Патолошке везе између неалкохолне болести масне јетре и хроничне болести бубрега

Кључне речиНеалкохолна масна болест јетре · Хронична болест бубрега · Патогени механизми· Интеракција · Заједнички пут

АпстрактанПозадина: Неалкохолна масна болест јетреихронична болест бубрегапредстављају велики проблем јавног здравља широм света. Клинички терет неалкохолне масне болести јетре није ограничен само на морбидитет и морталитет повезан са јетром, већ укључује и терет хроничних екстрахепатичних компликација. Добро је познато да јејетра и бубрези су стриктно међусобно повезани у физиолошким и патолошким стањима. 

Резиме: Све већи број доказа указује на снажну повезаност између неалкохолне масне болести јетре и хроничне болести бубрега, независно од идентификованих кардиореналних фактора ризика. Присуство и тежина неалкохолне масне болести јетре повезани су са развојним стадијумом и ризиком од хроничне болести бубрега. Прогресија хроничне бубрежне болести такође доприноси безалкохолним мастимаразвој болести јетре. Неалкохолна масна болест јетре и хронична болест бубрега међусобно доприносе прогресији болести кроз патолошке везе. Заједнички патогени механизми такође постоје између неалкохолне масне болести јетре ихронична болест бубрега, укључујућипироптозаифероптоза. Поред тога, употреба комбиноване трансплантације јетре и бубрега експоненцијално се повећала последњих година.

Кључне поруке: Овај преглед се фокусира на појаву патолошких механизама који повезују неалкохолну масну болест јетре ихронична болест бубрегаи заједничких патогених механизама за проналажење нових циљаних терапија и успоравање прогресије обапроцеси болести.

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ДОБИЈЕТЕ ЦИСТАНЦХЕ ЗА ЗДРАВЉЕ БУБРЕГА

Увод

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is defined as the accumulation of fat (>5%) у хепатоцитима у одсуству прекомерне конзумације алкохола или других узрока обољења јетре, укључујући аутоимуни хепатитис, хепатитис изазван лековима и вирусни хепатитис [1]. НАФЛД је спектар поремећаја јетре у распону од једноставне стеатозе, неалкохолног стеатохепатитиса и фиброзе до хепатоцелуларног карцинома [2]. НАФЛД се тренутно сматра манифестацијом јетре за метаболички синдром и мултисистемска стања [3]. Код НАФЛД-а, кључне физиолошке функције јетре, укључујући метаболизам глукозе и липида, су поремећене; дакле, патофизиолошки ефекти НАФЛД-а се протежу изван јетре. НАФЛД је еволуирао од релативно непознатог поремећаја до најчешће хроничне болести јетре, замењујући вирусни хепатитис у последњих 20 година, који погађа до 25-30% популације широм света [4]. ЦКД се дефинише као брзина гломеруларне филтрације<60 mL/min/1.73 m2, albuminuria of ≥30 mg per 24 h, or persistence of renal impairment markers for >3 месеца, без обзира на узрок [5]. ХББ је важан јавноздравствени проблем, који узрокује значајан глобални морбидитет и повећава морталитет од свих узрока, који погађа 8–16% популације широм света [6]. Значајан део пацијената развије завршну бубрежну болест или КВБ, упркос примању стандардног лечења за хроничну бубрегу, а смртност од свих узрока остаје непромењена. Ови налази сугеришу да тренутне терапије не утичу на критичне патогене механизме који доприносе прогресији ЦКД [7].

Све већи број доказа открива снажну повезаност између НАФЛД и ЦКД. Неколико студија пресека показало је да код пацијената са НАФЛД, морбидитет ЦКД износи 20–55% у поређењу са 5–30% међу пацијентима без НАФЛД [8, 9]. Поред тога, кохортна студија током праћења од 6,5 година, Валполицелла Хеарт Диабетес Студи од Таргхера ет ал. [10] су открили да је присуство НАФЛД-а на ултразвучном прегледу повезано са приближно 50% повећаним ризиком од инцидената ЦКД. Штавише, мета-анализа 20 студија попречног пресека (у којима је учествовало приближно 30,000 појединаца) је показала да је НАФЛД повезан са двоструким повећањем преваленције ЦКД. Подаци из 13 лонгитудиналних студија (које су укључивале приближно 28.500 особа) су показале да је НАФЛД повезан са приближно 80% повећаним ризиком од развоја ЦКД [8]. Највећа и најажурнија мета-анализа до сада коју су урадили Мантовани ет ал. [11] открили су да НАФЛД повећава ризик од инцидената ХББ за скоро 40% током дуготрајног праћења. Али нејасно је да ли постоји узрочна веза између НАФЛД и ЦКД. Штавише, НАФЛД и ЦКД деле заједничке путеве, укључујући пироптозу и фероптозу. У овом прегледном чланку пружамо свеобухватно разумевање нових патогених механизама између НАФЛД и ЦКД како бисмо помогли у лечењу ових пацијената.

Патолошке везе између НАФЛД и ЦКД

Фруктоза и витамин Д Кумулативни докази сугеришу да је повећан унос фруктозе повезан са инциденцом и озбиљношћу НАФЛД и ЦКД [12]. Фруктоза (70%) се фосфорилише у јетри да би се створио фруктоза-1-фосфат, што на крају доводи до акумулације мокраћне киселине. Студија попречног пресека открила је високу преваленцију хиперурикемије код пацијената са ЦКД и НАФЛД [13]. Мокраћна киселина промовише напредовање НАФЛД и ЦКД кроз брисање аденозин трифосфата (АТП); инхибира ендотелну НО синтазу; повећава интрацелуларни оксидативни стрес, митохондријалну повреду, повреду ендотела и активацију РАС; и појачава хепатичку, бубрежну липогенезу и секундарни инфламаторни одговор [14–19]. Експерименталне студије су показале да средства за снижавање мокраћне киселине побољшавају НАФЛД и ЦКД изазване фруктозом [18, 20].

Недостатак и инсуфицијенција витамина Д чести су међу пацијентима са ЦКД или који су на дијализи и често се пријављују код људи са хроничним обољењима јетре [21]. НАФЛД и ЦКД карактерише резистенција на витамин Д, која је делом последица поремећене 25 хидроксилације јетре и смањења производње 1,25[ОХ]2Д3 у бубрезима [7]. Штавише, неколико опсервационих и експерименталних студија је открило да је недостатак витамина Д повезан са патогенезом и озбиљношћу НАФЛД и ЦКД [22]. Прво, витамин Д може ублажити упалу јетре и оксидативни стрес инхибирањем сигналног пута п53–п21, смањењем старења ћелија и смањењем масне јетре промовишући нуклеарну транслокацију молекула антиоксиданса нуклеарног фактора еритроид 2-повезаног фактора 2, чиме смањење нивоа рецептора сличних наплати или ограничавање сиртуина [23]. Животињски модели хепатичне ИР и стеатозе јетре могу се побољшати активацијом нуклеарног фактора 4 хепатоцита посредованом рецептором витамина Д [24]. Друго, недостатак витамина Д и ниска експресија рецептора за витамин Д погоршавају инфламаторни одговор [25]. Треће, масно ткиво (АТ) је такође главна мета деловања витамина Д, где витамин Д модулира осетљивост на инсулин, локалну упалу и лучење адипокина. Витамин Д побољшава АТупалаи спречава стеатозу јетре смањењем липидних капљица за извоз АТ и јетрену де ново липогенезу и оксидацију масних киселина.

Поремећаји липида

НАФЛД се карактерише претераном акумулацијом липида, а сматра се да дислипидемија и ослобађање проинфламаторних цитокина играју важну улогу у патолошкој прогресији ЦКД [26]. Све је више доказа који указују на то да ектопично таложење липида игра кључну улогу у убрзавању прогресије НАФЛД и ЦКД [27]. Дисрегулација хомеостазе липида може створити вишак слободних масних киселина у циркулацији, што заузврат повећава пермеабилност унутрашње мембране митохондрија, што резултира губитком мембранског потенцијала и способности синтезе АТП-а и на крају узрокује митохондријалну дисфункцију и потенцијално системски инфламаторни одговор29 [28, ]. Липотоксичност изазива прекомерну производњу РОС-а у јетри, што је важан медијатор оштећења гломеруларних епителних ћелија и промовише експресију профибротичних молекула као што је трансформишући фактор раста бета 1, чиме се промовише фиброза бубрега [30]. Поред тога, поремећај липида може индуковати стрес ендоплазматског ретикулума и активирати проинфламаторне путеве који конвергирају на путевима НФ-κБ и ц-Јун-Н-терминалне киназе у хепатоцитима, чиме се убрзава напредовање ЦКД [31, 32]. Вишак липида такође може играти централну улогу у ИР, који је типичан патогени фактор НАФЛД и ЦКД [33].

Инсулин Ресистанце

ИР је рана метаболичка промена код пацијената са ЦКД, која постаје очигледна када брзина гломеруларне филтрације остане у нормалном опсегу и скоро је универзална код пацијената који достижу крајњу фазу бубрежне инсуфицијенције. ИР је главни механизам у развоју и прогресији НАФЛД [34, 35]. Прекомерно таложење липида може довести до прекомерне количине слободних масних киселина у циркулацији, као и до повећања ослобађања проинфламаторних цитокина, што доводи до системске ИР. Студије на животињама су откриле да напредовање НАФЛД-а може додатно погоршати ИР и резултирати атерогеном дислипидемијом и отпуштањем инфламаторних цитокина, од којих оба могу допринети ЦКД. ИР због висцералне адипозности и метаболичке дисрегулације може индуковати системску хроничну упалу, што последично изазива системску ендотелну дисфункцију, што може убрзати ток ЦКД [36]. ИР такође може да изазове стрес ендоплазматског ретикулума и липопротеине веома ниске густине, што доводи до смрти ћелија подоцита у гломерулима [32].

Генетска предиспозиција Акумулирајући подаци подржавају генетску везу између НАФЛД и ЦКД, углавном подржану главним полиморфизмима ризика од НАФЛД [37]. Нове студије сугеришу да су генетски полиморфизми у ПНПЛА3, ХСД17Б13, ТМ6СФ2, МБОАТ7 и ГЦКР важни у развоју НАФЛД. Неколико генетских полиморфизама повезаних са НАФЛД такође је повезано са ЦКД [38]. Протеин који кодира ПНПЛА3 показује активност липазе против триглицерида и ретинил естара, која је високо изражена у подоцитима, тубуларним ћелијама, адипоцитима, хепатоцитима, звездастим ћелијама јетре и другим ћелијама [39]. ПНПЛА3 рс738409Ц > Г варијанта која кодира супституцију изолеуцин-метионин на аминокиселинској позицији 148 (И148М) нарушава активност триглицерида и ретинил-палмитат липазе и повећава нивое триглицерида и контрибуције ретинил еста [ДФЛ40]. Мета-анализа 23 студије случај-контрола показала је да је полиморфизам ПНПЛА3 рс738409Ц > Г повезан са НАФЛД и НАСХ [41]. Међутим, неке студије су показале да су пацијенти са варијантом ПНПЛА3 подложнији лошој функцији бубрега, независно од старости, пола, адипозности, хипертензије, дијабетеса и тежине НАФЛД-а [42, 43]. Спекулише се да експресија варијанте ПНПЛА3 стимулише бубрежно ектопично таложење липида, што резултира гломерулосклерозом и повредом бубрежних тубула, и даље доводи до опадања бубрежне функције [44]. Штавише, ХСД17Б13 варијанта рс72613567 може бити заштитна против НАФЛД-а тако што утиче на метаболизам масти у јетри [45]. Студија из 2020. године открила је да су носиоци варијанте ХСД17Б13 показали веће процењене нивое гломеруларне филтрације (еГФР) од хомозиготних субјеката независно од НАФЛД [37].

Поред тога, пријављено је да варијанта рс58542926 ТМ6СФ2 промовише НАФЛД регулацијом лучења триглицерида у јетри [46, 47]. Муссо ет ал. [48] ​​су открили да је алел Т гена ТМ6СФ2 повезан са већим еГФР и нижом преваленцијом микроалбуминурије, што може бити корисно за бубреге. Варијанта рс641738 МБОАТ7 је повезана са повећаним ризиком од НАФЛД [49]. А варијанта МБОАТ7 је повезана са лошијим стадијумима ЦКД у групи пацијената са НАФЛД доказаном биопсијом [50]. Т алел ГЦКР рс1260326 је повезан са повећаним ризиком од НАФЛД, вероватно кроз појачану де ново липогенезу јетре [51]. Истовремено, ГЦКР варијанта може повећати ризик од ЦКД [52]. Међутим, остаје неизвесно јер су доступни подаци контрадикторни. На пример, неке студије су повезивале варијанте са већим ризиком од ЦКД, а неке су повезивале већи еГФР [53].ид вишак, доприноси развојној прогресији НАФЛД, а хронична хипоксија је укључена у оштећење бубрега које је резултат раног дијабетеса и гојазности -повезана ЦКД [54, 55]. Сензор хранљивих материја мТОР може да формира два типа молекуларних комплекса: мТОР комплекс 1 и мТОР комплекс 2. Неодговарајућа активација мТОР комплекса 1 мТОРЦ1 инхибира аутофагију и промовише ИР, ектопичну акумулацију липида, липотоксичност и регрутовање проинфламаторних моноцита. прогресија НАФЛД и ЦКД [56, 57]. Поред тога, дислипидемија и повећан оксидативни стрес су кључне карактеристике НАФЛД и ЦКД, док су повећани оксидативни стрес и липопротеини богати триглицеридима кључни регулатори активације тромбоцита [58, 59]. Када се активирају, тромбоцити ослобађају различите проинфламаторне цитокине, хемокине и факторе раста, као што су хемокински (ЦКСЦ мотив) лиганд 4, серотонин, трансформишући фактор раста (ТГФ)-бета и фактор раста изведен из тромбоцита, од којих сви може да активира звездасте ћелије да повећа производњу екстрацелуларног матрикса, што доводи до прогресије болести јетре [8]. Заиста, пацијенти са ЦКД имају повећану активацију тромбоцита и ослабљен одговор на двоструку антиагрегационо терапију у поређењу са пацијентима који немају ЦКД

Гут Дисбиосис

Дисбиоза цревне микробиоте је обележје НАФЛД-а, а потписи цревне микробиоте су повезани са озбиљношћу болести променом бактеријских метаболита [60]. Нагомилани докази сугеришу да микробиота црева игра важну улогу у развоју хипертензије и хроничне болести болести [61]. Показало се да је дисбиоза црева, укључујући измењени микробни метаболизам и поремећен интегритет цревне баријере, повезана са озбиљношћу хроничних обољења јетре и бубрега [62]. Састав цревне микробиоте је промењен код пацијената са НАФЛД и ЦКД, а здраве породице Бацтероидетес, Лацтобациллус и Превотеллацеае су релативно смањене [63]. Сама ЦКД може изазвати цревне поремећаје и системску упалу, чиме се промовише НАФЛД. ЦКД се карактерише акумулацијом уремичних токсичних метаболита услед смањења бубрежног клиренса, као што су уреа, индоксил сулфат, п-крезил сулфат и триметил-амин-Н оксид (ТМАО) [64]. Уреа се хидролизује у лумену гастроинтестиналног тракта микробном уреазом у амонијак, а затим се претвара у амонијум хидроксид, који може оштетити чврсте спојеве цревног епитела [65]. Индоксил сулфат директно утиче на ензим цитокрома П450 јетре, а ТМАО изазива токсичност јетре [66, 67]. Кохортна студија је открила да су нивои ТМАО у плазми били виши код пацијената са ЦКД него код здравих контрола, док су нивои ТМАО у плазми такође повишени код пацијената са НАФЛД и повезани су са вишим концентрацијама жучне киселине у серуму [66, 67]. Одређене врсте у цревној микробиоти производе кратколанчане масне киселине, као што су бутират, ацетат и пропионат, који нарушавају интегритет цревне баријере и испољавају системске ефекте кроз дифузију кроз слузницу црева [68].

Молекуларни сензор и активација тромбоцита

Код сисара, ћелијски метаболизам је оркестриран молекуларним сензорима за статус енергије, хранљивих материја и кисеоника како би се прилагодио променљивој доступности супстрата. Дисрегулација сродних молекуларних сензора, укључујући 5′-АМП-активирану протеин киназу, фактор индуциран хипоксијом-1, и циљ рапамицина код сисара (мТОР), је умешана у патогенезу НАФЛД и ЦКД [7]. Енергетски сензор 5′-АМП-активирана протеин киназа је кључна тачка која усмерава хепатоците и подоците на компензаторне и потенцијално штетне путеве, који доводе до упалних и профибротичних каскада и на крају до оштећења крајњег органа. Фактор изазван хипоксијом-1, који прати стимулансе као што су хронична интермитентна хипоксија и вишак липида, доприноси развојној прогресији НАФЛД-а, а хронична хипоксија је укључена у оштећење бубрега које је резултат раног дијабетеса и ЦКД-а повезане са гојазношћу [54 , 55]. Сензор хранљивих материја мТОР може да формира два типа молекуларних комплекса: мТОР комплекс 1 и мТОР комплекс 2. Неодговарајућа активација мТОР комплекса 1 мТОРЦ1 инхибира аутофагију и промовише ИР, ектопичну акумулацију липида, липотоксичност и регрутовање проинфламаторних моноцита. прогресија НАФЛД и ЦКД [56, 57]. Поред тога, дислипидемија и повећан оксидативни стрес су кључне карактеристике НАФЛД и ЦКД, док су повећани оксидативни стрес и липопротеини богати триглицеридима кључни регулатори активације тромбоцита [58, 59]. Када се активирају, тромбоцити ослобађају различите проинфламаторне цитокине, хемокине и факторе раста, као што су хемокински (ЦКСЦ мотив) лиганд 4, серотонин, трансформишући фактор раста (ТГФ)-бета и фактор раста изведен из тромбоцита, од којих сви може да активира звездасте ћелије да повећа производњу екстрацелуларног матрикса, што доводи до прогресије болести јетре [8]. Заиста, пацијенти са ЦКД имају повећану активацију тромбоцита и ослабљен одговор на дуалну антитромбоцитну терапију у поређењу са пацијентима који немају ЦКД.

Гут Дисбиосис

Дисбиоза цревне микробиоте је обележје НАФЛД-а, а потписи цревне микробиоте су повезани са озбиљношћу болести променом бактеријских метаболита [60]. Нагомилани докази сугеришу да микробиота црева игра важну улогу у развоју хипертензије и хроничне болести болести [61]. Показало се да је дисбиоза црева, укључујући измењени микробни метаболизам и поремећен интегритет цревне баријере, повезана са озбиљношћу хроничних обољења јетре и бубрега [62]. Састав цревне микробиоте је промењен код пацијената са НАФЛД и ЦКД, а здраве породице Бацтероидетес, Лацтобацилацеае и Превотеллацеае су релативно смањене [63]. Сама ЦКД може изазвати цревне поремећаје и системску упалу, чиме се промовише НАФЛД. ЦКД се карактерише акумулацијом уремичних токсичних метаболита услед смањења бубрежног клиренса, као што су уреа, индоксил сулфат, п-крезил сулфат и триметил-амин-Н оксид (ТМАО) [64]. Уреа се хидролизује у лумену гастроинтестиналног тракта микробном уреазом у амонијак, а затим се претвара у амонијум хидроксид, који може оштетити чврсте спојеве цревног епитела [65]. Индоксил сулфат директно утиче на ензим цитокрома П450 јетре, а ТМАО изазива токсичност јетре [66, 67]. Кохортна студија је открила да су нивои ТМАО у плазми били виши код пацијената са ЦКД него код здравих контрола, док су нивои ТМАО у плазми такође повишени код пацијената са НАФЛД и повезани су са вишим концентрацијама жучне киселине у серуму [66, 67]. Одређене врсте у цревној микробиоти производе кратколанчане масне киселине, као што су бутират, ацетат и пропионат, који нарушавају интегритет цревне баријере и испољавају системске ефекте кроз дифузију кроз слузницу црева [68].

Интестинална баријера је поремећена, што доводи до цурења ендотоксина или бактеријске ДНК из циркулације и на тај начин доводи до активације имунолошких ћелија посредованих рецептором за препознавање образаца и ослобађања проинфламаторних цитокина у циркулацији, који доприносе јетри или бубрезима. повреда. Прогресија ЦКД и НАФЛД може даље утицати на функцију цревне баријере [65].

Активација РАС-а

Поред адипоцита, бубрези и јетра такође експримирају компоненте РАС, а експерименталне студије подржавају и системску и локалну активацију АнгИИ код НАФЛД и ЦКД [69]. Сматра се да активација РАС игра кључну улогу у патогенези НАФЛД и ЦКД [69]. У бубрезима, активација РАС-а покреће бубрежно ектопично таложење липида, за које је познато да изазивају оксидативни стрес и упалу кроз хемодинамске ефекте вазоконстрикције гломеруларних еферентних артериола што доводи до гломерулосклерозе. Штавише, у јетри, АнгИИ промовише ИР, де ново липогенезу, митохондријалну дисфункцију, РОС и производњу проинфламаторних цитокина и активира звездасте ћелије јетре да индукује фибро генезу, доприносећи тако прогресији НАФЛД-а [70]. Блокирање РАС система може ублажити фиброзу код НАФЛД и ЦКД.

Уобичајени патогени механизми

Пироптоза

Пироптоза, најновији описани облик програмиране ћелијске смрти, је низводно од активације инфламасома. Пироптоза се може активирати канонским и неканонским сигналним путевима. Канонски пут почиње са инфламазомима који препознају молекуларне обрасце повезане са патогеном и молекуларне обрасце повезане са оштећењем. Неканонски пут се ослања на каспазу-11, која може да функционише независно од инфламасома [71]. Поред тога, активација пироптозе се такође може поделити на пут зависан од гастрина Д (ГСДМД) регулисан каспазама 1/4/5/11 и пут зависан од ГСДМЕ регулисан каспазом 3 [72].

НАФЛД је уско повезан са метаболизмом гликолипида и упалом јетре. Нод-лике рецептор фамилија пирина домена који садржи 3 (НЛРП3) инфламазома може бити активиран многим факторима опасности у хепатоцитима, коначно покрећући пироптозу и инфламаторну каскаду. НЛРП3-капаза-1-ГСДМД сигнални пут је кључни механизам пироптозе ћелија бубрега код ЦКД. Стога је пироптоза имплицирана као уобичајени пут у НАФЛД и ЦКД.

Сматра се да пироптоза игра важну улогу у развоју и напредовању НАФЛД-а, јер је хронична упала ниског степена у јетри универзална хипотеза у патофизиологији НАФЛД-а. Све већи број доказа је идентификовао да ослобађање честица инфламасома, посебно инфламасома НЛРП3, и накнадна пироптоза хепатоцита доприносе прогресији НАСХ и код људи и код животиња [73]. А пироптоза доводи до ослобађања НЛРП3 инфламасома из хепатоцита у екстрацелуларни простор, где их преузимају друге ћелије и посредују у инфламаторним и профиброгеним стресним сигналима [73]. Ксу ет ал. [74] открили су да ГСДМД игра кључну улогу у патогенези НАСХ регулацијом липогенезе, инфламаторног одговора и НФ-ĸБ сигналног пута. Проинфламаторни цитокини који се ослобађају током пироптозе су кључни молекули у развоју НАФЛД-а, укључујући интерлеукин (ИЛ)-1, ИЛ-18, АТП и кутију групе високе покретљивости-1. Езкуерро С ет ал. [75] су предложили да се у ИР стању мењају експресија и секреција јетре високе покретљивости групе-1, чиме се доприноси прогресији НАФЛД у НАСХ активирањем пироптозе хепатоцита. Активација ИЛ-1 сигнализације низводно од инфламасома је умешана у патогенезу НАФЛД [76]. Стога, пироптоза има важну улогу у фазама прогресије НАФЛД.

Болести бубрега карактерише прогресивно уништавање бубрежне функције трајном упалом. Пироптоза је кључни фиброзни механизам који је критичан у развоју патологије бубрега [77]. Студије су откриле да пироптоза може постојати и развијати се код различитих ЦКД, као што су ДКД, ренална фиброза и опструктивна нефропатија. НЛРП3-капаза-1-ГСДМД сигнални пут је такође главни механизам пироптозе ћелија бубрега код ЦКД [78]. Штавише, Комада и др. [79] су открили да током ЦКД-а, молекуларни обрасци повезани са оштећењем могу активирати АИМ2 инфламазом у макрофагима, што доводи до пироптозе и промовише упалу како би се убрзала фиброза. Липополисахариди могу да активирају каспазу-11 кроз неканонски пут када патогени нападну бубрежне ћелије, а Ианг ет ал. [80] су открили да исхемија-реперфузија такође може да изазове активацију каспазе{10}} у ћелијама бубрежних тубуларних епителних ћелија миша. И каспаза-11 нокаут мишеви могу да имају смањену производњу протеина повезану са пироптозом и ослобађање инфламаторних фактора у ћелијама епитела бубрежних тубула, успоравајући напредовање ЦКД [81]. Стога, пироптоза, као уобичајени патогени механизам у НАФЛД и ЦКД, може послужити као потенцијална терапијска опција за обе болести.

Фероптоза

Фероптоза је нова врста регулисане ћелијске смрти коју карактерише липидна пероксидација која зависи од гвожђа. Опште је прихваћено да фероптоза има три основне карактеристике, укључујући количину расположивог гвожђа и губитак капацитета за поправку липидне пероксидације, и активност глутатион пероксидазе 4 (ГПКС4). Преоптерећење гвожђем и оксидативни стрес су главни покретачи који доприносе повреди јетре и прогресији болести код већине болести јетре, а фероптоза може погоршати оштећење јетре код НАФЛД [82]. Већина пацијената са ЦКД показује различите степене метаболизма гвожђа и поремећаја метаболизма липида. Логуерцио и др. [83] приметили су да је више од 90% пацијената са НАФЛД у њиховој студији показало повишене нивое маркера липидне пероксидације (малондиалдехида и 4-хидроксиноненала). Ки ет ал. [84] су показали да фероптоза утиче на НАСХ путем регулисања ћелијске смрти посредоване пероксидацијом липида код мишева. Потврђено је да енолаза 3 подстиче прогресију НАСХ негативном регулацијом фероптозе преко регулације експресије ГПКС4 и акумулације липида [85]. И кроз ин виво и ин витро тестове, Тсурусаки ет ал. сугерисали су да НаАсО2 може довести до некроптотичне ћелијске смрти која даље индукује НАСХ. Фероптоза се може регулисати антиоксидативним одговором који посредује нуклеарни фактор Е2-фактор 2 (Нрф2). Нрф2 може да регулише експресију низводне хем оксигеназе-1, глутатиона (-глутамилцистеинилглицина, ГСХ) и ГПКС4, чиме елиминише акумулацију РОС и смањује ниво малондиалдехида у јетри [86]. Активација Нрф2 пута значајно побољшава у моделу НАФЛД мишева [87]. Међутим, улога фероптозе у различитим фазама прогресије НАФЛД-а захтева даље истраживање и истраживање.

Тренутне студије сугеришу да је фероптоза повезана са патогенезом акутног оштећења бубрега. Међутим, фероптоза може бити веома важна у прогресији акутног оштећења бубрега-ЦКД кроз липидну пероксидацију и активност ГПКС4 [79]. Депозиција гвожђа у бубрезима може се видети код различитих синдрома ЦКД [88]. Депозиција гвожђа у бубрезима се јавља спонтано код различитих типова ЦКД у одсуству егзогених суплемената гвожђа и повезана је са исхемијом, хипоксијом и цитотоксичношћу изазваним ослобађањем каталитичког гвожђа [89–91]. Ово сугерише да акумулација гвожђа у бубрезима код ЦКД иницијално изазива фероптозу. Многи пацијенти са ЦКД испољавају различите степене поремећаја депозиције гвожђа и ектопичне седиментације липида, што представља повољан услов за фероптозу, а оксидативни стрес подстиче пероксидацију липида. Међутим, још увек недостају експерименталне студије које укључују ЦКД и фероптозу изазвану различитим патолошким факторима [92]. Пут фероптозе је значајан, а његова молекуларна мрежа је сложена. Као заједнички патогени механизми НАФЛД и ЦКД, његова улога и механизам код обе болести захтевају даље појашњење.

Закључак

Инциденција и преваленција НАФЛД и ЦКД расту сваке године, а обе болести су постале велики терет за јавно здравље широм света. Акумулирани докази сугеришу да су обе болести све више повезане и међусобно утичу. Штавише, постоје уобичајени патогени путеви између НАФЛД и ЦКД. Сматра се да су патогени механизми у настајању који повезују НАФЛД и ЦКД многоструки. НАФЛД је важан фактор ризика за ЦКД, док ЦКД такође може да подстакне напредовање НАФЛД-а. Обоје се међусобно промовишу кроз више механизама, укључујући промене у фруктози и витамину Д у вези са хранљивим материјама, преоптерећење липидима и ИР. Поред тога, генетска предиспозиција, молекуларни сензори и цревна дисфункција и активација РАС имају важну улогу. Заједнички патогени путеви укључују пироптозу и фероптозу. Међутим, тренутни налази остају неуверљиви у погледу тога да ли постоји узрочна веза између НАФЛД и ЦКД. Иако су НАФЛД и стадијуми ЦКД повезани, корелација НАФЛД-а са патолошким типом ЦКД остаје нејасна. У закључку, ми смо детаљно разрадили нову тешку патогенезу за НАФЛД и ЦКД да бисмо обезбедили основу за боље управљање овим пацијентима. Међутим, потребне су даље студије о узрочно-последичној вези између обе болести и ефеката различитих патолошких типова ЦКД.

Референце

1 Цхаласани Н, Иоуносси З, Лавине ЈЕ, Диехл АМ, Брунт ЕМ, Цуси К, ет ал. Дијагноза и лечење неалкохолне масне болести јетре: Упутство за праксу Америчког удружења за проучавање болести јетре, Америчког колеџа за гастроентерологију и Америчког гастроентеролошког удружења.Хепатологија. 2012;55(6):2005–23.

2 Иоуносси З, Анстее КМ, Мариетти М, Харди Т, Хенри Л, Еслам М, ет ал. Глобално оптерећење НАФЛД и НАСХ: трендови, предвиђања, фактори ризика и превенција.Нат Рев Гастроентерол Хепатол. 2018;15(1):11–20.

3 Бирне ЦД, Таргхер Г. НАФЛД: мултисистемска болест.Ј Хепатол. 2015;62(1):S47–64. 

4 Иоуносси З, Тацке Ф, Арресе М, Цхандер Схарма Б, Мостафа И, Бугианеси Е, ет ал. Глобалне перспективе о неалкохолној масној болести јетре и неалкохолном стеатохепатитису.Хепатологија. 2019;69(6):2672–82. 5 Андрасси КМ. Коментари на 'КДИГО 2012 клиничке смернице за праксу за процену и лечење хроничне болести бубрега.Киднеи Инт. 2013;84(3):622–3. 

6 Цхен ТК, Кницели ДХ, Грамс МЕ. Дијагноза и лечење хроничне бубрежне болести: преглед.Јама. 2019;322(13):1294–304.

7 Муссо Г, Цассадер М, Цохнеи С, Де Мицхиели Ф, Пинацх С, Саба Ф, ет ал. Масна јетра и хронична болест бубрега: нови механистички увиди и терапијске могућности.Диабе те царе. 2016;39(10):1830–45. 

8 Бирне ЦД, Таргхер Г. НАФЛД као покретач хроничне болести бубрега.Ј Хепатол. 2020;72(4): 785–801.

9 Пацифицо Л, Бонци Е, Андреоли ГМ, Ди Мартино М, Галлоззи А, Де Луца Е, ет ал. Утицај неалкохолне болести масне јетре на функцију бубрега код деце са прекомерном тежином/гојазношћу.Инт Ј Мол Сци. 2016;17(8):1218. 

10 Таргхер Г, Цхонцхол М, Бертолини Л, Роделла С, Зенари Л, Липпи Г, ет ал. Повећан ризик од ЦКД код дијабетичара типа 2 са неалкохолном масном болешћу јетре.Ј Ам Соц Непхрол. 2008;19(8):1564–70.

Служба подршке:

Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

Вхатсапп/тел:+86 15292862950

Продавница:

хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-схоп