Предиктивна вредност уринарног аквапорина 2 за акутну повреду бубрега код пацијената са акутном декомпензованом срчаном инсуфицијенцијом Ⅱ

3. Резултати

3.1. Карактеристике пацијената

Укупно је испитано 189 одраслих пацијената (129 мушкараца и 60 жена).АКИдијагностикован је код 69 (36,5%) пацијената. У поређењу са пацијентима у групи без АКИ, они у групи са АКИ су имали следеће карактеристике: били су старији, мања је вероватноћа да ће имати ЛВЕФ и већа је вероватноћа да ће иматихронична болест бубрега(ЦКД) или хипертензије, и имали су вишу почетну вредносткреатинин у серуму, нижехемоглобин, ивиши нивои калијума(п < 0.05). Што се тиче биомаркера од интереса, медијананивои БНП у серумуизносили су 1210 пг/мЛ и 479 пг/мЛ, а средњи нивои УАКП2 су били 61,5 нг/мЛ и 30,9 нг/мЛ, респективно, уАКИ и не-АКИгрупе (п < {{0}}.001). Да би се компензовале варијације у разблажењу урина, вредности УАКП2 у урину су прилагођене према УЦр. Средњи нивои УАКП2/Цр у групама са АКИ и не-АКИ били су 1,09 фмол/мг и 0,35 фмол/мг, респективно (п < 0,001; Табела 1). Поред тога, нивои серумског БНП и УАКП2 су се повећавали са тежином АКИ (Слика 1).

КОЛИКО ЈЕ ТРЕБА ДА ЦИСТАНЦХЕ проради КОД БОЛЕСНИКА БУБРЕГА?

Табела 1. Основне карактеристике пацијената примљених због срчане инсуфицијенције са или без АКИ.

АКИ,акутна повреда бубрега; БНП,натриуретски пептид мозга; Хб,хемоглобин; ЛВЕФ, ејекциона фракција леве коморе; МАП, средњи артеријски притисак; УАКП2, излучивање аквапорина 2 урином; УЦр,креатинин у урину; ВБЦ, број белих крвних зрнаца. Континуирани подаци су представљени као средња вредност ± стандардна девијација или медијана (25., 75. перцентил).

Слика 1. Нивои серумског БНП (а) и АКП2 у урину (б) у КДИГО стадијумима. Скраћенице: АКП2, аквапорин 2; БНП, мождани натриуретски пептид; КДИГО, Болест бубрега: побољшање глобалних исхода. Скраћенице: БНП, мождани натриуретски пептид; УАКП2, излучивање аквапорина 2 урином; УЦр, креатинин у урину. Слика 1. Нивои серумског БНП (а) и АКП2 у урину (б) у КДИГО стадијумима. Скраћенице: АКП2, аквапорин 2; БНП, мождани натриуретски пептид; КДИГО, Болест бубрега: побољшање глобалних исхода. Скраћенице: БНП, мождани натриуретски пептид; УАКП2, излучивање аквапорина 2 урином; УЦр, креатинин у урину.

Приближно половина пацијената са АКИ је имала АКИ стадијума 2 или 3 (Табела 2). На крају, седам (11,1%) пацијената са АКИ је подвргнуто хемодијализи. Укупно 24 пацијента имало је композитни исход АКИ и болничког морталитета. Пацијенти у групи АКИ имали су значајно дужи боравак у болници. Пацијенти су такође имали тенденцију да имају већи болнички морталитет, већи поновни пријем у року од 180 дана и већи поновни пријем у року од 365 дана у односу на њихове колеге без АКИ, иако разлика није била значајна (Табела 2).

Табела 2. Болнички исход и стопа поновног пријема пацијената примљених због срчане инсуфицијенције са или без АКИ.

3.2. Удружење серумских БНП, УАКП2 и ризика од АКИ

Када познати ризици од АКИ нису прилагођени, виши серумски БНП, УАКП2 и нормализовани УАКП2 су били значајно повезани са повећаним ризиком од АКИ (Модел 1 у табели 3). Ови биомаркери су остали значајно повезани са ризиком од АКИ упркос даљим прилагођавањима за све коваријате (модел 5 у табели 3). Насупрот томе, повезаност између ова три биомаркера и ризика композитног исхода (АКИ стадијум 3 и болнички морталитет) није била значајна са прилагођавањем за коваријате.

Табела 3. Повезаност БНП, УАКП2 и УАКП2/Цр са ризиком од АКИ и композитом АКИ стадијума 3 и болничком морталитетом

Табела 4. Разликовање између АКИ и композита АКИ стадијума 3 и болничког морталитета: анализа оперативне карактеристичне криве пријемника биомаркера срчане инсуфицијенције и бубрежне дисфункције.

3.4. 180-Стопе дневног преживљавања подгрупа са високим и ниским биомаркером

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0.83 фмол/мг, респективно (табела 4). Међутим, без обзира да ли је УАКП2 нормализован или не, није примећена значајна разлика у 180-дневним стопама преживљавања подгрупа са високим у односу на ниске (Слика 3).

Слика 3. Кумулативне стопе морталитета током 180-дневног праћења пацијената, са стратификацијом оптималне границе УАКП2 (а) и УАКП2/УЦр (б). Скраћенице: УАКП2, излучивање аквапорина 2 урина; УЦр, креатинин у урину.

4. Дискусија

Према нашим сазнањима, ово је прва студија која је проценила нивое УАКП2 у АКИ међу ЦЦУ пацијентима са АДХФ. Без обзира на то да ли су нормализовани УЦр, нивои УАКП2 су били значајно виши код оних са АКИ него код оних без. Поред тога, нивои УАКП2 су се повећали са стадијумом АКИ. Чак и након прилагођавања старости, пола, дијабетес мелитуса, хипертензије, средњег артеријског притиска, ЛВЕФ-а и почетне вредности креатинина, ниво УАКП2 је био повезан са ризиком од АКИ. УАКП2 је такође показао поштену дискриминацију АКИ и композитни исход стадијума 3 АКИ и болничког морталитета. Наши налази подржавају дијагностички потенцијал УАКП2 у АКИ за појединце са АДХФ.

Неурохормонска активација игра кључну улогу у кардиореналном синдрому. Како срчана инсуфицијенција постаје тежа, крвни притисак се снижава и бубрежна перфузија се погоршава, што доводи до активације барорецептора и ренин-ангиотензин-алдостерон система [34]. Неухормонска активација додатно погоршава већ нарушену срчану функцију, што заузврат доводи до даљег погоршања функције циљног органа, формирајући зачарани круг [35]. Међу сложеним путевима неурохормонске активације, АВП игра важну улогу у срчаној инсуфицијенцији [36]. Код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом, смањење ефективног волумена циркулаторне крви парадоксално изазива повећање [37,38]. У бубрезима, АВП се везује за В2 рецептор, што доводи до повећане производње цикличног аденозин монофосфата, што даље изазива фосфорилацију АКП2 преко протеин киназе А и транспортује АКП2 до апикалне мембране главних ћелија [39,40]. АВП посредовано задржавање воде и дилуциона хипонатремија преовлађују код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом и после кардиохирургије [41,42]. Приметно је да је ниво УАКП2 уско повезан са АКП2 у бубрезима [23,24]. Наши налази су у складу са тренутним теоријама о патофизиолошкој улози АВП у кардиореналном синдрому и подржавају дијагностичку вредност УАКП2 за откривање АКИ код пацијената са АДХФ.

АКИ је чест код особа са АДХФ, а традиционална дијагноза АКИ методом креатинина ограничена је кашњењем од 24–72 х од почетка до повишења [13]. Претходне студије су такође подржале употребу биомаркера за побољшање дијагнозе и прогнозе АКИ у критично болесној популацији [43,44]. Клиничари могу применити нефропротективне мере за побољшање исхода пацијената ако се АКИ рано препозна [6]. Иако су неки стручњаци изразили сумњу у погледу употребе биомаркера за откривање АКИ код пацијената са АДХФ због њихове недоследности, тренутни налаз повећања УАКП2 код АКИ међу пацијентима са срчаном инсуфицијенцијом обећава због његове потенцијалне терапеутске улоге. Тренутно, антагонисти В2 рецептора као што је толваптан су комерцијално доступни и користе се за пацијенте са стањима у распону од срчане инсуфицијенције рефракторне до конвенционалних диуретика [45]. Недавна студија Имамуре ет ал. предложио коришћење УАКП2 за предвиђање реакције на толваптан код пацијената са декомпензованом срчаном инсуфицијенцијом [46]. У релативно очуваном сабирном каналу, плазма АВП стимулише фосфорилацију АКП2 и транспорт до апикалне мембране главних ћелија, а УАКП2 се може користити као функционални биомаркер за сабирни канал [46]. Насупрот томе, УАКП2 се скоро не може детектовати код пацијената који не реагују на терапију толваптаном, као што су пацијенти са узнапредовалом ЦКД или дијабетичком нефропатијом, вероватно због погоршања функције сабирних канала [46–49]. Штавише, недавна студија је такође предложила промене у УАКП2 које би се могле користити за предвиђање одговора на толваптан код пацијената са аутозомно доминантном полицистичном болешћу бубрега [50]. Наш налаз повећања нивоа УАКП2 код пацијената са АКИ са АДХФ може помоћи у идентификацији изводљивог кандидата за пацијенте који реагују на терапију толваптаном. Поред тога, безбедносни профил толваптана је био повољан, а пацијенти су имали само мање нежељене ефекте, као што су жеђ и сува уста [51]. Потребно је даље истраживање да би се проценила употреба УАКП2-вођене терапије толваптаном код пацијената са АДХФ са АКИ.

Повишење УАКП2 у АКИ изазваном АДХФ можда није универзално у свим сценаријима АКИ. Смањење нивоа егзосомалног УАКП2 мерено је на неколико животињских модела АКИ, укључујући И/Р, оштећење бубрега изазвано липополисахаридом (ЛПС), цисплатином и гентамицином [30–32,39,52]. Асвапромтада и др. пријавили значајно смањене нивое егзозома УАКП2 током тешког АКИ изазваног И/Р. Апикални промет АКП2 у главној ћелији такође се смањује код повреде бубрега изазване И/Р. Поред тога, код унилатералних И/Р АКИ пацова пријављени су смањени осмолалност урина и повећана запремина урина, што указује на озбиљан дефект концентрације у урину [30]. Поред тога, код ЛПС-индукованог АКИ, експресија АКП2 је такође смањена упркос значајном повећању нивоа АВП у серуму [53]. Једно објашњење за такву разлику у нивоима УАКП2 може бити различита патофизиологија АКИ; АКИ је синдром хетерогене етиологије, а различити модели АКИ имају различите механизме оштећења бубрега. На пример, АВП игра суштинску улогу у патофизиологији АКИ-ја повезаног са АДХФ, али много мање у другим типовима АКИ. Код једностраног И/Р АКИ, повећање ендотелина-1 може инхибирати АВП-индуковану пропустљивост воде преко рецептора ендотелина типа Б [30,54]. Убрзана деградација АКП2 протеина је предложена за ЛПС-индуковану АКИ [53]. Друго могуће објашњење може бити различито време мерења УАКП2 у односу на догађај почетка. Измерили смо УАКП2 када су пацијенти примљени у ЦЦУ, док се смањени нивои УАКП2 могу приметити 7. дана у билатералном И/Р моделу пацова. Секвенционално мерење УАКП2 код пацијената са АДХФ може пружити бољи увид. За разлику од претходних студија, које су мериле егзосомални УАКП2, у овој студији смо анализирали укупан УАКП2. АКП2 постоји иу растворљивом облику иу облику везаном за мембрану у урину, а УАКП2 је претежно локализован у егзозому ниске густине [55]. УАКП2 у егзозому је стога пропорционалан нивоима УАКП2 у целини [20,55]. Слично растворљивом УАКП2, ниво егзозома УАКП2 је у корелацији са нивоом АКП2 у бубрегу [56]. ЕЛИСА је коришћена у нашој студији за квантификацију УАКП2, који мери и егзосомалне и растворљиве облике УАКП2 са добрим перформансама [57]. Иако мерење егзозома УАКП2 може бити добар кандидат, још увек се расправља о оптималном методу за изоловање егзозома [58]. Потребно је даље проучавање.

Наша студија има неколико ограничења. Прво, измерили смо УАКП2 само једном да бисмо предвидели АКИ код пацијената са АДХФ. Секвенционално мерење биомаркера може боље да одражава повреду бубрега и побољша предиктивну моћ. Поред тога, нивои АВП у плазми нису били доступни у нашој студији. Друго, и улоге и експресија УАКП2 у АКИ са АДХФ захтевају додатну истрагу. Механизам секреције АКП2 у урину је још увек слабо схваћен. Даље моделирање животиња може помоћи да се екстраполира тачан механизам и примена УАКП2 у АДХФ са АКИ. Треће, уринарни егзосоми нису процењени у нашој студији због техничких ограничења. Коначно, додатна проспективна испитивања су оправдана како би се истражила употреба УАКП2 за АКИ, с обзиром на малу величину узорка и опсервацијски дизајн наше студије.

5. Закључци

Укратко, УАКП2 показује прихватљиву дискриминативну моћ за рано откривање АКИ код пацијената са АДХФ, као и серумског БНП. Поред тога, комбинација ова два маркера може послужити као нови, неинвазивни биомаркер за разликовање АКИ. Комбинација је имала највиши АУРОЦ; стога има потенцијал за рану идентификацију АКИ. Даља студија је потребна да би се проценио однос између нивоа УАКП2 и реаговања на толваптан код АКИ код пацијената са АДХФ.

Прилози аутора: Концептуализација, Ц.-ХЦ и И.-ЦЦ; методологија, Ц.-ХЦ и И.-ЦЦ; софтвер, М.-ЈЦ; валидација, ГК и Ц.-ЦЛ; формална анализа, М.-ЈЦ, ГК и Ц.-ЦЛ; истрага, П.-ЦФ и Ц.-ХЦ; ресурси, М.-ЈЦ, Ц.-ХЦ и И.-ЦЦ; кустос података, М.-ЈЦ; писање-израда оригиналног нацрта, М.-ЈЦ; писање-рецензија и уређивање, М.-ЈЦ и Ц.-ХЦ; визуализација, Ц.-ХЦ; надзор, Ц.-ХЦ; администрација пројекта, Ц.-ХЦ; финансирање, Ц.-ХЦ и М.-ЈЦ Сви аутори су прочитали и сагласни са објављеном верзијом рукописа.

Финансирање: Ова студија је подржана грантовима Министарства науке и технологије и истраживачког програма Меморијалне болнице Чанг Гунг (НСЦ 103-2314-Б-182А-040, 103-2314-Б{ {4}}А-018- МИ3, ЦОРПГ3Ј0591 и ЦОРПГ5Х0081).

Изјава институционалног одбора за ревизију: Студија је спроведена у складу са смерницама Хелсиншке декларације и одобрена од стране институционалног одбора за ревизију Меморијалне болнице Цханг Гунг. (бр. 201401993Б0, одобрено 6. фебруара 2017.).

Изјава о информисаној сагласности: Информисани пристанак је добијен од свих субјеката укључених у студију.

Изјава о доступности података: Подаци представљени у овој студији доступни су на захтев одговарајућег аутора. Подаци нису јавно доступни због приватности/етичких ограничења.

Признања: Аутори захваљују Алфреду Хсинг-Фен Лину и Бен Иу-Лин Цхоуу на њиховој помоћи у статистичкој анализи.

Сукоб интереса: Аутори изјављују да нема сукоба интереса.

Референце

1. Ронцо, Ц.; Хаапио, М.; Хоусе, АА; Анавекар, Н.; Белломо, Р. Кардиоренални синдром. Џем. Цолл. Цардиол. 2008, 52, 1527–1539. [ЦроссРеф] [ПубМед]

2. Багсхав, СМ; Цруз, ДН Епидемиологија кардиореналних синдрома. Цонтриб. Непхрол. 2010, 165, 68–82. [ЦроссРеф] [ПубМед]

3. Хеивоод, ЈТ; Фонаров, ГЦ; Цостанзо, МР; Матхур, ВС; Вигнесваран, ЈР; Винне, Ј.; Комитет, Истражитељи АСА. Висока преваленција бубрежне дисфункције и њен утицај на исход код 118.465 пацијената хоспитализованих са акутном декомпензованом срчаном инсуфицијенцијом: Извештај из базе података АДХЕРЕ. Ј. Цард. Фаил. 2007, 13, 422–430. [ЦроссРеф] [ПубМед]

4. Досхи, Р.; Дхаван, Т.; Рендон, Ц.; Родригуез, МА; Ал-Кхафаји, ЈФ; Таха, М.; Вин, ТТ; Гуллапалли, Н. Инциденција и импликације акутне повреде бубрега код пацијената хоспитализованих са акутном декомпензованом срчаном инсуфицијенцијом. Интерн. Емерг. Мед. 2020, 15, 421–428. [ЦроссРеф] [ПубМед]

5. Остерманн, М.; Зарбоцк, А.; Голдстеин, С.; Касхани, К.; Мацедо, Е.; Муруган, Р.; Белл, М.; Форни, Л.; Гуззи, Л.; Јоаннидис, М.; ет ал. Препоруке о биомаркерима акутне повреде бубрега са Консензусне конференције Иницијативе за квалитет акутне болести: Консензус изјава. ЈАМА Нетв. Отворено 2020, 3, е2019209. [ЦроссРеф]

6. Мехта, РЛ; МцДоналд, Б.; Габбаи, Ф.; Пахл, М.; Фаркаш, А.; Пасцуал, МТ; Зхуанг, С.; Каплан, РМ; Цхертов, ГМ консултације нефрологије код акутне бубрежне инсуфицијенције: Да ли је тајминг важан? Сам. Ј. Мед. 2002, 113, 456–461. [ЦроссРеф]

7. Гуерцхицофф, А.; Стоне, ГВ; Мехран, Р.; Ксу, К.; Ницхолс, Д.; Цлаессен, БЕ; Гуаглиуми, Г.; Витзенбицхлер, Б.; Хенрикуес, ЈП; Дангас, ГД Анализа биомаркера за ризик од акутне повреде бубрега након примарне ангиопластике за акутни инфаркт миокарда са елевацијом СТ сегмента: Резултати испитивања ХОРИЗОНС-АМИ. Катетер. Цардиовасц. Интерв. 2015, 85, 335–342. [ЦроссРеф]

8. Вентилатор, ПЦ; Цханг, ЦХ; Цхен, ИЦ Биомаркери за акутни кардиоренални синдром. Нефрологија 2018, 23 (Суппл. С4), 68–71. [ЦроссРеф]

9. Маисел, АС; Муеллер, Ц.; Фитзгералд, Р.; Брикхан, Р.; Хиестанд, БЦ; Икбал, Н.; Цлоптон, П.; ван Велдхуисен, ДЈ Прогностичка корисност липокалина повезаног са неутрофилном желатиназом плазме код пацијената са акутном срчаном инсуфицијенцијом: НГАЛ ЕваЛуатион заједно са Б-типом Натриуретиц Пептиде у испитивању акутне декомпензоване срчане инсуфицијенције (ГАЛЛАНТ). ЕУР. Ј. Хеарт Фаил. 2011, 13, 846–851. [ЦроссРеф]

10. Ианг, ЦХ; Цханг, ЦХ; Цхен, ТХ; Вентилатор, ПЦ; Цханг, СВ; Цхен, ЦЦ; Цху, ПХ; Цхен, ИТ; Ианг, ХИ; Ианг, ЦВ; ет ал. Комбинација уринарних биомаркера побољшава рано откривање акутне повреде бубрега код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом. Цирц. Ј. 2016, 80, 1017–1023. [ЦроссРеф]