дериват халкона С17 индукује апоптозу преко РОС зависне ДР5 регулације у ћелијама рака желуца. Сци. Реп. 2017, 7, 9873. [ЦроссРеф] [ПубМед]

13. Сео, ЈХ; Цхои, ХВ; Ох, ХН; Лее, МХ; Ким, Е.; Иоон, Г.; Цхо, СС; Парк, СМ; Цхо, ИС; Цхае, ЈИ; ет ал. Ликохалкон Д директно циља ЈАК2 на индуковану апоптозу у хуманом оралном карциному сквамозних ћелија. Ј. Целл. Пхисиол. 2019, 234, 1780–1793. [ЦроссРеф] [ПубМед]

14. Иун, ЦВ; Ким, ХЈ; Лим, ЈХ; Лее, СХ Протеини топлотног шока: Агенси развоја рака и терапеутски циљеви у терапији против рака. Ћелије 2020, 9, 60. [ЦроссРеф] [ПубМед]

15. Бровн, М.; Рецхт, Л.; Стробер, С. Обећање циљања макрофага у терапији рака. Цлин. Цанцер Рес. 2017, 23, 3241–3251. [ЦроссРеф] [ПубМед]

16. Кармакар, У.; Араи, М.; Коиано, Т.; Ковитхаиакорн, Т.; Исхибасхи, М. Боесенберолс ИК, нови изопимаран дитерпени из Боесенбергиа пандурата са активношћу превазилажења ТРАИЛ-отпорности. Тетрахедрон Летт. 2017, 58, 3838–3841. [ЦроссРеф]

17. Хао, И.; Зханг, Ц.; Сун, И.; Ксу, Х. Ликохалкон А инхибира ћелијску пролиферацију, миграцију и инвазију кроз регулисање ПИ3К/АКТ сигналног пута у оралном карциному сквамозних ћелија. ОнцоТаргетс Тхер. 2019, 12, 4427–4435. [ЦроссРеф]

18. Коциигит, УМ; Будак, И.; Гурдере, МБ; Ертурк, Ф.; Иенцилек, Б.; Таслими, П.; Гулцин, И.; Цеилон, М. Синтеза деривата халкон-имида и испитивање њихових антиканцерогених и антимикробних активности, профила инхибиције ензима карбоанхидразе и ацетилхолинестеразе. Арцх. Пхисиол. Биоцхем. 2018, 124, 61–68. [ЦроссРеф] 19. Тхаккар, С.; Схарма, Д.; Калиа, К.; Такада, Р. Микроокружење тумора циљано нанотерапеутика за терапију рака и дијагнозу: преглед. Ацта Биоматер. 2020, 101, 43–68. [ЦроссРеф]

20. Иан, Кс.; Ки, М.; Ли, П.; Зхан, И.; Схао, Х. Апигенин у терапији рака: Ефекти против рака и механизми деловања. Целл Биосци. 2017, 7, 50. [ЦроссРеф]