Изгледи за следећу генерацију терапија за Алцхајмерову болест

За Алцхајмерову болест, истраживачи траже комбинације лекова, вакцине и генске терапије како би развили третмане следеће генерације. Када је неуронаучник Реиса Сперлинг примила награду за животно дело на међународној конференцији о Алцхајмеровој болести прошлог децембра, била је више узбуђена због нових третмана у будућности него што је славила прошла достигнућа.

Цлицк то Генгхис Кхан цистанцхе за Алцхајмерову болест

Сперлинг, која је награђена за свој рад на клиничким испитивањима третмана Алцхајмерове болести, задовољна је новом надом за Алцхајмерову болест. Годинама су истраживања о Алцхајмеровој болести била бледа. Већина осталих учесника се осећала исто.

Само неколико месеци пре састанка, истраживачи су објавили да је лек против антитела назван леканемаб значајно смањио број амилоидних плакова у мозгу учесника клиничког испитивања и успорио њихову стопу когнитивног пада.

Сперлинг руководи лабораторијом на медицинској школи Харвард у Бостону, Масачусетс. Када је изашла на сцену да одржи свој поздравни говор, држала је микрофон, бучно говорећи да након више од 30 фрустрирајућих година истраживања Алцхајмерове болести, коначно постоји доказ да су људи попут њих на правом путу. Али то још увек није довољно.

У испитивањима, третман је успорио стопу когнитивног пада за 25 процената, што је довољно да учесницима пружи неколико месеци живота.

С тим у вези, Сперлинг је истакао да је победити разорну болест која погађа десетине милиона људи широм света друга ствар. Штавише, леканемаб, који се продаје под робном марком Лекемби у Сједињеним Државама, захтева сложену и пажљиво надгледану администрацију: мора да се интравенозно убризга од стране медицинских сестара; у исто време, јер лек може да изазове по живот опасан оток мозга и крварење, тако да људи који узимају овај лек морају бити редовно праћени.

ФДА је 2021. одобрила слично антитело, адуканумаб, али та одлука је изазвала контроверзу јер клиничка испитивања лека нису показала јасну ефикасност.

Упркос овим заокретима, налази леканемаба појачавају наду да би се Алцхајмерова болест на крају могла спречити ако се лечи рано. Овај успех такође отвара могућност да се овај лек и будући лекови могу користити у комбинацији за циљање различитих стадијума болести, које често контролишу различити молекули.

Мало њих очекује да ће један третман решити проблем. Испитивања комбиноване терапије су, међутим, скупа и сложена јер се сваки лек мора тестирати појединачно и са партнерским молекулима. Фармацеутске компаније могу бити опрезне у вези са везивањем свог производа са другим производом у случају да комбинација не успе и баци сенку на њихов лек.

Расположење које подиже самопоуздање међу инсајдерима у индустрији није само због успеха анти-амилоидног антитела. Тренутно је нафта фармацеутских компанија пуна потенцијалних нових третмана, а неки кандидати за лекове који су првобитно суспендовани такође су се вратили на сцену.

Обећавајућа комбинација

Алцхајмерова болест је имала дуг, тихи почетак. Прво, плакови -- накупине лепљивог амилоида бета -- почињу да се акумулирају у мозгу. Брзо су били окружени имуним ћелијама званим микроглија, које су покушале и нису успеле да их канибализују.

Плакови су се повећали у величини и броју, али су годинама или чак деценијама били непримећени све док нису изазвали да се други протеин зван тау акумулира до токсичних нивоа и шири у мозгу у запетљајима. Научници још увек проучавају како се овај редослед догађаја дешава, али когнитивни симптоми се појављују само када се ти плакови и запетљаји добро одвијају. Озбиљност симптома била је у корелацији са степеном тау танглес.

До сада су појединачне терапије усмерене на тау биле лоше у испитивањима. Али научници сматрају да лекови који оштећују тау могу боље да делују када се комбинују са терапијама против амилоида.

Они знају да амилоид на неки начин покреће акумулацију патолошког тауа, који се затим попут пожара шири у мозгу, каже неуронаучник Рендал Бејтман са Вашингтонског универзитета у Сент Луису, Мисури. Дакле, мислили су, док су покушавали да угасе пламен тау заплета, има смисла уклонити бета-амилоид који је подстакао пламен.

Батеман ет ал. почео је да планира такво испитивање 2015. године, али то до недавно није било изводљиво јер би се амилоидна терапија могла показати ефикасном. Прошле године су покренули међународно испитивање под називом Тау НекГен. Они су ангажовали 168 учесника, од којих су сви били у ризику од развоја Алцхајмерове болести у раном добу -- обично у 30-им, 40-им или 50-им -- због мутације у једном од њихових гена која их је изазвала за развој Алцхајмерове болести Производи бета-амилоид.

Учесници су подељени у две групе на основу тога да ли су већ имали симптоме деменције или се очекивало да ће развити симптоме у наредној деценији (ови људи су имали тенденцију да развију симптоме у истој доби као и њихови родитељи са истим генетским дефектом).

Сви учесници ће добити леканемаб и антитело које редукује тау, али другачијим редоследом. Они без симптома добиће анти-тау антитело Е2814 годину дана, а затим леканемаб; симптоматска група ће примати леканемаб шест месеци, а затим додати Е2814. Истраживачи који спроводе испитивање надају се да могу да користе ову поставку да сазнају о најбољој комбинацији третмана.

Више анти-тау лекова ће на крају бити укључено у ову студију, а први резултати се очекују после 2027.

Тау НекГен је прво, и до данас једино, текуће клиничко испитивање комбинованог лека за ову болест. Слично суђење се планира у Сједињеним Државама за спорадичну Алцхајмерову болест са касним почетком, која првенствено погађа старије одрасле особе и која спада у ову категорију већине случајева Алцхајмерове болести. Очекује се да ће Национални институт за здравље (НИХ) у наредним месецима одлучити да ли ће формирати јавно-приватно партнерство са фармацеутском компанијом за суфинансирање напора, названог АТП суђење. Ако је тако, регрутовање пацијената би могло да почне следеће године.

Неколико фармацеутских и биотехнолошких компанија развија анти-тау терапије, неке као антитела, друге користе друге мале молекуле или нове генетске приступе да блокирају производњу патолошких облика тауа. Адам Боксер, неуронаучник са Универзитета у Калифорнији у Сан Франциску, који ко-води суђење АТП-у, напомиње да је неколико ових компанија већ формално изразило интересовање за учешће.

Као и Тау НекГен, ово ће бити испитивање из предострожности. Учесници ће имати мало или нимало симптома који се могу открити, али постоје докази из крвних тестова и скенирања да њихов мозак садржи ране знаке плака и тау запетљавања. Приближно 900 учесника биће подељено у 6 група: 1, прва само тау терапија; 2, само друга тау терапија; 3, прва тау терапија у комбинацији са леканемабом; 4, друга тау терапија Терапија је комбинована са леканемабом; 5, сам биоскоп; 6, плацебо.

Истраживачки тим се нада да ће анти-тау терапија повећати терапијску корист леканемаба, а у добром кругу, смањењем оптерећења плака, биоскоп ће створити боље услове за функционисање анти-тау терапије.

Кључ за испитивање је скуп осетљивих нових биомаркера -- мерења у мозгу или крви који могу да потврде болесно стање. Скенирање мозга прати присуство и озбиљност амилоидних плакова и тау чворова; тестови на крви или цереброспиналној течности могу мерити многе друге молекуле у патолошком ланцу, као што су различити облици амилоида и тау.

Истраживачи предвиђају да ће богатство молекуларних и клиничких података које су генерисали помоћи да се открије више о механизмима Алцхајмерове болести. Боксер упозорава да, за сада, докази указују на тау као покретач Алцхајмерових симптома, инвалидитета и на крају смрти. Али ову хипотезу треба тестирати на људима.

Испитивања комбинованих терапија имају неке недостатке: сложена су и скупа за примену. Упркос новим биомаркерима који би могли да побољшају ефикасност клиничког испитивања, АТП испитивање ће и даље коштати стотине милиона долара, процењује Боксер.

Антитела су сами по себи скупи третмани. Леканемаб ће коштати 26.500 долара за једногодишњи ток лечења. Адуканумаб (који се продаје под именом Адухелм у САД) је првобитно коштао 56 долара,000 за годину дана лечења, али је произвођач преполовио цену након негодовања јавности.

Ови лекови су такође незгодни за пацијенте јер морају да се уносе сваких неколико недеља. Неуролог Пол Ајсен са Универзитета Јужне Калифорније у Сан Дијегу, који руководи америчким Конзорцијумом за клиничка испитивања Алцхајмерове болести, указује на податке из клиничких испитивања који показују да је за контролу Алцхајмерове болести потребно доживотно лечење. болестан. Чини се да се болест враћа када се инфузија прекине. Пошто је дуготрајна терапија антителима непрактична, они су сматрали да би могло имати смисла одржавати стање са ниским нивоом амилоида оралним леком који блокира производњу пептида након што антитела уклоне плакове.

Таква једињења постоје. Почевши од 2010. године, истраживачи су експериментисали са скупом оралних лекова дизајнираних да смање амилоид у мозгу модулацијом активности ензима званог бета-секретаза и гама-секретаза кључ за производњу протеина. Али клиничка испитивања ових лекова су пропала, а интересовање за њих је пресушило, тако да сада добијају другу шансу.

Други кандидати за дрогу

У 2018, група фармацеутских компанија пристала је да уради нешто необично у својој обично тајној индустрији. Одлучили су да поделе поверљиве клиничке податке из шест неуспешних испитивања једни са другима и са групом стручњака коју је сазвало Алцхајмерово удружење, група за права пацијената са седиштем у Чикагу, Илиноис. лобистичке групе.

Друштво се нада да ће научити што је више могуће из катастрофалних клиничких испитивања, од којих је свако тестирало другачији инхибитор бета-секретазе. Ниједан од лекова није показао корист, а што је још горе, многи имају токсичне нежељене ефекте, укључујући погоршање спознаје у неким случајевима.

Удружење жели да детаљно разговара о подацима о испитивању, а не да се подаци о испитивању закључавају у фиоци. Главни научни службеник друштва, Марија Кариљо, каже да је циљ „да се помогне на терену да сазна више о организмима повезаним са болестима на које циљају ови истраживачки лекови“.

Преглед групе, који ће бити објављен 2021. године, сугерише да су учесници испитивања можда били превише болесни да би класа лекова побољшала симптоме и да би ниже дозе могле да избегну нежељене ефекте. Аисен верује да када се постојећи плак очисти антителима, можда је могуће користити ове лекове у малим дозама како би се спречило поновно појављивање плака.

Неколико клиничких испитивања усмерених на -секретазу такође није успело. Али уместо да одустану од тог циља, истраживачи су радили на суптилнијем приступу. Желели су да измене понашање ензима, а не да га потпуно блокирају -- за шта су клиничка испитивања показала да може да доведе до токсичних нежељених ефеката.

Једињење развијено у академској сарадњи са таквом функцијом биће тестирано у раним клиничким испитивањима ове године. Лек, који се узима орално, изазива ензиме да разграђују амилоид на краће протеине који су нетоксични, па чак и заштитни. Испитивање ће спонзорисати Ацта Пхармацеутицалс, нови стартуп у Бостону, Масачусетс, а финансираће га Национални институти за здравље.

Већина лекова који се разматрају за комбинована испитивања циљају на амилоидне или тау протеине. Али неки рани приступи покушавају да побољшају природну имунолошку одбрану мозга против Алцхајмерове болести. Опет, истраживачи су много научили од породица са генетским мутацијама које их предиспонирају за Алцхајмерову болест.

Мутација о којој је реч је у гену званом ТРЕМ2, који производи молекул који се налази на површини микроглије, бораца имунолошког система мозга. Регулисање микроглије могло би да их учини ефикаснијим у чишћењу плака или спречавању ширења амилоидне патологије, каже неуронаучник Кристијан Хас са Универзитета Лудвиг Максимилијан у Минхену у Немачкој. Нарочито ако се оптерећење плака прво смањи антиамилоидном терапијом. Он планира експерименте на мишевима како би тестирао како би антитело које везује ТРЕМ2 и активира микроглију могло да функционише ако се даје заједно са антиамилоидном терапијом. Слично антитело је у раним клиничким испитивањима као монотерапија.

Вакцине, гени и плазма

Све више и више третмана за Алцхајмерову болест улази у клиничка испитивања. Истраживачи имају за циљ да испоруче корисне молекуле у мозак путем вакцина, вирусних вектора или трансфузије крви.

Као и ензимски лекови, вакцине се поново измишљају дуго након што су прва клиничка испитивања антиамилоидне вакцине заустављена 2002. године када је уочено запаљење мозга код неких учесника.

Неколико анти-тау и анти-амилоидних вакцина је тренутно у припреми за рана клиничка испитивања. Они укључују фрагменте тау, или бета-амилоида, који се прегледају и пакују како би се избегле тешке упалне реакције. Они су дизајнирани да стимулишу имуни систем мозга да препозна и уништи пуну верзију протеина, првенствено да спречи болест или успори напредовање болести у раној фази. Научници су чак покушали да развију вакцине које нападају и тау и бета-амилоид.

Други истраживачи се кладе на генску терапију за превазилажење Алцхајмерове болести узроковане генетским мутацијама.

Различити облици АПОЕ гена, који кодира протеин укључен у метаболизам масти, утичу на ризик од Алцхајмерове болести на различите начине. Алел АПОЕ4 је повезан са повећаним ризиком, док алел АПОЕ2 смањује ризик.

Лекео Тхерапеутицс са седиштем у Њујорку је у своје отворено испитивање укључио 15 добровољаца са благим симптомима Алцхајмерове болести који су имали две копије гена АПОЕ4. Желели су да тестирају да ли би преношење варијанте гена АПОЕ2 ублажило штетне ефекте високоризичне варијанте гена. Тако су ген повезали са вирусним вектором и убризгали га директно у кичмену течност добровољаца.

Изгледа да је трансфер гена успешан. Лекео је прошле године известио да је ген АПОЕ2 откривен у кичменој течности неких учесника годину дана након ињекције да до сада нису примећени озбиљни нежељени ефекти, а нивои тауа су опали код учесника. Прерано је за процену да ли је прогресија болести успорена као резултат, али учесници ће бити праћени до 2028.

Генска терапија није за свакога јер познате генетске мутације одређују само мали проценат случајева Алцхајмерове болести. Али концепт алтернативне медицине су прихватили и други. Алкахест из Сан Карлоса у Калифорнији завршио је мало клиничко испитивање које тестира да ли фактори у крви младих људи могу заменити оне који су изгубљени током старења.

Неки истраживачи су постигли успех са нискотехнолошким приступима. На пример, велико, добро контролисано испитивање показало је да 18 месеци аеробних вежби или истезања могу да потисну когнитивни пад код пацијената са благим когнитивним оштећењем, подржавајући вредност останка активности током терапије лековима.

Прерано је рећи који ће од ових потенцијалних нових третмана бити успешан, ако их уопште има. Већина истраживача се слаже да лечење треба да буде индивидуализовано: појединцима у различитим стадијумима болести потребни су различити третмани. Сјајно је видети да се узима толико уверљивих приступа, упозорава Аисен. Али пред нама је још дуг пут.

Ипак, охрабрујуће је што толико приступа улази у клиничка испитивања, рекао је Сперлинг. Нова зора успеха нас води напред.

Како екстракт Цистанцхе лечи Алцхајмерову болест

Постоје нека истраживања која сугеришу да екстракт Цистанцхеа може имати заштитни ефекат против Алцхајмерове болести.

Један од могућих механизама је његова способност да повећа нивое одређених неуротрансмитера, као што је ацетилхолин, у мозгу. Ацетилхолин је неуротрансмитер који је важан за памћење и когницију, а нивои овог неуротрансмитера су често смањени код људи са Алцхајмеровом болешћу.

Екстракт Цистанцхе такође садржи низ биоактивних једињења, укључујући фенилетаноиде и иридоиде, за које се показало да имају неуропротективне и антиинфламаторне ефекте. Ови ефекти такође могу помоћи да се спречи или успори напредовање Алцхајмерове болести.

Оригинална претрага:

Алисон Абот. (2023) Освајање Алцхајмерове болести: поглед на терапије будућности. Природа: 616, 26-28.