Образложење и дизајн пројекта прецизне медицине бубрега.

Апстрактан

Хронична болест бубрега (ЦКД) и акутна повреда бубрега (АКИ) су честе, хетерогене и морбидне болести. Механистичка карактеризација ЦКД и АКИ код пацијената може олакшати прецизни медицински приступ превенцији, дијагнози и лечењу. Пројекат прецизне медицине за бубреге има за циљ да етички и безбедно добије биопсију бубрега од учесника са ЦКД или АКИ, креира референтни атлас бубрега и карактерише подгрупе болести ради стратификације пацијената на основу молекуларних карактеристика болести, клиничких карактеристика и повезаних исхода. Додатни циљ је да се идентификују критичне ћелије, путеви и мете за нове терапије и превентивне стратегије. Овај пројекат је мултицентрична проспективна кохортна студија одраслих са ЦКД или АКИ који су подвргнути протоколарној биопсији бубрега у сврху истраживања.

Ово истраживање се фокусира на болести бубрега које су најраспрострањеније и стога значајно оптерећују јавно здравље, укључујући ЦКД који се приписује дијабетесу или хипертензији и АКИ који се приписује исхемијским и токсичним повредама. Референтна ткива бубрега (на пример, биопсије живих донора бубрега) ће такође бити процењена. Традиционална и дигитална патологија биће комбинована са транскриптомском, протеомском и метаболомском анализом бубрежног ткива, као и дубоком клиничком фенотипизацијом за надгледану и ненадгледану анализу подгрупа и анализу системске биологије. Учесници ће се проспективно пратити десет година како би се утврдили клинички исходи. Типови ћелија, локације и функције биће окарактерисане у погледу здравља и болести у отвореном атласу бубрежног ткива који се може претраживати на мрежи. Сви подаци из пројекта Киднеи Прецисион Медицине биће доступни научницима, клиничарима и пацијентима за широку употребу.

Акутна повреда бубрега је нагло погоршање функције бубрега услед различитих фактора. Ово може бити узроковано факторима као што су инфекција, лекови, блокада бубрега, реакција на трансфузију, траума, исхемија бубрега, итд. Уз благовремено лечење, функција бубрега се обично враћа, али ако су бубрези озбиљно оштећени, могу се развити симптоми хроничне болести бубрега. Према нашем открићу, Цистанцхе утиче на акутну повреду бубрега, Цистанцхе такође садржи низ природних једињења и аминокиселина, које могу заштитити структуру и функцију бубрежних тубуларних ћелија, и промовисати поправку и регенерацију ћелија бубрежних тубуларних ћелија, чиме се подстиче опоравак и поправка бубрега.

Кликните на предности цистанцхе тубулоса

Изјава издавача:

Ово је ПДФ датотека чланка који је прошао побољшања након прихватања, као што је додавање насловне странице и метаподатака, и форматирање ради читљивости, али то још није коначна верзија записа. Ова верзија ће бити подвргнута додатном копирању, куцању и прегледу пре него што буде објављена у коначном облику, али ми пружамо ову верзију да бисмо омогућили рану видљивост чланка. Имајте на уму да током процеса производње могу бити откривене грешке које би могле утицати на садржај, а односе се и сва правна одрицања одговорности која се односе на часопис.

Откривања

ИХдБ консултује извештаје за Боехрингер-Ингелхеим, Цицлерион Тхерапеутицс, Георге Цлиницал, Голдфинцх Био и Иронвоод. ЈК извештава о консалтингу за Аетхлон; АМ Пхарма; Астуте Медицал/биоМериеук; Астеллас; Балмес Трансплантатион; Бактер; Цитосорбенти; ГЕ; Хепа Васх; Индало Тхерапеутицс; Јафрон; Ловелл Тхерапеутицс; Маллинцкродт; МДСГ; Нкстаге; Онцогна; Окфорд ПГ; ПхотоПхаге; Потреро; РеналСенсе; ТЕС Пхарма и власнички удео у ПхотоПхаге-у. КК извештај саветодавног одбора за Голдфинцх Био, Бостон. СР извештај саветодавног одбора за Баиер. ЈС извештава о вези са Мазе и Голдфинцх Био. КС извештава о капиталу у СигнаМап-у. КТ консултовање извештаја за Ели Лилли, Боехрингер-Ингелхеим, АстраЗенеца, Голдфинцх Био, Гилеад, Ново Нордиск и Баиер. СВ извештава о односима са Институтом за клиничка истраживања Харварда/Баим, Церус, Стратаца, Венбио, Таекда, ЦВС, ЈЊ, Масс Медицал Интернатионал, ГСК, Аллена, Волтерс Клуевер, Окидиен, Кантум, БиоМарин. ЈХ (Химмелфарб) извештава о консултацијама за Пфизер, саветодавни одбор за РеналитикАИ, Мазе Тхерапеутицс, Акебиа, Цхиноок Тхерапеутицс и оснивача АКТИВ-Кс.

Кључне речи

хронична болест бубрега; акутна повреда бубрега; прецизна медицина; дијабетес; хипертензија.

Увод

Хронична болест бубрега (ЦКД) и акутна повреда бубрега (АКИ) су уобичајене, морбидне болести које резултирају значајним оптерећењем за пацијенте, њихове породице и друштво. Међу одраслим особама у Сједињеним Државама, преваленција ЦКД је чак 14 процената (37 милиона људи), са преваленцијом од 25 процената или више за оне са дијабетесом или хипертензијом.1,2 АКИ погађа 10–15 процената свих хоспитализованих пацијената, са посебно високом стопом инциденције међу пацијентима са сепсом и другим стањима која захтевају пријем у јединице интензивне неге.3,4 ЦКД и АКИ могу да напредују до затајења бубрега, а људи са ЦКД и АКИ доживљавају високе стопе кардиоваскуларних догађаја, инфекција и морталитет.4–7 Глобално, као резултат тога, ЦКД и АКИ су повезани са огромним морбидитетом.6

Остварен је значајан напредак у нашем разумевању патофизиологије ЦКД и АКИ. На пример, бројни путеви су укључени у развој ЦКД услед дијабетеса, генотип АПОЛ1 је идентификован као јака детерминанта ЦКД код Афроамериканаца, а оцртани су молекуларни путеви који посредују исхемијско оштећење бубрега.8–11

Без обзира на то, доказано је да неколико терапија спречава ЦКД или његову прогресију, а тренутно не постоји доказани приступ управљању за спречавање или побољшање тока АКИ.6 Животињски модели, иако су критични за процену механизама повреде, често не рекапитулирају верно људске болести , а интервенције ефикасне у овим моделима не обухватају нужно људе.12,13 Код људи, појединачна стања болести и захваћени путеви су ретко познати, делом зато што се бубрежно ткиво не добија рутински за анализу у клиничкој нези. Заједно, ове препреке отежавају одређивање приоритета циљева за развој лекова, спровођење ефикасних клиничких испитивања нових терапеутских агенаса и превођење знања у здравље људских бубрега.14–17

Образложење за прецизну медицину бубрега

ЦКД и АКИ се дијагностикују и класификују грубо, углавном на основу процењене брзине гломеруларне филтрације (еГФР) и излучивања протеина у урину за ЦКД и краткорочних промена у серумском креатинину и излучењу урина за АКИ.4,18,19 Иако је корисно за стадијуме и епидемиологију , ове клиничке евалуације немају детаљан увид у основне молекуларне механизме или структурне повреде које доприносе хетерогености ЦКД и АКИ, укључујући разлике које могу допринети познатим расним и етничким разликама у ризику од болести бубрега.

Недостатак механичке основе у тренутној таксономији болести бубрега има значајне последице за идентификацију нових механизама болести, развој терапеутских циљева и рутинску клиничку негу. На пример, важне молекуларне механизме људске болести бубрега може бити тешко открити када су присутни у релативно малој подскупини пацијената. Штавише, ако терапија ефикасно циља релевантан молекуларни механизам, корист од тог третмана у клиничком испитивању или клиничкој пракси може бити разводњена међу пацијентима са различитим путевима болести који нису циљани интервенцијом.20 Ова загонетка даје образложење за развој нових дефиниције болести засноване на молекуларном механизму, омогућавајући терапију усмерену на специфичне молекуларне процесе одговорне за повреду бубрега и њено напредовање код пацијента или подгрупе пацијената са сличним фенотиповима молекуларне болести.

Прецизна медицина се односи на стратегије превенције и лечења које узимају у обзир индивидуалну варијабилност.21 Када је бивши председник Барак Обама најавио Иницијативу за прецизну медицину 2015. године, он је прецизну медицину назвао „пружањем правих третмана, у право време, сваки пут до права особа.22“ Овај приступ захтева детаљно разумевање молекуларне основе здравља и болести. Напредак у технологији сада нуди прилику без преседана за испитивање критичних ћелија и путева користећи дубоку молекуларну фенотипизацију, укључујући анализу ДНК, РНК, протеина и метаболита.

У 2016. години, Национални институт за дијабетес и болести пробаве и бубрега (НИДДК) сазвао је радионицу како би истражио да ли и како прецизна медицина може да се користи за побољшање дијагнозе и управљања ЦКД и АКИ. На радионици, пацијенти, клиничари, академски истраживачи, биоетичари и представници индустрије разговарали су о могућностима, ресурсима и препрекама за добијање и испитивање људских ткива бубрега како би се унапредила прецизна медицина бубрега. Исте године, НИДДК је објавио серију захтева за пријаву за пројекат прецизне медицине бубрега (КПМП), који је почео у јесен 2017.

Укупни циљеви

КПМП настоји да редефинише ЦКД и АКИ интеграцијом дубоких молекуларних фенотипова са клиничким карактеристикама, дигиталном патологијом и клиничким исходима. Конкретно, општи циљеви КПМП-а су да (1) етички и безбедно добије биопсију бубрега од учесника са ЦКД или АКИ, (2) креира референтни атлас бубрега, (3) карактерише подгрупе болести ради стратификације пацијената на основу молекуларних механизама болести и повезане исходе, и (4) идентификују критичне ћелије, путеве и мете за нове терапије. На крају, овај приступ може омогућити дијагнозу кључних путева болести на индивидуалном нивоу, идентификовати обећавајуће циљеве за интервенцију, олакшати процену нових интервенција кроз циљана клиничка испитивања, помоћи у валидацији биомаркера за дијагнозу и лечење и промовисати примену прецизне медицине на пацијенти са ЦКД и АКИ.

За постизање циљева КПМП-а потребно је бубрежно ткиво људи са уобичајеним облицима ЦКД и АКИ. Пацијенти који имају ЦКД који се приписује дијабетесу или хипертензији или АКИ који се приписује исхемијској или токсичној повреди ретко се подвргавају биопсији бубрега, или то раде само када је њихова клиничка слика неуобичајена. Као резултат тога, студије клинички индикованих биопсија бубрега могу превише да представљају необичне узроке болести или не успеју да идентификују најчешће механизме болести. Ефикасно процењивање хетерогености приказа ЦКД и АКИ, стога, захтева упис нове групе људи који су вољни да добровољно донирају ткиво бубрега који иначе вероватно не би били подвргнути биопсији бубрега као део уобичајене клиничке неге. Сходно томе, први циљ КПМП-а је да етички и безбедно добије ткиво од таквих учесника студије.

Кључни резултат КПМП-а је атлас бубрега који приказује типове ћелија и функције у здрављу и болести. Атлас ће бити интерактивни алат који интегрише молекуларне податке са клиничком презентацијом, подацима о сликама и клиничким исходима. Стандардизована и машински интерпретабилна номенклатура бубрега (онтологија) биће развијена да подржи дељење података и интеграцију и изградњу нових алата за анализу података. Молекуларни подаци генерисани новим тестовима које су развили, оптимизовали и имплементирали истраживачи КПМП-а биће интегрисани са дигиталном патологијом и клиничким фенотиповима коришћењем приступа системске биологије за генерисање нових подтипова болести и циљева за терапију (Слика 1).23,24

Организација студија

КПМП у великој мери укључује пацијенте, нефрологе, радиологе, патологе, пружаоце примарне здравствене заштите, интензивисте, координаторе истраживања, менаџере пројеката, етичаре, информатичаре, научнике-истраживаче из различитих дисциплина и друге који улажу у побољшање здравља људи са обољењем бубрега. Места за регрутацију и места за испитивање ткива су повезана и организована од стране централног чворишта које садржи административно језгро, центар за координацију података и центар за визуелизацију података (хттпс://кпмп.орг/цонсортиум-мемберс/). Студију надгледају три независна тела, укључујући Одбор за праћење безбедности података, централни институционални одбор за ревизију (Вашингтонски универзитет, Ст. Лоуис) и екстерну експертску комисију коју је сазвао НИДДК.

Пацијенти возе КПМП

Дефинишућа карактеристика КПМП-а је успостављање равноправног партнерства са пацијентима који имају болест бубрега. Пацијенти су били интегрално укључени у КПМП током целог трајања и на свим нивоима процеса пројектовања.25 Пацијенти са обољењем бубрега били су укључени у НИДДК радионицу о прецизној медицини бубрега 2016. како би се водио етички и изводљив приступ биопсијама бубрега фокусираним на истраживање. . Пацијенти са свих локација КПМП-а су такође били позвани да присуствују првом састанку Управног одбора КПМП-а, а почетни пацијенти су касније радили са истражитељима како би регрутовали друге представнике да би илустровали разноликост циљне популације КПМП-а.

Како је протокол истраживања развијен, пацијенти су информисали студију о најбољим праксама за ангажовање и учествовали у изради КПМП обрасца информисаног пристанка (Табела 1). На развој протокола утицала је перспектива пацијената о предностима и оптерећењима студијских процедура. Пацијенти су се снажно залагали за укључивање разнолике и репрезентативне популације у студију, ангажовање уписаних учесника у студији као истраживачких партнера и враћање резултата студије на потпуно транспарентан и благовремен начин. Пацијенти су заступљени у сваком комитету КПМП, укључујући и Управни одбор, где активно учествују и воде као вршњаци. Ови доприноси су помогли да се протокол истраживања учини одговарајућим за потенцијалне учеснике и осигура да ће крајњи производи КПМП-а бити оптимално оријентисани према вредностима и преференцијама пацијената.

Дизајн студија

КПМП је мултицентрична проспективна кохортна студија људи са ЦКД или АКИ који су подвргнути протоколарној биопсији бубрега при уласку у студију. Комплетан протокол студије и детаљни приручници о процедурама су бесплатно доступни на кпмп.орг/ресеарцхер-ресоурцес. КПМП се фокусира на болести бубрега које су најраширеније и стога значајно оптерећују јавно здравље. За ЦКД, ово су презентације које се клинички приписују дијабетесу, хипертензији или обоје. За АКИ, ово су презентације које се приписују сепси, исхемијској или токсичној повреди. Неки пацијенти којима је понуђена биопсија бубрега за клиничку индикацију могу изабрати да учествују у КПМП истраживачком протоколу уместо стандардне клиничке биопсије и да обезбеде додатно ткиво за потребе истраживања. Међутим, очекује се да већина учесника који добровољно учествују у КПМП-у иначе не би била подвргнута биопсији бубрега.

Стратегије уписа обухватају регрутовање из клиничких сусрета (нпр. клиника, хитна помоћ или боравак у болници), електронске изворе здравствених информација (нпр. постојећи регистри и електронски здравствени картони), и мреже заједнице и домет. Приступи специфични за локацију оптимизују стратегије регрутовања у складу са њиховим локалним здравственим установама и циљном(им) популацијом(има). Центар за координацију података КПМП-а прати демографске карактеристике и карактеристике болести уписаних учесника, упоређује ове карактеристике са карактеристикама основне циљне популације и шаље ове податке назад локацијама за регрутовање како би се по потреби одредили приоритети за регрутовање. У том циљу, саветодавни одбори заједнице на сваком месту за запошљавање олакшавају ангажовање локалне популације пацијената и група за заступање.

Информисани пристанак се посматра као лонгитудинални процес који укључује пацијенте, саветнике од поверења пацијената, клиничке пружаоце услуга и обучено особље КПМП-а и обухвата дане (за АКИ) до недеља (за ЦКД), у зависности од клиничке презентације. Процес укључује обезбеђивање приступа обимним образовним материјалима поред писменог информисаног пристанка и осмишљен је тако да обезбеди да учесници у потпуности разумеју обим студије и њене могуће ризике.

Критеријуми за укључивање су осмишљени тако да укључе популацију која је широко репрезентативна за ова клиничка стања, укључујући ране клиничке презентације (Табела 2). За ЦКД, учесници су ограничени на оне са процењеном ГФР већом или једнаком од 30 мЛ/мин/1,73м2 како би се повећала вероватноћа идентификације абнормалности које иницирају и пропагирају релативно рану болест, пружајући највећу прилику за интервенцију.

За АКИ, критеријуми подобности су дизајнирани да одаберу учеснике са минималном основном ЦКД, што би могло збунити идентификацију механизама специфичних за АКИ. Од пацијената који се подвргавају перкутаној биопсији бубрега потребно је даље да имају повишен креатинин у серуму који је или одржан или праћен доказима о повреди паренхима,26 док пацијенти који се подвргавају лапаротомској биопсији бубрега (обично у одељењу за акутну хитну помоћ) имају инклузију за широку клинику. укључују рани АКИ или висок ризик од непосредне АКИ. Посебне популације су такође уписане. За ЦКД, људи са дуготрајним дијабетесом типа 1 без доказа о ЦКД („отпорници“ дијабетесне болести бубрега) процењују се да траже путеве повезане са заштитом од ЦКД. За АКИ, људи који су подвргнути истраживачкој лапаротомији који имају доказе о раној дисфункцији бубрега или су под високим ризиком од развоја АКИ постоперативно пролазе кроз отворену биопсију у време операције.

Критеријуми за искључење су дизајнирани првенствено да заштите безбедност учесника. Ови критеријуми искључења су засновани на објављеној литератури и клиничком искуству и углавном су се фокусирали на смањење ризика од крварења (Табела 2). Додатни критеријуми искључују особе са бубрежним болестима које су већ под истрагом других великих кохортних студија (нпр. особе са гломеруларним поремећајима и полицистичном болешћу бубрега) и оне са необичним клиничким сценаријима за које јединствене абнормалности могу бити у основи болести, али за које не би био ангажован недовољан број учесника да се извуку смислени закључци у вези са патогенезом.

Учесници се прате 10 година од тренутка биопсије бубрега кроз комбинацију годишњих личних студијских посета и интервалних посета на даљину како би се документовали клинички важни догађаји, укључујући губитак функције бубрега, отказивање бубрега, интервалне хоспитализације, кардиоваскуларне догађаје и морталитет ( Табела 3). Учесници уписани за АКИ имају додатну личну студијску посету три месеца након биопсије бубрега како би се успоставила клиничка база након АКИ. Надзор над електронским здравственим картонима и националним базама података као што су систем података о бубрезима Сједињених Држава и Национални индекс смрти допуниће ове приступе, посебно за дуготрајније праћење. Екстензивно биорепозиторијум серума, плазме и циркулишућих леукоцита сачуваних за анализу ДНК и РНК, узорци урина и узорци на месту, као и узорци столице се прикупљају у време биопсије бубрега и личних студијских посета. Узорци биорепозиторија се чувају за будуће пројекте који имају за циљ даље разумевање патогенезе болести и развој и валидацију биомаркера који одражавају хетерогеност болести. Тренутно нема планова за понављање биопсије бубрега у КПМП-у, али се то може размотрити у будућности.

Биопсија бубрега

Централни део КПМП истраживачког протокола је биопсија бубрега, која се користи за генерисање традиционалне дијагнозе засноване на хистологији, као и нових молекуларних фенотипова. Етичко понашање биопсија бубрега је апсолутни захтев КПМП-а и био је у фокусу дискусије током планирања и развоја. Генерално, током процеса планирања, лекари и научници су сматрали да, иако биопсије бубрега у планираној популацији могу повремено дати корисне информације за дијагнозу или прогнозу, мало је вероватно да ће већина појединачних учесника имати директне користи од њихове биопсије.

Представници пацијената изразили су шири концепт потенцијалних користи, ценећи знање о процесу њихове болести чак и ако то не мења медицинску терапију, као и могућност да алтруистички допринесу својим заједницама кроз открића. Без обзира на потенцијалне користи, биопсије бубрега носе инхерентне ризике, укључујући ризик од озбиљних компликација као што су потреба за трансфузијом крви, хоспитализација, губитак бубрега и смрт.27,28 КПМП је извршио систематски преглед компликација биопсије бубрега како би их квантификовао ризике за потенцијалне учеснике и њихове пружаоце услуга.29 Штавише, КПМП има за циљ да минимизира ове ризике и да их открије кроз свеобухватан процес пристанка на основу информација који је транспарентан и поштује индивидуалну аутономију. Поред тога, КПМП ће проспективно прикупљати податке и о користима (за учеснике и клиничке пружаоце услуга) и о ризицима да би се временом побољшао информисани пристанак и боље квантифицирали резултати биопсије за ширу заједницу.

Водећи принцип у извођењу биопсије бубрега је оптимизација безбедности пацијената. Безбедност је наглашена кроз КПМП развојем безбедносне културе, специфичних безбедносно оријентисаних протокола и процедура за праћење и прилагођавање протокола по потреби (Табела 4). Многи елементи КПМП протокола за биопсију бубрега су стандардизовани, док су неки елементи флексибилни да би се уклопили у процедурална експертиза на појединачним КПМП локацијама за регрутовање.

Све перкутане биопсије бубрега изводе искусни, КПМП сертификовани оператери користећи 16-игле за мерење и упутства за снимање у реалном времену. Оператери са КПМП сертификатом морају да покажу да су урадили 35 биопсија у последње две године са стопом великих компликација мањом од 10 процената, а 85 процената биопсија мора да је било адекватно за дијагнозу. Дозвољено је највише пет пролаза да би се постигао циљ од три језгра биопсије. Оператери могу бити нефролози или радиолози. За учеснике који се подвргавају отвореној лапаротомији, хирурзи ће обавити биопсије помоћу 16-иглица за мерење са директном визуализацијом бубрега. Контролне листе се користе како би се осигурало да се све биопсије изводе само под одговарајућим условима, укључујући обезбеђивање да су витални знаци и лабораторијски параметри у границама безбедности. Нежељени догађаји се проспективно утврђују и прате од стране интерне комисије за безбедност и доношење одлука КПМП-а, као и екстерног одбора за праћење безбедности података и једног институционалног одбора за ревизију.

Обрада и анализа бубрежног ткива

Један од главних изазова за КПМП је максимизирање употребе ограниченог бубрежног ткива доступног и за традиционалну патолошку дијагнозу и за вишеструке молекуларне евалуације. У том циљу, патолози, истраживачи и нефролози који обухватају све КПМП локације предузели су заједнички напор да осмисле консензус протокол за обраду ткива биопсије бубрега (Слика 2). Протокол је заснован на низу пилот студија и укључује ригорозну контролу квалитета у сваком кораку. Биопсијско ткиво бубрега врши тријагу од стране патолога у комплету за биопсију, а најоптималније језгро биопсије се бира за традиционалну хистолошку процену коришћењем алгоритама доступних на кпмп.орг/ресеарцхер-ресоурцес/. Ово дијагностичко језгро се обрађује локално на месту регрутовања за светлосну микроскопију, имунофлуоресценцију и електронску микроскопију, а извештај о клиничкој патологији заснован на овом језгру се генерише и враћа учеснику и тиму клиничке неге. Било које преостало ткиво из овог језгра се затим шаље у централно биорепозиторијум за истраживачку употребу како би се ставило на располагање локацијама за испитивање ткива за мултиплексиране студије снимања. Два друга језгра се експедитивно обрађују за дубоку молекуларну фенотипизацију и замрзавају за транспорт до централног биорепозиторија на Универзитету у Мичигену.

Све локације формално показују спремност за биопсију бубрега и очување ткива, укључујући сертификацију за одржавање стручности. Сви реагенси и залихе се шаљу као стандардизовани, унапред обележени комплети из централног биорепозиторија. Слајдови генерисани на местима за регрутацију се скенирају централно за дигитално гледање и анализу, а ткиво намењено за истраживачке студије се шаље у централно биорепозиторијум и затим дистрибуира на места за испитивање ткива.

Технологије примењене на снимање распона ткива бубрега, транскриптомику, протеомику и просторну метаболомику (Слика 2). Очекује се да ће се ове технологије развијати, а додатне технологије ће бити додате. Контрола квалитета је наглашена током обраде и анализе, укључујући велику пажњу на преаналитичке услове као што су руковање ткивом и складиштење, поузданост есеја, поређења између технологија и промена и померање у тестовима током времена.

Референтна ткива бубрега

Референтна ткива бубрега испитана коришћењем КПМП технологија су потребна да би се попунио атлас бубрега у здравственом стању и обезбедио контекст за болести бубрега. Нефректомија и ткива бубрега преминулих донора коришћени су у КПМП пилот студијама за оптимизацију протокола и развој почетне верзије референтног атласа.30,31 Међутим, ове методе набавке су предмет артефаката укључујући исхемију која може значајно да промени експресију гена и протеина и метаболита. садржај у ткивима. Стога, КПМП развија партнерства и протоколе за добијање бољих извора здравог референтног ткива бубрега од живих донатора бубрега, као и људи без клинички евидентне болести бубрега који се подвргавају инвазивним процедурама бубрега, на пример, перкутаној нефролитотомији за изоловану нефролитијазу. Ова референтна ткива ће бити обрађена и испитана коришћењем КПМП протокола и укључена у КПМП атлас ткива.

Резултати студија

КПМП утврђује низ резултата у складу са његовим општим циљевима (Табела 3). Они почињу са проценом ризика и користи од саме биопсије бубрега јер је искуство са биопсијама бубрега у циљној популацији ограничено. Резултати биопсије бубрега се утврђују путем проспективних упитника који се дају учесницима, клиничарима и истраживачима, као и пажљивим надзором нежељених догађаја. Поред тога, развој атласа бубрежног ткива отвореног кода и подтипова болести заснованих на молекулима сматрају се експлицитним резултатима КПМП-а.

КПМП такође прати учеснике за традиционалније здравствене исходе, укључујући напредовање ЦКД, исходе АКИ (за учеснике АКИ) и друге здравствене догађаје, као што је дефинисано у табели 4. Подаци за ове исходе се добијају путем надзора електронских здравствених картона, УСРДС регистар, и национални индекс смрти поред личних и даљинских студијских посета. Улажу се свеобухватни напори да се задрже учесници за клиничко праћење, при чему представници пацијената широм КПМП-а и саветодавни одбори заједнице за запошљавање играју кључну улогу у развоју и примени свеобухватних планова ангажовања и задржавања.

Величина узорка

Тренутно нема довољно података за израчунавање поузданих процена снаге или величине узорака потребних за постизање циљева КПМП-а. Стога, КПМП планира да упише 200 учесника, број за који се сматра да је безбедан и изводљив с обзиром на сложеност клиничког протокола, током прве фазе (до средине-2022). Биопсије ових учесника ће се користити за процену безбедности, генерисање почетних верзија референтног атласа бубрега (заједно са референтним ткивима) и идентификацију иницијалних подгрупа болести заснованих на механизму. Штавише, биопсије ових учесника ће се користити за разумевање варијабилности унутар ћелија бубрега сличне лозе, између различитих типова ћелија, преко узорака ткива исте особе, између појединаца са истим подтипом болести бубрега, између подтипова болести и у повезаности подтипови болести са клиничким исходима за проучаване популације и технологије које користи КПМП. Ови подаци ће водити прорачуне величине узорка за будући рад.

Атлас бубрега

Нови атлас бубрежног ткива који карактерише типове ћелија, локације и функције у здрављу и болести биће централни производ КПМП напора. Атлас ће интегрисати дигиталну патологију, транскриптомику, протеомику и метаболомику са клиничким подацима, представити скуп курираних мултискаларних дво- и тродимензионалних мапа ткива бубрега и понудити алате за анализу и визуализацију за кориснике (слика 3). Онтологије ће бити развијене да семантички интегришу ове компоненте и повежу их са комплементарним ресурсима података. Атлас ће садржати податке о референтном ткиву без клиничких болести како би се помогло у разумевању структуре и функције бубрега у новим детаљима, као и скупове података који садрже резултате уписаних учесника КПМП са ЦКД или АКИ, дефинисане коришћењем биопсије бубрега и детаљних клиничких карактеристика. Биће коришћени најсавременији алгоритми за преглед дигиталне хистологије и претраживање структурних карактеристика у реалном времену. Атлас бубрега ће бити доступан преко кпмп.орг и обезбедиће приступ свим обрађеним и сировим подацима (након чишћења) које генерише КПМП. Портали за улазак биће успостављени за уобичајено очекиване типове корисника, укључујући клиничаре, патологе, научнике и пацијенте.

Платформа отвореног кода

КПМП је замишљен као платформа отвореног кода за експедитивно дељење нових података са пацијентима, клиничарима и научницима који истражују здравље и болести бубрега или широко истражују људску биологију. Као такви, истражитељи КПМП-а су посвећени томе да податке учине доступним јавности чим прођу интерне контроле квалитета, почевши од пролећа 2020. године, истовремено штитећи приватност учесника. У том циљу, КПМП подаци су доступни за преузимање, доступни преко КПМП веб странице, кпмп.орг. Подаци који носе ризик индивидуалне идентификације захтевају уговор о коришћењу података за приступ који предвиђа да се неће покушавати поново идентификовати учесници. КПМП политике размене података, протоколи и приручници процедура такође су бесплатно доступни на веб страници студије.

Да би максимизирао интеграцију, ширење и сарадњу, КПМП је развио и користи онтологије за класификацију свих прикупљених података. Онтологије су системи који класификују симптоме, знакове, стања и њихове односе. Коришћење уобичајених онтологија може олакшати комбиновање података у различитим студијама.32 КПМП је преузео водећу улогу у развоју и пречишћавању онтологија болести бубрега. На пример, КПМП је био домаћин међународног онтолошког састанка фокусираног на бубреге у Сијетлу, ВА током лета 2018.

Партнерства

КПМП такође подстиче нова партнерства, укључујући партнерства са академским истраживачима, здравственим системима и индустријом. Таква партнерства се активно траже путем захтева за објављивање прилика за финансирање (хттпс://кпмп.орг/оппортунитипоол/), а могу се покренути и путем помоћних студија за приступ учесницима или узорцима КПМП-а. Конкурентни грантови за путовања се нуде за представљање истраживачких постера на састанцима Управног одбора КПМП, за које се посебно подстичу млади истраживачи да се пријаве. Поред тога, КПМП је дизајниран да се интегрише и синергује са другим напорима атласа, као што су ХуБМАП (хттпс://цоммонфунд.них.гов/хубмап), ГУДМАП (хттпс://гудмап.орг) и Атлас људских ћелија (хттпс: //ввв.хуманцеллатлас.орг/). Политике КПМП за спољну сарадњу и помоћне студије доступне су на кпмп.орг.

Изазови

Почетни изазови КПМП-а укључују развој новог протокола који је безбедан, етички, ригорозан, изводљив и прихватљив за учеснике. Овај извештај наглашава основне аспекте овог протокола, а даљи извештаји ће пружити додатне детаље у вези са ангажовањем пацијената, обрадом ткива и патологијом, молекуларним испитивањем и визуелизацијом података. Остају бројни додатни изазови. Контрола квалитета се мора одржавати током прикупљања и анализе ткива и података. Коначне количине бубрежног ткива морају бити подељене на више информативних технологија, укључујући обећавајуће нове технологије које се појављују током студије. Мора бити уписан довољан број учесника да би се позабавили свим изворима варијабилности, чији обим још није у потпуности дефинисан. Статус бубрежног ткива у једном тренутку мора бити повезан са болестима које се развијају током времена и са дугорочним клиничким исходима. Богати подаци о клиничком фенотипу о функцији бубрега изнад и изван еГФР и албуминурије могу бити потребни да би се створиле нове класификације болести. Подаци ће бити доступни за јавну употребу на начин који промовише интеграцију са комплементарним ресурсима, ослањајући се на заједничке метаподатке и онтологије које захтевају даљи развој.

Визија за будућност

КПМП је нова иницијатива која настоји да редефинише и рекласификује уобичајене болести бубрега комбиновањем дубоке молекуларне фенотипизације са клиничким карактеристикама, иновативном дигиталном патологијом и релевантним клиничким исходима. Подаци које генерише КПМП ће побољшати базу знања за широк спектар истраживања унутар и изван нефрологије, организованих у атлас ткива бубрега и дистрибуираних преко платформе отвореног кода. Блискорочни циљеви овог рада укључују развој нових подтипова бубрежних болести заснованих на механизмима који су уобичајени, али хетерогени и који помажу у идентификацији и одређивању приоритета циљева за интервенцију. Такав напредак би подржао клиничка испитивања, омогућавајући тестирање платформе и друге иновативне методе тестирања нове дијагностике и третмана.33

У том процесу, КПМП има за циљ да редефинише дијагнозу и разумевање ЦКД и АКИ. Свеобухватно ће проценити улогу биопсије бубрега у дијагнози и лечењу ових болести бубрега. Очекује се да ће нове методе молекуларне анализе, дигиталне патологије, технике снимања и биоинформатике постати стандард за дијагнозу болести бубрега, а могу се развити и нови протоколи за смањење ризика од биопсије бубрега, олакшати правилан одабир пацијената и идентификовати оне који може имати највише користи од процедуре. Ови доприноси би требало да побољшају профил користи и ризика биопсије бубрега и повећају њену употребу у клиничкој пракси. Сами пацијенти могу бити овлашћени да затраже опцију биопсије бубрега од својих лекара. Поред тога, могу се развити биомаркери за прецизну идентификацију патологије бубрега. Прецизна медицина бубрега нуди безброј могућности за унапређење науке и здравља, а КПМП, заједно са сличним истраживачким иницијативама, подстаћи ће интересовање за нефрологију да би подстакао нову генерацију на иновације на основу КПМП фондације.

Коначно, циљ КПМП-а је побољшање здравља пацијената са бубрежним обољењима и ризиком од њих, омогућавањем дијагнозе и лечења на индивидуалном нивоу. Да би постигли овај циљ, истраживачи КПМП намеравају да унапреде прецизно здравље бубрега тако што ће класификовати подгрупе болести како би стратифицирали пацијенте на основу молекуларних механизама болести и идентификовали критичне ћелије и путеве као мете за нове клиничке стратегије. Подаци ће бити визуализовани и дисеминовани кроз нови атлас ткива бубрега и јавно дељени да би се катализирали нови дијагностички и терапијски приступи за ЦКД и АКИ.

Референце

1. Центри за контролу и превенцију болести. Веб страница Система за надзор хроничне бубрежне болести. хттпс://нццд.цдц.гов/ЦКД (приступљено 26. августа 2019.

2. Афкариан М, Зелницк ЛР, Халл ИН, ет ал. Клиничке манифестације болести бубрега међу одраслим особама САД са дијабетесом, 1988–2014. ЈАМА 2016; 316(6): 602–10. [ПубМед: 27532915]

3. Ал-Јагхбеер М, Деалмеида Д, Билдербацк А, Амбросино Р, Келлум ЈА. Подршка клиничком одлучивању за болнички АКИ. Ј Ам Соц Непхрол 2018; 29(2): 654–60. [ПубМед: 29097621]

4. Келлум ЈА, Ламеире Н, Група КАГВ. Дијагноза, евалуација и лечење акутне повреде бубрега: сажетак КДИГО (Део 1). Црит Царе 2013; 17(1): 204. [ПубМед: 23394211]

5. Цхавла ЛС, Еггерс ПВ, Стар РА, Киммел ПЛ. Акутна повреда бубрега и хронична болест бубрега као међусобно повезани синдроми. Н Енгл Ј Мед 2014; 371(1): 58–66. [ПубМед: 24988558]

6. Левин А, Тонелли М, Бонвентре Ј, ет ал. Глобално здравље бубрега 2017. и даље од мапе пута за затварање празнина у нези, истраживању и политици. Ланцет 2017; 390(10105): 1888–917. [ПубМед: 28434650]

7. Фок ЦС, Матсусхита К, Воодвард М, ет ал. Асоцијације мерења бубрежне болести са морталитетом и завршном стадијумом бубрежне болести код особа са и без дијабетеса: мета-анализа. Ланцет 2012; 380(9854): 1662–73. [ПубМед: 23013602]

8. Бреиер МД, Сусзтак К. Следећа генерација терапеутика за хроничну болест бубрега. Натуре Ревиевс Друг Дисцовери 2016; 15(8): 568–88. [ПубМед: 27230798]

9. Геновесе Г, Фриедман ДЈ, Росс МД, ет ал. Повезаност трипанолитичких варијанти АпоЛ1 са болешћу бубрега код Афроамериканаца. Сциенце (Нев Иорк, НИ 2010; 329(5993): 841–5.

10. Бонвентре ЈВ, Ианг Л. Ћелијска патофизиологија исхемијске акутне повреде бубрега. Ј Цлин Инвест 2011; 121(11): 4210–21. [ПубМед: 22045571]

11. Ралто КМ, Рхее ЕП, Парикх СМ. НАД( плус ) хомеостаза у здрављу и болести бубрега. Натуре Ревиевс Непхрологи 2020; 16(2): 99–111. [ПубМед: 31673160]

12. Алперс ЦЕ, Худкинс КЛ. Мишји модели дијабетичке нефропатије. Актуелно мишљење у нефрологији и хипертензији 2011; 20(3): 278–84. [ПубМед: 21422926]

13. Бросиус ФЦ 3рд, Алперс ЦЕ, Боттингер ЕП, ет ал. Мишји модели дијабетичке нефропатије. Ј Ам Соц Непхрол 2009; 20(12): 2503–12. [ПубМед: 19729434]

14. Бонвентре ЈВ, Басиле Д, Лиу КД, ет ал. АКИ: пут напред. Цлиницал Јоурнал оф тхе Америцан Социети оф Непхрологи: ЦЈАСН 2013; 8(9): 1606–8. [ПубМед: 23868899]

15. Бреиер МД, Цоффман ТМ, Флесснер МФ, ет ал. Дијабетичка нефропатија: национални дијалог. Цлиницал Јоурнал оф тхе Америцан Социети оф Непхрологи: ЦЈАСН 2013; 8(9): 1603–5. [ПубМед: 23788618]

16. Каскел Ф, Батлле Д, Беддху С, ет ал. Унапређење терапије и неге ЦКД: Национални дијалог. Цлиницал Јоурнал оф тхе Америцан Социети оф Непхрологи: ЦЈАСН 2014; 9(4): 815–7. [ПубМед: 24509296]

17. Бонвентре ЈВ, Боулваре ЛЕ, Дембер ЛМ, ет ал. Национални дијалог о истраживању бубрега: припрема за напредовање. Цлиницал Јоурнал оф тхе Америцан Социети оф Непхрологи: ЦЈАСН 2014; 9(10): 1806–11. [ПубМед: 25225184]

18. КДИГО водич за клиничку праксу за управљање липидима код хроничне болести бубрега. Киднеи Инт Суппл 2013; 3(3): 259–305.

19. Халл ИН, Химмелфарб Ј. Класификациони систем ЦКД у ери прецизне медицине. Цлин Ј Ам Соц Непхрол 2017; 12(2): 346–8. [ПубМед: 27903598]

20. Ламберс Хеерспинк ХЈ, Обербауер Р, Перцо П, ет ал. Лекови који испуњавају молекуларну основу дијабетесне болести бубрега: премошћавање од молекуларног механизма до персонализоване медицине. Трансплантација Непхрол Диал 2015; 30 Додатак 4: ив105–12. [ПубМед: 26209732]

21. Цоллинс ФС, Вармус Х. Нова иницијатива о прецизној медицини. Н Енгл Ј Мед 2015; 372(9): 793–5. [ПубМед: 25635347]

22. Обама Б. Примедбе председника о прецизној медицини. 1 30, 2015. Доступно на: хттпс:// обамавхитехоусе.арцхивес.гов/тхе-пресс-оффице/2015/01/30/ремаркс-пресидент-прецисион-медицине (приступљено 20. новембра 2019).

23. Тавассоли И, Голдфарб Ј, Ииенгар Р. Пример системске биологије: основне методе и приступи. Есеји из биохемије 2018; 62(4): 487–500. [ПубМед: 30287586]

24. Мулдер С, Хамиди Х, Кретзлер М, Ју В. Приступ интегративне системске биологије за прецизну медицину код дијабетесне болести бубрега. Дијабетес, гојазност и метаболизам 2018; 20 Додатак 3: 6–13.

25. Киммел ПЛ, Јефферсон Н, Нортон ЈМ, Стар РА. Како ангажовање заједнице побољшава НИДДК истраживање. Цлин Ј Ам Соц Непхрол 2019; 14(5): 768–70. [ПубМед: 30917992]

26. Перазелла МА, Цоца СГ, Халл ИЕ, Иианам У, Кораисхи М, Парикх ЦР. Микроскопија урина је повезана са тежином и погоршањем акутне повреде бубрега код хоспитализованих пацијената. Цлин Ј Ам Соц Непхрол 2010; 5(3): 402–8. [ПубМед: 20089493]

27. Цорапи КМ, Цхен ЈЛ, Балк ЕМ, Гордон ЦЕ. Компликације крварења нативне биопсије бубрега: систематски преглед и мета-анализа. Ам Ј Киднеи Дис 2012; 60(1): 62–73. [ПубМед: 22537423]

28. Моледина ДГ, Луциано РЛ, Кукова Л, ет ал. Компликације у вези са биопсијом бубрега код хоспитализованих пацијената са акутном болешћу бубрега. Клинички часопис Америчког друштва за нефрологију: ЦЈАСН 2018; 13(11): 1633–40. [ПубМед: 30348813]

29. Поггио ЕД, МцЦлелланд РЛ, Бланк К, ет ал. Систематски преглед и мета-анализа компликација нативне биопсије бубрега. ЦЈАСН [у штампи] 2020.

30. Лаке ББ, Цхен С, Хосхи М, ет ал. Цјевовод за секвенцирање РНК са једним језгром за дешифровање молекуларне анатомије и патофизиологије људских бубрега. Нат Цоммун 2019; 10(1): 2832. [ПубМед: 31249312]

31. Менон Р, Отто ЕА, Хоовер П, ет ал. Транскриптомија једне ћелије идентификује ендотелне биомаркере ремисије фокалне сегментне гломерулосклерозе. ЈЦИ инсигхт 2020; 5(6).

32. Кохлер С, Василевски НА, Енгелстад М, ет ал. Онтологија људског фенотипа у 2017. Истраживање нуклеинских киселина 2017; 45(Д1): Д865–Д76. [ПубМед: 27899602]

33. Хеерспинк ХЈЛ, Перковић В. Иновације у дизајну испитивања за убрзавање терапијског напретка у хроничној бубрежној болести: прелазак са појединачних испитивања на сталну платформу. Цлин Ј Ам Соц Непхрол 2018; 13(6): 946–8. [ПубМед: 29700075]

For more information:1950477648nn@gmail.com