Утицај кверцетина на рак панкреаса: Преглед његових терапијских ефеката

За више информација контактирајте емаилtina.xiang@wecistanche.com
Канцер панкреаса(ПЦ) је смртоносни малигни карцином, а његове стопе смртности расту широм света. Дијагноза овог карцинома је компликована, јер не показује често симптоме, а већина пацијената има тумор који се не може отклонити са 5-годишњом стопом преживљавања након дијагнозе. Што се тиче лечења, такође су изнесене многе забринутости, јер се већина тумора налази у узнапредовалим стадијумима. Тренутно се храна богата антиканцерогеним једињењима користи за контролу ПЦ-а. Међу таквим биоактивним молекулима, флавоноидна једињења су показала одличне антиканцерогене способности, као нпр.кверцетин, који је коришћен као помоћни или алтернативни лек за ПЦ третман инхибиторним или стимулативним биолошким механизмима укључујући аутофагију, апоптозу, смањење или инхибицију раста ћелија, ЕМТ, оксидативни стрес и повећање осетљивости на хемотерапијске агенсе. Признање да овај природни производ има благотворне ефекте на лечење рака подстакло је интересовање истраживача за опсежније студије о употреби биљних лекова у сврхе против рака. Поред тога, због скупе цене и високе стопе нежељених ефеката лекова против рака, покушано је да се користи кверцетин, али и другифлавоноидиза превенцију и лечење ПЦ. На основу сродних студија, утврђено је да јекверцетинједињење има значајне ефекте на ћелијске линије канцера, као и на животињске моделе. Због тога се може користити као допунски лек за лечење разних карцинома, посебноканцер панкреаса. Овај преглед има за циљ да дискутује о терапијским ефектимакверцетинциљањем на пут молекуларне сигнализације и идентификацијом анти-раста, пролиферације ћелија, антиоксидативног стреса, ЕМТ-а, индукције апоптотичких и аутофагних карактеристика.

1. Представљање

Канцер панкреаса(ПЦ) је све чешћи рак гастроинтестиналног тракта (ГИТ), са стопом преживљавања мањом од 5 процената 5 година након дијагнозе, а око 50 процената свих пацијената умире током 6 месеци од постављања дијагнозе. Према проценама у Сједињеним Државама, ПЦ ће постати други најчешћи узрок смрти од рака у наредних двадесет до тридесет година. Међутим, прогноза пацијената са локализованим и респектабилним туморима остаје лоша са само 20 процената стопе преживљавања након операције [1]. Поред тога, у складу са проценама ГЛОБОЦАН 2018, ПЦ који представља приближно 459,000 нових случајева и 432,000 смрти, је седми водећи узрок смрти од рака у свету [2]. У Европи се претпоставља да ће ПЦ брзо премашити рак дојке као трећи узрок смрти од карцинома после колоректалног и карцинома плућа [3].

ПЦ се карактерише као тумор егзокриног панкреаса и дуктални аденокарцином; међутим, мањи подскуп пацијената такође представља неуроендокрине туморе. Заиста, интраепителна неоплазија панкреаса или прекурсорске лезије су оперативни фактори у стицању генетских промена које изазивају уочљив дуктални аденокарцином панкреаса (ПДА) [4]. Нажалост, ПЦ симптоми не почињу све до узнапредовалог стадијума рака и обично су нејасни, укључујући мучнину, повраћање, јак бол у стомаку и губитак тежине. Поред тога, претходне студије су откриле да су дијабетес типа 2, породична историја, гојазност и употреба дувана главни фактори ризика за ПЦ [1–5]. Стога су студије усмерене на превенцију ПЦ-а. Широк спектар недавних студија истраживао је карактеристике фитокемикалија против рака и указао да полифеноли,флавоноиди, а флавони могу бити заузети против различитих врста карцинома [6]. Флавоноиди су секундарни метаболити биљака са фармаколошком активношћу (Табела 1). Стога су воће или поврће, као што су какао и кафа, вредни изворифлавоноиди[7, 8]. На основу хемијске структуре, степена оксидације и незасићености везног ланца, флавоноиди су категорисани у 6 главних класа: изофлавоноиди, флавони, флаваноли, флаванони, флавоноли и антоцијанидини [9].кверцетини кемпферол су неки од најчешће пронађених флавонола [10]. ИУПАЦ (Међународна унија чисте и примењене хемије) назива кверцетин (Ц15Х10О7) на следећи начин: 3,3,4,5,7- пентахидроксифлавон и 2-(3,4-дихидроксифенил) -3,5,7-трихидроксихромен-4-један [11]. То је документованокверцетиннуди антифунгалне, антиоксидативне, цитотоксичне, хепатопротективне и антиканцерогене активности [12]. Конкретно, и кверцетин и његови деривати могу спречити болести повезане са раком регулацијом ћелијских сигналних путева. Међутим, антиинфламаторна и антиоксидативна својства кверцетина су главни фактори за његову активност као инхибитора ћелијског циклуса, а ефекат кверцетина који индукује апоптозу има кључну антиканцерогену улогу [13, 14]. Важно је напоменути да је кверцетин општа фитокемикалија у редовном програму исхране људи широм света јер се може наћи у свакодневној храни, попут чаја, кафе, различитог поврћа, орашастих плодова и воћа [15]. Кверцетин и његови деривати представљају биолошке инхибиторне ефекте на прогресију ћелијског циклуса канцера; стога се метаболички путеви кверцетина сматрају значајним фактором у адаптивној реакцији биљака. Бројне новије студије су се фокусирале на садржај кверцетина у воћу и поврћу у његове терапеутске сврхе [16–19]. Поред тога, као што су поменули Харвоод ет ал. [20], комерцијално доступанкверцетинможе се конзумирати орално у дози од 1 г дневно, која се апсорбује до 60 процената и довољно је безбедна. У том смислу, овај преглед има за циљ да дискутује о антиканцерогеним својствима кверцетина у односу на ПЦ, с обзиром на његову ниску цену у поређењу са синтетичким лековима. Поред тога, сумирани су и најновији трендови о карактеристикама кверцетина и њиховим молекуларним механизмима у терапији рака. Стога су различите истраживачке студије анализирале вероватне механизме кроз које кверцетин испољава своје антитуморске ефекте противканцер панкреасаћелије. Пошто не постоји ниједан прегледни чланак на ову тему заснован на нашим претрагама, желели смо да разговарамо о терапеутским ефектима кверцетина противканцер панкреасаћелије по први пут.

2. Канцер панкреаса(ПЦ)

Тренутно, са просечном {{0}}годишњом стопом преживљавања, ПЦ се процењује да је други узрок смрти од рака до 2030. године у Сједињеним Државама [21–23]. Могућност развоја ПЦ је око 1,5 одсто код оба пола [23], иако се углавном јавља код старијих, између 70 и 80 година, углавном у нелокализованим и неизлечивим облицима [21, 24]. ПЦ често остаје неоткривен док се не трансформише у метастатски тумор [25]. Иако етиологија ПЦ није у потпуности схваћена, познато је да неколико генетских и еколошких фактора ризика повећавају ризик, укључујући пушење, гојазност, исхрану богату животињским мастима, цистичну фиброзу и генетске предиспозиције [26]. Према Хуангу ет ал. [27], највећа инциденца и морталитет ПЦ су у земљама са веома високим индексом хуманог развоја или старосним стандардизованим стопама (АСР) или у земљама са већом преваленцом пијења алкохола, пушења, хипертензије, физичке неактивности, гојазности и високе холестерола. Највеће стопе инциденције ПЦ-а пријављене су у Западној Европи (АСР, 8,3), Северној Америци (АСР, 7,6) и Централној и Источној Европи (АСР, 7,5). Инциденца ПЦ има однос мушкараца и жена од 1,4:1,0. Детаљније информације о инциденци и морталитету од ПК на основу региона и пола су представљене у главној референци [27].

Ранија дијагноза би била од велике помоћи у успешном лечењу овог малигнитета, упркос оскудном присуству симптома међу појединцима. Што се тиче лечења, хирургија, хемотерапија и радиотерапија су најчешће терапијске стратегије које се примењују у лечењу ПЦ-а. Заправо, стандардни ток лечења је операција након адјувантне терапије; међутим, на крају долази до рецидива 70-80 процената ресецираних тумора. Пацијенти који испуњавају услове за хируршку ресекцију чине само скоро 10-15 процената свих пацијената са напредним ПЦ-ом. С обзиром да се већини пацијената дијагностикује у каснијим фазама, хемотерапија остаје као једина опција лечења за ПЦ. 5-Флуороурацил (5-ФУ) и гемцитабин (ГМЦ), сами или у комбинацији са зрачењем, су стандардни режим хемотерапије за лечење ПЦ-а, иако је стопа одговора обично испод 31 проценат. ГМЦ има неке предности у односу на 5-ФУ, као што је способност ублажавања већине симптома болести и скромна предност у преживљавању; међутим, није могао да продужи просечну стопу преживљавања много више од 6 месеци, као други хемотерапеутици [28, 29]. Стога, са ограниченим успехом тренутних стандардних терапија, хитно је потребна потрага за новим и ефикасним стратегијама лечења и агенсима.

3. Природне фитохемикалије за антиканцерогене сврхе

Различите опсервационе и проспективне студије су откриле индиректну везу између конзумирања воћа и поврћа са појавом неких карцинома и великог потенцијала природних једињења да промене природну историју карциногенезе [30–32]. Биљке са неким биоактивним нехранљивим једињењима изолованим, окарактерисаним и идентификованим као фитокемикалије су све више тражене због њихове способности да лече различите болести, посебно рак [33–41]. Чини се да природни производи и даље имају најбоље опције за проналажење ефикасних нових компоненти у лечењу људских болести [42]. Поред тога, развој научних технологија као што су рударење генома, генетски инжењеринг и коришћење наночестица као носача [43] побољшавају откривање нових лекова у терапији рака [44]. Реч 'фитокемикалија' се односи на биљне (фито на грчком) хемикалије. Многе од ових фитокемикалија могле би да регулишу широк спектар ћелијских сигналних путева који су укључени у оксидативни стрес, раст, пролиферацију, диференцијацију и смрт [37, 45–48]. На пример, они показују антиоксидативна својства утичући на Нрф2-Кеап1 пут, након чега се активација Нрф2 транслоцира у језгро, везује се за АРЕ (антиоксидативни елементи одговора) или ЕпРЕс (елементе електрофилног одговора) и повећава експресију АТП-а. зависне пумпе за ефлукс лекова, ензими за детоксикацију и ендогени антиоксиданти [49]. Ови догађаји на крају доводе до заштите ћелија од РОС (реактивне врсте кисеоника) [50, 51]. Фитокемикалије такође могу да потисну прогресију тумора и индукују апоптозу у пре-неопластичним или неопластичним ћелијама утичући на ћелијски циклус, ЈАК-СТАТ, НФ-κБ и сигналне путеве цитохрома Ц [52, 53]. Једна од фитокемикалија је гарцинол, полиизопрениловани бензофенон који може инхибирати СТАТ-3 пут потискивањем узводних киназа (ц-Срц, ЈАК1 и ЈАК2) у ћелијама ХНСЦЦ. Гарцинол такође инхибира активацију НФ-κБ супресијом ТГФ- и инхибитора активације ИκБ киназе (ИКК) у ћелијама ХНСЦЦ [54]. Поред тога, Ли ет ал. су показали да гарцинол спречава раст хуманих тумора ксенотрансплантата ХНСЦЦ код мушких атимичних ну/ну мишева [54]. Може се закључити да гарцинол има потенцијална антитуморска дејства код карцинома главе и врата кроз супресију вишеструких проинфламаторних каскада. Протеин активатор 1 (АП-1) као кључни фактор транскрипције у контроли неколико ћелијских процеса је укључен у инфламаторне поремећаје и рак. Неколико природних једињења као што су каемпферид, ресвератрол, апигенин, изорхамнетин, цитрифолинозид А, висколин, куркумин икверцетинможе да модулише АП{0}}повезане сигналне путеве за превенцију и интервенцију рака [55].

Међу мноштвом биолошки активних фитокемикалија са антиканцерогеним потенцијалом, оне су хемијски категорисане у феноле, каротеноиде, фитостероле, органска једињења сумпора и једињења која садрже азот [56, 57]. Феноли су структурно окарактерисани једним (фенолне киселине) или више (полифеноли) ароматичних прстенова са једном или више хидроксилних (ОХ) група [58]. Фенолна једињења се могу поделити на флавоноиде и нефлавоноиде [59]. Флавоноиди, укључујући гликозиде, агликоне и метиловане деривате, чине половину фенолних једињења [60]; флавоноиди су подгруписани у флавоне, флаваноне, флаваноноле, флаваноле, флавоноле, изофлавоне, халконе и антоцијанидине [61, 62]. Нефлавоноиди такође имају неколико подгрупа које укључују стилбене, фенолне киселине, лигнане, кумарине и танине [63] (Слика 1).

4. Флавоноиди и антиканцерогени ефекти: кључни фокус на кверцетину

Спадајући у класу полифенолних флавоноидних једињења и подкласу флавонола, кверцетин је свеприсутан у свакодневној храни, укључујући разне биљке, поврће, орашасте плодове, семенке, воће, чај и црно вино [64, 65]. Међутим, воће и биљке се проучавају као обећавајући извори кверцетина [17, 66–68]. Куерце калај садржи карактеристичну структуру флавоноида (кичма Ц6-Ц3-Ц6) у којој су два бензенова прстена повезана 3-угљеничним хетероцикличним пироном [69, 7{{3{{ 31}}}}]. Кверцетин има два антиоксидативна фармакофора у овој структури, што му омогућава да делује као агенс за уклањање слободних радикала и да се придружи јонима прелазних метала [69]. Идеалан распоред катехола и ОХ групе на Ц3, позиција у структури кверцетина, такође доприноси његовој способности уклањања слободних радикала [69, 71]. Замена његових различитих ОХ група даје кверцетину различите биохемијске и фармаколошке функције [72]. Процењено је да би просечан дневни унос кверцетина могао бити око 25 мг [20]. Биорасположивост кверцетина зависи од његовог метаболичког облика у храни [73]. Кверцетин се може наћи у слободном или агликонском стању и коњугованим облицима, у којима је у интеракцији са неколико молекула, укључујући липиде, угљене хидрате, алкохоле и сулфатне групе да би формирао своје деривате, укључујући прениловани кверцетин, кверцетин етре, кверцетин гликозид и кверцетин сулфат [ 72]. У биљкама, облик кверцетина је кверцетин глуко стране (коњугати кверцетин-глукоза). Кверцетин глукозиди се подвргавају хидролизи да би се формирао кверцетин агликон након апсорпције у апикалној мембрани ентероцита. Затим, ентероцитне трансферазе метаболишу кверцетин агликон у глукуронизоване, сулфониловане и метиловане форме [73]. Ови метаболити кверцетина, када се транспортују у јетру, пролазе кроз друге процесе коњугације да би генерисали Куе-3- глукуронид и кверцетин-3′-сулфат [73–75]. Максимална концентрација кверцетина у плазми варира од 3,5 до 5,0 μМ када се једном апсорбује у облику глукозида. Међутим, његова вршна концентрација у плазми је мања од 0,33 μМ када се апсорбује у некоњугованом облику, показујући мање ефикасну апсорпцију [76].

Кверцетин има бројне предности по људско здравље, укључујући антиканцерогене, антиоксидативне, антидијабетичке, античирне, антиинфламаторне, антивирусне, антиалергијске, антихипертензивне и антиинфекцијске, кардиопротективне, гастропротективне и имуномодулаторне ефекте [69, 77]. Са специфичним утицајем на туморске ћелије и без икаквог утицаја на нормалне и нетрансформисане, кверцетин је фасцинирао многе истраживаче да истраже његов потенцијал као помоћног средства за сузбијање оксидативног стреса, пролиферације и метастаза [78]. Неколико студија је показало инхибиторни утицај кверцетина на рак панкреаса, колоректума, простате, плућа, јајника, назофаринкса, дојке и рака [79–85]. Бројне недавне клиничке студије су испитале ефекат кверцетина на ПЦ. С тим у вези, Лиу ет ал. [86] су истраживали ефекте против рака и механичка дејства кверцетина у ћелијама рака отпорним на ГМЦ. У овој анкети проучаване су ћелијске линије БкПЦ-3, ПАНЦ-1 и ХепГ2 и Хух{14}}. Тестови пролиферације су показали да кверцетин има цитотоксичне ефекте на ћелијске линије отпорне на ГМЦ укључујући ХепГ2 и ПАНЦ-1, а проточна цитометријска анализа је показала значајан проапоптотички ефекат на ове ћелијске линије. Третман ГМЦ-ом, заједно са кверцетином, је изазвао повећане антиканцерогене ефекте у поређењу са самим ГМЦ-ом, а кверцетин је довео до заустављања С фазе у резистентним ћелијским линијама. Хоца и др. [5] истраживали су ефекат кверцетина и ресвератрола на епително-мезенхимску транзицију (ЕМТ) ЦД133 плус и ЦД133−канцер панкреасаћелије. ЦД133 плус ћелије су добијене из ПАНЦ-1 ћелија помоћу система МиниМАЦС. ЦД133 плус и ЦД133- ПАНЦ-1 ћелије су третиране различитим концентрацијама ресвератрола и кверцетина. Имуноцитохемијски тестови коришћењем антитела као што су ТНФ-, АЦТА-2, Н-кадхерин, ИЛ-1 и виментин примењени су за процену антиканцерогених и антиметастатских својстава ресвератрола и кверцетина. Резултати су открили да је интензитет имунолошког бојења ЦД133 плус ћелија био јачи од интензитета ЦД{10}} ћелија. Имунореактивност АЦТА-2, Н-кадхерина и ИЛ-1 је значајно смањена, док су имунореактивности виментина и ТНФ повећане у ЦД133 плус ћелијама третираним кверцетином. Поред тога, кверцетин је био ефикаснији од ресвератрола у инхибицији метастаза. Гуо ет ал. [87] проучавали су терапеутски потенцијал кверцетина у циљању звучног јежа (СХХ) сигнализације ПДА. Ефекти кверцетина на апоптозу, миграцију и инвазијуканцер панкреасаћелије (ПЦЦ) су процењене на ПДА моделима ксенографта миша. Према резултатима, кверцетин је инхибирао пролиферацију ПЦЦ тако што је смањио експресију ц-Миц и потиснуо ЕМТ смањењем нивоа ТГФ- 1, који је инхибирао миграцију и инвазију ПЦЦ. Третман кверцетином је смањио раст ПДА и метастазе код модела голих мишева смањењем СХХ активности. Поред тога, СХХ је активирао ТГФ- 1/Смад2/3 сигнализацију и стимулисао ЕМТ индукујући експресију Снаил1 и Зеб2 која је подстакла делимични преокрет инхибиције миграције и инвазије ПЦЦ посредоване кверцетином.

4.1. Молекуларни механизми на којима се заснивају ефекти посредовани кверцетином у раку

4.1.1. Ефекат у аутофагији и индукцији апоптозе. Према Панг ет ал. [88], кверцетин може да утиче на ЦД36 и да смањи стопу смртности ПЦ-а тако што олакшава узимање масних киселина, побољшава ћелијску адхезију, стимулише имуни одговор и регулише тромбоспондин-1. Штавише, претходни трендови су показали да кверцетин има про-апоптотичку активност у супресији Бцл-2 протеина и повећању регулације гена п53; међутим, инхибиција транскрипције Бцл-2 може спречити развој тумора [12]. У илустративној студији, Серри ет ал. [89], истраживали су ефекат ГМЦ са биоразградивим наночестицама (НП) уметнутим у кверцетин на ПЦ ћелијске линије. Произведени НП украшени хијалуронском киселином (ХА) и напуњени кверцетином и ГМЦ показали су развијену цитотоксичност на ћелијским линијама ПАНЦ-1 и Миа-ПаЦа-2 у поређењу са голим лековима и НПС недекорисаним ХА на површина. Резултати су показали да НПС излагање ХА може повећати антиинфламаторну активност Куе, што је довело до смањења нивоа експресије интерлеукина (ИЛ) у ћелијским линијама и прелиминарно повећаног са липополисахаридима (ЛПС). У другом истраживању, Лан ет ал. [90] су показали да кверцетин убрзава ћелијску смрт и хемоосетљивост хуманих ПЦ ћелија. Резултати су показали да је утишавање рецептора за напредне крајње производе гликације (РАГЕ) помоћу РАГЕ-специфичне сиРНА појачало аутофагију и апоптозу сузбијањем ПИ3К/АКТ/мТОР осе у МИА Паца{19}} и ћелијама отпорним на ГМЦ (МИА Паца -2 ГМЦР ћелије). Штавише, кверцетин је смањио експресију РАГЕ и олакшао апоптозу, аутофагију и хемоосетљивост на ГМЦ у МИА Паца-2 ГМЦР ћелијама, што сугерише да је даља цитотоксичност постигнута додатком кверцетина у третману са ГМЦ. Иу ет ал. [91] су показали да кверцетин покреће инхибиторне активности против ПАТУ-8988 и ПАНЦ-1 ћелија и смањује ослобађање матриксне металопротеиназе (ММП). У овој студији, они су користили СТАТ-3 и ИЛ-6 активацију да би испитали ефекте лечења кверцетином на малигнитет ћелија. Секреција ММП и епително-мезенхимална транзиција (ЕМТ) стимулисали су СТАТ-3 сигнални пут, док је кверцетин преокренуо ИЛ-6-индуковао ЕМТ и инвазију. Као главни налази, ова студија је показала да је кверцетин ефикасан агенс у лечењу ПЦ-а јер блокира СТАТ{31}} сигнални пут, што доводи до супресије ЕМТ-а и метастаза. Поред тога, Нваебуру ет ал. [92] су истражили ефекат кверцетина на експресију миРНА у ПЦ ћелијама и закључили да третман кверцетином индукује експресију миР- 200б-3п у АсПЦ1 ћелијским линијама, што има кључну улогу у неправилним подела ПДА ћелија регулацијом сигнализације уреза (слика 2).

4.1.2. Ефекат на пролиферацију и раст ћелија. Инхибиција пролиферације ПЦ ћелија може означити посебан механизам антиканцерогених ефеката кверцетина (Табела 2). На овај начин, Пхам ет ал. [93] проучавао је ефекат кверцетина на дисрегулисане епигенетске читаче, укључујући протеине бромодомена и екстра терминалног домена (БЕТ), ин витро и моделе ксенографта ПЦ-а. Према резултатима, након третмана БЕТ инхибиторима и кверцетином, смањена је пролиферација и способност формирања сфера ћелија рака, а апоптоза је стимулисана. Поред тога, кверцетин је смањио нуклеарни протеин хнРНПА1 који контролише транслацију мРНК и извоз антиапоптотичких протеина, ин виво, и повећао ефекте БЕТ инхибитора на сузбијање пролиферације ћелија и раста тумора. У другој студији, Нваебуру ет ал. [94] истраживали су утицај кверцетина на пролиферацију ПЦ ћелија активацијом Нотцх-инхибитора Нумбл као лет{9}}ц циљног гена. Ин виво ксенотрансплантација ПДА ћелије и следећа ИВ ињекција лет-7ц изазвала је значајно смањење туморске масе у моделу оплођеног пилећег јајета. Имунохистохемијска анализа је показала да лет-7ц повећава Нумбл и резервише маркере Нотцх и прогресије. Налази илуструју да лет-7ц изазван Куе-ом смањује деобе ћелија рака и раст тумора.

4.1.3. Ефекат у оксидативном стресу. Редокс хомеостаза је веома важна за функцију ћелије и РОС имају суштинску улогу у ћелијској сигнализацији. Међутим, поремећај у антиоксидативном систему може довести до прекомерних интрацелуларних нивоа РОС, као што су хидрокси слободни радикали и Х2О2 [95]. Прекомерни интрацелуларни нивои РОС-а доводе до оксидативних оштећења многих биолошких макромолекула који укључују липиде, протеине и генетски материјал, што доводи до патолошких стања, попут рака, упале, атеросклерозе, ангиогенезе, као и старења [96–100]. Стога је помоћ ћелијама да одрже редокс хомеостазу од велике вредности, што се може обезбедити конзумирањем природних нутритивних компоненти, као што је Куе.

Са бројним ОХ групама и коњугованим π орбиталама које му омогућавају да донира водоник или електроне, и тако чисти супероксидни ањон (•О2−) и Х2О2. Кверцетин се сматра изванредним антиоксидансом за уклањање слободних радикала [101]. Куерце калај би могао да генерише семи-кинон радикал и Х2О2 реакцијом са •О2-, док такође смањује нивое Х2О2 у присуству пероксидаза и чува ћелије безбедним од оштећења Х2О2 [64]. Полукинон је један од потенцијално штетних реактивних оксидационих производа и предузима другу реакцију оксидације са Куе, производећи додатни кинон (Куе-Куиноне; КК) [64]. КК се сматра кривцем за пероксидацију липида, као и за оштећења протеина и ДНК са већим афинитетом да реагују са липидима, протеинима и ДНК [64, 102]. КК са високом реактивношћу према тиолима може да арилује протеинске тиоле, нарушавајући неколико виталних ензима; међутим, генерише релативно стабилне адукте оксидисане глутатионом (ГСХ), укључујући 8-глутатионил-кверцетин (8-ГСК), 6-глутатионил-кверцетин (6-ГСК) и 2 ′-глутатионил-кверцетин (2′-ГСК) када постоји смањени ГСХ [103, 104]; ова реакција је реверзибилна и адукти глутатионил-кверцетина могу се стално раздвајати у КК и ГСХ [105]. Сходно томе, високе концентрације ГСХ унутар ћелија, оксидовани кверцетин формира ГСК реакцијом са ГСХ, неутралишући токсичност КК. Ипак, оксидовани кверцетин реагује са протеинским тиолима, док ниже концентрације ГСХ постоје у ћелијама, показујући прооксидативни ефекат кверцетина [105, 106]. Стога, концентрација ГСХ у ћелијама одређује да ли би антиоксидативни ефекат кверцетина могао превладати над његовим прооксидативним дејством. Заиста, високи нивои ГСХ ограничавају цитотоксичност кверцетина и дозвољавају му да покаже своју антиоксидативну активност, али не и прооксидантну активност [107]. Осим тога, показано је да кверцетин индукује синтезу ГСХ [108, 109]. Штавише, кверцетин такође испољава антиоксидативну активност тако што активира фактор 2 који је повезан са нуклеарним фактором еритроидом 2-(Нрф2) као и његове низводне мете, које су виталне за одржавање редокс хемостазе ћелије [110, 111].

4.1.4. Ефекат у транзицији епитела у мезенхим (ЕМТ). Физиолошки процес, транзиција епитела у мезенхим (ЕМТ), има кључну функцију у ембрионалном развоју сисара и балансу ћелија и ткива; међутим, такође има важну улогу у туморигенези и прогресији тумора [112]. Током ЕМТ, епителне ћелије пролазе кроз неке промене укључујући губитак ћелијског поларитета, онемогућавање спојева између ћелија и адхезивних веза и добијање способности пенетрације и миграције [113, 114]. ЕМТ се може пратити помоћу протеинских маркера, укључујући Е- и Н-кадхерин, Пужа и Виментин [114, 115]. Штавише, ММП уско повезани са ЕМТ су недавно уведени као ЕМТ маркери и као предиспонирајући фактор за њега, обезбеђујући одговарајући услов за инфилтрацију тумора и метастазе деградацијом екстрацелуларног матрикса (ЕЦМ) и базалне мембране (БМ) у близини спољашњости тумора [116 , 117]. Утицај кверцетина на ЕМТ у ПЦ ћелијама истражен је у неколико студија. У једној студији је показано да третман кверцетином може да смањи секрецију ЕМТ и ММП у ПАТУ-8688 ПЦ ћелијској линији [91]. Кверцетин је смањио ниво експресије мРНК и протеина за Н-кадхерин, Слуг, Виментин Зеб1, Твист и Снаил, што указује на потенцијал кверцетина да преокрене ЕМТ процес; међутим, повећао је експресију Е-кадхерина [91]. Кверцетин је такође инхибирао експресију протеина ММП2 и ММП7 [91]. Осим тога, назначено је да је кверцетин испољио свој инхибиторни утицај на ЕМТ, инвазију и метастазе у ПЦ ћелијама кроз супресију СТАТ{25}} сигналног пута [91]. Друга студија је показала да кверцетин потискује ЕМТ потискивањем СХХ и ТГФ-/Смад сигналних путева, укључених у промовисање ЕМТ индукцијом експресије Зеб2 и Снаил1 [87]. Кверцетин је смањио експресију гена Вим (који кодира виментин) и Ацта2 (кодира -СМА) и повећао експресију гена Цдх1 (кодирајући Е-кадхерин) у ћелијама ПАНЦ-1 и Пату8988; након третмана кверцетином, нивои протеина колагена типа И, Н-кадхерина, -СМА и виментина су смањени; међутим, ниво протеина Е-кадхерина је повећан у ћелијама [87]. Кверцетин је смањио експресију ТГФ- 1 и ЕМТ-ТФс (ЕМТ-индукујући транскрипциони фактори) Снаил1 и Зеб2 [87]. ЕМТ-ТФ (Снаил1 и Зеб2) су кључни низводни циљ ТГФ- 1/Смад2/3 сигналног пута који потискује експресију Е кадхерина [118, 119]. Штавише, нуклеарна транслокација и фосфорилација Смад2 и Смад3 су такође потиснути кверцетином [87]. Пријављено је да се након активације помоћу ТГФ- 1 и формирања хетеромерних комплекса са Смад4, Смад2 и Смад3 транслоцирају у језгро и индукују експресију ЕМТ-ТФ [120]. Такође је назначено да кверцетин може инхибирати ЕМТ у ПЦ матичним ћелијама сузбијањем експресије Н-кадхерина [5]. Кверцетин је смањио експресију Твист2, протеина укљученог у ЕМТ, у ПЦ матичним ћелијама [121], што указује на инхибицију ЕМТ од стране кверцетина [122].

4.1.5. Ефекат у хемоосетљивости. Због побољшане ефикасности у комбинацији са другим дијететским агенсима, кверцетин је истражен као обећавајући адјуванс за повећање ефикасности бројних хемотерапеутика [122, 123]. Лан, Цхен, Куо, Лу и Иен [90] су показали да кверцетин може смањити виталност ћелије, промовисати аутофагију и повећати апоптозу сузбијањем рецептора за напредне крајње производе гликације (РАГЕ) у ПЦ ћелијама отпорним на ГМЦ, са већим утицајем једном у пратњи ГМЦ. Резултати су открили да утишавање РАГЕ промовише цитотоксичност изазвану ГМЦ у МИА Паца-2 и МИА Паца-2 ГЕМР ћелијама преко ПИ3К/АКТ/мТОР осе [90]. Како је РАГЕ утишао, кверцетин је смањио експресију РАГЕ, што је довело до заустављања ћелијског циклуса, апоптозе, аутофагије и промовисало ефикасност ГЕМ у МИА Паца{13}} ГЕМР ћелијама [90], предлажући кверцетин као појачивач ефикасности хемотерапије лекова против рачунара. У другој студији, кверцетин је промовисао апоптозу изазвану лигандом који индукује апоптозу (ТРАИЛ) повезану са фактором некрозе тумора у ПЦ ћелијама отпорним на ТРАИЛ [124] и смањио експресију инхибиторног протеина сличног ФЛИЦЕ-у (цФЛИП), док је активирао ц-Јун Н. -терминална киназа (ЈНК), што доводи до протеазомске деградације цФЛИП-а и на крају чини ПЦ ћелије подложнијим апоптози изазваној ТРАИЛ-ом [124]. Такође је пријављено да је кверцетин смањио одрживост ПЦ ћелијских линија укључујући ПАНЦ-1, МиаПаЦа- 2 и БкПЦ-3 [125, 126]. Када се комбинује са другим хемотерапеутицима, као што су ГМЦ или 5-ФУ, кверцетин може утицати на ефикасност хемотерапије у зависности од примењених ћелијских линија, било да сузбије пролиферацију или нема утицаја на ћелије рака [125, 126]. Борска и др. [127] су показали да је кверцетин индуковао апоптозу и потиснуо пролиферацију ћелија у ЕПП85-181П и резистентним ЕПП85-181РДБ ПЦ ћелијским линијама. Кверцетин је имао синергистичке ефекте са даунорубицином у осетљивим и резистентним ћелијама [127]. Такође су показали да третман кверцетином може да смањи експресију П-гликопротеина [128].

5. Закључак

Конзумација хране у комбинацији са терапијским агенсима сматра се кључем за успешно лечење неколико болести, укључујући рак. Конвенционалне терапије попут природних компоненти поред других терапијских метода због ниже цене и нежељених ефеката, истраживачи све више разматрају. Конкретно, кверцетин испољава ефекат против рака против ћелија рака ПЦ-а посредовањем апоптозе, али недавне студије су такође показале да кверцетин утиче на различите путеве трансдукције сигнала како би смањио прогресију рака. Кверцетин потискује експресију Н-кадхерина, ММП-9, СТАТ-3 сигналних путева и потенцијално инхибира ЕМТ, инвазију и метастазе. Кверцетин повећава хемоосетљивост на гемцитабинканцер панкреасаћелије кроз инхибиторни ефекат на експресију РАГЕ. У међувремену, има широку доступност, ефикасност и ниску токсичност у поређењу са другим проучаваним једињењима, што га чини привлачним средством у лечењу рака. У скорије време, кверцетин је уведен и примењен као обећавајући лек у лечењу различитих карцинома сам или у комбинацији са другим хемотерапијским агенсима. Потребне су будуће добро осмишљене клиничке студије како би се помогло научницима да процене безбедност и потенцијал кверцетина у односу на ПЦ.

Парина Асгхариан,1,2 Абас Пирпоур Тазехканд,3 Саиедех Рази Соофииани,4,5 Камран Хоссеини,6,7 Микел Марторел,8 Вахидех Тархриз,5 Хоссеин Ахангари,9 Наталиа Цруз-Мартинс, 10,11,12 Ра Јавад Схарифи-Ра , 13 Заинаб М. Алмархоон , 14 Алибек Идирис, 15 Аблаикханова Нурзханиат, 16 Араилим Иессенбекова,16 и Виллиам Ц. Цхо 17
1 Центар за примењено истраживање лекова, Универзитет медицинских наука Табриз, Табриз, Иран
2 Одсек за фармакогнозију, Фармацеутски факултет Универзитета медицинских наука Табриз, Табриз, Иран
3 Одељење за биохемију и клиничке лабораторије, Медицински факултет, Универзитет медицинских наука Табриз, Табриз, Иран
4 Јединица за развој клиничких истраживања Центра за образовање, истраживање и лечење Сина, Универзитет медицинских наука Табриз, Табриз, Иран
5 Истраживачки центар молекуларне медицине, Институт за биомедицину, Универзитет медицинских наука Табриз, Табриз, Иран
6 Студентски истраживачки одбор, Универзитет медицинских наука у Ширазу, Шираз, Иран
7 Катедра за молекуларну медицину Факултета за напредне медицинске науке и технологије, Универзитет медицинских наука у Ширазу, Шираз, Иран
8 Катедра за исхрану и дијететику, Фармацеутски факултет и Центар за здрав живот, Универзитет у Консепсиону, 4070386 Консепсион, Чиле
9 Одељење за науку и технологију хране, Факултет за исхрану и науку о храни, Универзитет медицинских наука Табриз, Табриз, Иран
10Одсек за биомедицину, Медицински факултет Универзитета у Порту, Аламеда Проф. Хернани Монтеиро, Порто, Португал 11Институт за истраживање и иновације у здравству (и3С), Универзитет у Порту, Порто, Португал
12 Институт за истраживање и напредну обуку у здравственим наукама и технологијама (ЦЕСПУ), Руа Централ де Гандра, 1317, 4585-116 Гандра ПРД, Португал
13 Медицински факултет, Универсидад дел Азуаи, Куенка, Еквадор
14 Одсек за хемију, Факултет науке, Универзитет Кинг Сауд, поштански фах 2455, Ријад 11451, Саудијска Арабија
15 Биомедицински истраживачки центар, Ал-Фараби Казакх Натионал Университи, Ал-Фараби Ав. 71, 050040 Алмати, Казахстан
16 Одсек за биофизику, биомедицину и неуронауку, Казахстански национални универзитет Ал-Фараби, Ал-Фараби Ав. 71, 050040 Алмати, Казахстан
17 Одељење за клиничку онкологију, болница краљице Елизабете, Ковлоон, Хонг Конг, Кина

Преписку треба упутити Вахидех Тархриз; t.tarhriz@yahoo.com, Хосеин Ахангари; ахангарихоссеин.тбзмед73@гмаил.цом, Јавад Схарифи-Рад; javad.sharififirad@gmail.com и Виллиам Ц. Цхо; chocs@ha.org.hk
Примљено 8. јула 2021.; Ревидирано 9. септембра 2021; Прихваћено 16. октобра 2021.; Објављено 3. новембра 2021
Академски уредник: Фелипе Л. де Оливеира
Цопиригхт © 2021 Парина Асгхариан ет ал. Ово је чланак отвореног приступа који се дистрибуира под лиценцом Цреативе Цоммонс Аттрибутион, која дозвољава неограничену употребу, дистрибуцију и репродукцију на било ком медију, под условом да је оригинално дело правилно цитирано.

Доступност података

Подаци који се користе као подршка налазима ове студије доступни су од одговарајућег аутора на захтев.

Сукоби интереса

Аутори изјављују да нема супротстављених интереса.

Прилози аутора

Парина Асгхариан и Абас Пирпоур Тазехканд подједнако су допринели овом раду.

Признања

Аутори одају признање Истраживачком центру за молекуларну медицину, Институту за биомедицину, Универзитету медицинских наука у Табризу и Јединици за развој клиничких истраживања Центра за образовање, истраживање и лечење Сина, Универзитет медицинских наука Табриз, Табриз, Иран. Овај рад је подржао и финансирао Универзитет медицинских наука Табриз, Табриз, Иран (број гранта: 68344).

Референце

[1] ЈД Мизрахи, Р. Сурана, ЈВ Валле и РТ Схрофффф, "Ран панкреаса", Тхе Ланцет, вол. 395, бр. 10242, стр. 2008–2020, 2020.
[2] Ф. Браи, Ј. Ферлаи, И. Соерјоматарам, РЛ Сиегел, ЛА Торре и А. Јемал, „Глобална статистика рака 2018: ГЛОБОЦАН процјене инциденције и морталитета широм свијета за 36 карцинома у 185 земаља“, ЦА: а Цанцер Јоурнал фор Цлиницианс, вол. 68, бр. 6, стр. 394–424, 2018.
[3] РЛ Сиегел, КД Миллер, и А. Јемал, "Статистика рака, 2016," ЦА: Цанцер Јоурнал фор Цлиницианс, вол. 66, бр. 1, стр. 7–30, 2016.
[4] А. Сцарпа, ФКС Реал, и Ц. Луцхини, "Генетска неповезаност аденокарцинома панкреаса који се истовремено појављују и ИПМН изазивају тренутне погледе на клиничко управљање," Гут, вол. 67, бр. 9, стр. 1561–1563, 2018.
[5] М. Хоца, Е. Бецер, Х. Кабадаиı, С. Иуцецан и ХС Ватансевер, "Утицај ресвератрола и кверцетина на епително-мезенхимску транзицију у матичним ћелијама рака панкреаса", Нутритион анд Цанцер, вол. 72, бр. 7, стр. 1231–1242, 2020.
[6] А. Вафадар, З. Схабанинејад, А. Мовахедпоур, ет ал., "Кверцетин и рак: нови увид у његове терапеутске ефекте на ћелије рака јајника," Целл & Биосциенце, вол. 10, стр. 1–17, 2020.
[7] СМ Набави, Д. Шамец, М. Томцзик, ет ал., "Путеви биосинтезе флавоноида у биљкама: разноврсни циљеви за метаболички инжењеринг," Биотецхнологи Адванцес, вол. 38, стр. 107316, 2020.
[8] А. Сцарано, М. Цхиеппа, и А. Сантино, "Гледајући биодиверзитет флавоноида у хортикултурним културама: обојени рудник са нутритивним предностима", Плантс, вол. 7, бр. 4, стр. 98, 2018.
[9] А. Дураззо, М. Луцарини, ЕБ Соуто, ет ал., "Полифеноли: сажет преглед хемије, појаве и здравља људи", Пхитотхерапи Ресеарцх, вол. 33, бр. 9, стр. 2221–2243, 2019.
[10] ДМ Копустинскиене, В. Јакстас, А. Савицкас и Ј. Бернатониене, "Флавоноиди као агенси против рака", Нутриентс, вол. 12, бр. 2, стр. 457, 2020.
[11] ВМ Дабеек и МВ Марра, "Дијететски кверцетин и кемпферол: биорасположивост и потенцијална кардиоваскуларна биоактивност код људи", Нутриентс, вол. 11, бр. 10, стр. 2288, 2019.
[12] А. Давоодванди, М. Схабани Варкани, ЦЦ Цларк и С. Јафарнејад, "Кверцетин као средство против рака: фокус на рак једњака," Јоурнал оф Фоод Биоцхемистри, вол. 44, бр. 9, члан Е13374, 2020.
[13] Б. Салехи, Л. Мацхин, Л. Монзоте, ет ал., "Терапеутски потенцијал кверцетина: нови увиди и перспективе за људско здравље", АЦС Омега, вол. 5, бр. 20, стр. 11849–11872, 2020.
[14] СР Соофифииани, К. Хоссеини, Х. Фороухандех, ет ал., "Кверцетин као нови терапијски приступ за лимфом", Оксидативна медицина и ћелијска дуговечност, вол. 2021, 15 стр., 2021.
[15] Р. Схафабакхсх и З. Асеми, "Кверцетин: природно једињење за лечење рака јајника," Јоурнал оф овариан Ресеарцх, вол. 12, бр. 1, стр. 1–9, 2019.
[16] С. Бхагат, М. Ратхоре, С. Кацххваха и ХК Схарма, „Фитокемијски скрининг, одређивање садржаја укупног фенола, укупног садржаја флавоноида и квантитативна процена рутина и кверцетина коришћењем РП-ХПЛЦ у плодовима Цаппарис децидуа ( Форск.) Едгев. Инд. Ј. Пуре апп," Биосци, вол. 9, стр. 254–261, 2021.
[17] И. Зенг, И. Ли, Ј. Ианг, ет ал., "Терапеутска улога функционалних компоненти у алијумима за превенцију хроничних болести код људи," Комплементарна и алтернативна медицина заснована на доказима, вол. 2017, 13 стр., 2017.
[18] М. Горецки и Е. Халлманн, "Садржај антиоксиданса у кафи и њена ин витро активност као ефекат њеног начина производње и времена пржења и кувања", Антиоксиданси, вол. 9, бр. 4, стр. 308, 2020.
[19] АМО Амоусса, Л. Зханг, Ц. Лагника, ет ал., „Ефекти метода претходног загревања и сушења на пиридоксин, фенолна једињења, гинколне киселине и антиоксидативни капацитет Гинкго билоба орашастих плодова“, Јоурнал оф Фоод Сциенце, вол. 86, бр. 9, стр. 4197–4208, 2021.
[20] М. Харвоод, Б. Даниелевска-Никиел, Ј. Борзеллеца, Г. Фламм, Г. Виллиамс и Т. Линес, „Критички преглед података који се односе на сигурност кверцетина и недостатак доказа о {{ 2}}ин виво_ токсичност, укључујући недостатак генотоксичних/канцерогених својстава,“ Фоод анд Цхемицал Токицологи, вол. 45, бр. 11, стр. 2179–2205, 2007. [21] РС Матеос и КЦ Цонлон, "Ран панкреаса," Сургери (Окфорд), вол. 34, бр. 6, стр. 282–291, 2016.
[22] ЦЕ ДеСантис, Ј. Ма, А. Годинг Сауер, ЛА Невман, и А. Јемал, "Статистика рака дојке, 2017, расни диспаритет у морталитету по државама," ЦА: Цанцер Јоурнал фор Цлиницианс, вол. 67, бр. 6, стр. 439–448, 2017.
[23] Л. Рахиб, БД Смитх, Р. Аизенберг, АБ Росензвеиг, ЈМ Флесхман и ЛМ Матрисиан, „Пројекција инциденције рака и смрти до 2030.: неочекивано оптерећење карцинома штитасте жлезде, јетре и панкреаса у Сједињеним Државама,“ Истраживање рака, вол. 74, бр. 11, стр. 2913–2921, 2014.

[24] М. Хидалго, "Ран панкреаса", Нев Енгланд Јоурнал оф Медицине, вол. 362, бр. 17, стр. 1605–1617, 2010.
[25] П. Маисоннеуве, "Епидемиологија и оптерећење карцинома панкреаса", Ла Прессе Медицале, вол. 48, бр. 3, стр. е113–е123, 2019.
[26] П. Рамакрисхнан, ВМ Лох, СЦ Гопинатх, ет ал., "Селективне фитокемикалије које циљају звездасте ћелије панкреаса као нови агенси против фиброзе за хронични панкреатитис и рак панкреаса", Ацта Пхармацеутица Синица Б, вол. 10, бр. 3, стр. 399–413, 2020.
[27] Ј. Хуанг, В. Лок, ЦХ Нгаи, ет ал., "Трећење широм света, фактори ризика и трендови рака панкреаса", Гастроентерологија, вол. 160, бр. 3, стр. 744–754, 2021. [28] С. Схоре, М. Рарати, П. Гханех и Ј. Неоптолемос, "Хемотерапија рака панкреаса," Алиментари Пхармацологи & Тхерапеутицс, вол. 18, бр. 11-12, стр. 1049–1069, 2003.
[29] СР Боредди и СК Сривастава, "Хемопревенција рака панкреаса фитокемикалијама", Цанцер Леттерс, вол. 334, бр. 1, стр. 86–94, 2013.
[30] ММ Мансон, "Превенција рака - потенцијал исхране да модулира молекуларну сигнализацију," Трендс ин Молецулар Медицине, вол. 9, бр. 1, стр. 11–18, 2003.
[31] П. Кнект, Ј. Кумпулаинен, Р. Јарвинен, ет ал., "Унос флавоноида и ризик од хроничних болести," Тхе Америцан Јоурнал оф Цлиницал Нутритион, вол. 76, бр. 3, стр. 560–568, 2002.
[32] И. Багхери, А. Барати, С. Ноураеи, ет ал., „Компаративна студија гаваге и интраперитонеалне примене гама оризанола у ублажавању/слабости у животињском моделу исхемије бубрега/реперфузијом изазване повреде,” ирански Часопис основних медицинских наука, књ. 24, стр. 175, 2021.
[33] Њ Темпле, Т. Вилсон и ДР Јацобс Јр., Нутритионал Хеалтх: Стратегиес фор Дисеасе Превентион, Спрингер Сциенце & Бусинесс Медиа, 2012.
[34] РХ Лиу, „Здравствене предности воћа и поврћа су од адитива и синергијских комбинација фитокемикалија,“ Тхе Америцан Јоурнал оф Цлиницал Нутритион, вол. 78, бр. 3, стр. 517С–520С, 2003.
[35] ЈМ Пеззуто, "Агенси против рака биљног порекла", Биохемијска фармакологија, вол. 53, бр. 2, стр. 121–133, 1997.
[36] ББ Аггарвал, АБ Куннумаккара, КБ Харикумар, СТ Тхаракан, Б. Сунг и П. Ананд, "Потенцијал фитокемикалија добијених од зачина за превенцију рака", Планта Медица, вол. 74, бр. 13, стр. 1560–1569, 2008.
[37] И.-Ј. Сурх, "Хемопревенција рака са фитокемикалијама у исхрани", Натуре Ревиевс Цанцер, вол. 3, бр. 10, стр. 768–780, 2003.
[38] ДР Манс, АБ Да Роцха, и Г. Сцхвартсманн, "Откривање и развој лекова против рака у Бразилу: циљано сакупљање биљака као рационална стратегија за набавку кандидата против рака једињења," Тхе Онцологист, вол. 5, бр. 3, стр. 185–198, 2000.
[39] Ј. Ванг, Р. Зху, Д. Сун ет ал., "Унутарћелијско преузимање чврстих липидних наночестица напуњених куркумином показује антиинфламаторне активности супериорније од оних куркумина кроз сигнални пут НФ-κБ," Јоурнал оф Биомедицал Нанотецхнологи, вол. 11, бр. 3, стр. 403–415, 2015.
[40] С. Фазел Набави, Р. Тхиагарајан, Л. Растрелли ет ал., "Куркумин: природни производ за дијабетес и његове компликације", Цуррент Топицс ин Медицинал Цхемистри, вол. 15, бр. 23, стр. 2445–2455, 2015.