Практичан путоказ за надоградњу клинички коришћених формула у модерне ботаничке производе засноване на доказима

Абстрацт

Даље проучавање и секундарни развој клинички примењене традиционалне кинеске медицине (ТЦМ) је важан пут за истраживање и развој (Р&Д) нових ТЦМ производа. Кинеска Национална управа за медицинске производе (НМПА) издала је 2023Посебни прописи о управљању регистрацијом традиционалне кинеске медицине, који је прецизирао захтеве за истраживање и развој за нови ТЦМ и подржао развој новог ТЦМ-а укорењеног у обимној клиничкој пракси – истичући јасне могућности за секундарни развој јаких, добро успостављених сорти.

Овај чланак предлаже астратегија поновне иновације истраживања и развојаза ТЦМ заснован напоновног вредновањаипоновно откриће, у складу са својственим карактеристикама и научним принципима ТЦМ. Систематским истраживањем уефикасност и сигурностклиничких примена у стварном свету – посебно заклинички високоризични препарати, ињекције, ТЦМ производи на великом тржишту („велики бренд“)., и широко се користиклинички рецепти- Стратегија има за циљ да унапредиквалитет и безбедностТЦМ препарата и обезбедити референце за истраживање побољшања и секундарни развој. На основу тога, даље откривање осупериорне компоненте супстанцеможе постати покретач иновативног ТЦМ-а и промовисати висококвалитетни развој модернизованог ТЦМ-а.

Кључне речи:поновна евалуација, поновно откривање и поновна иновација; секундарни развој традиционалне кинеске медицине; компоненте традиционалне кинеске медицине; побољшана нова традиционална кинеска медицина; Стратегија истраживања и развоја

 

1. Зашто је „поновна иновација“ сада важна (и зашто је релевантна за ботаничке програмере из ЕУ/САД)

ТЦМ је главни здравствени, економски, научни, културни и еколошки ресурс у Кини, а његово наслеђе и развој су дуго били приоритет на националном нивоу. Од имплементацијеЗакон о администрацији лекова Народне Републике Кине1985. године, кинеска регулаторна тела за лекове су континуирано јачала контролу квалитета и надзор безбедности за ТЦМ, и промовисала одобравање иновативних ТЦМ производа са добром ефикасношћу и квалитетом који се може контролисати, дајући значајан допринос висококвалитетном развоју ТЦМ препарата.

Он10. фебруар 2023. године, НМПА је званично издалаПосебни прописи о управљању регистрацијом традиционалне кинеске медицине[1], са додатним детаљима захтева за нови ТЦМ Р&Д и регистрацију. Прописи подржавају развој новог ТЦМ заснованог надревне класичне формуле, искусите формуле од реномираних старијих ТЦМ практичара, имедицинско-институцијски препарати, и охрабритипостмаркетиншке студије и секундарни развојвећ пласираних ТЦМ производа.

Кина тренутно имавише од 58.000 бројева одобрења ТЦМ[2]. Многа су застарела одобрења, а може постојати више одобрења за исти основни производ. Због историјских фактора, рано одобрени ТЦМ производи често су имали релативно слабе основе истраживања и недостајали су им научни докази високог нивоа који показују клиничку вредност. Као резултат тога, многи производи се суочавају са изазовима као што су нејаснифармакодинамичке супстанцеимеханизама деловања, грубе производне процесе и технологије контроле квалитета ниског нивоа. Хомогеност тржишта је такође створила динамику „лош новац истискује добру“, појачавајући деструктивну конкуренцију.

Што се тиче нових ТЦМ апликација, од2020 до 2023, Центар за процену лекова (ЦДЕ) је одобрио144ТЦМ производи за клиничка испитивања и28за дозволу за стављање у промет (видети слику. 1) [3]. Подаци сугеришу да су од 2020. године клиничка одобрења значајно порасла, док се укупан број одобрења на тржишту није драматично променио. Вероватан разлог је тај што је Кина подигла техничке захтеве за истраживање и развој и стандарде за ревизију за нови ТЦМ, значајно смањивши понављајуће поднеске на ниском нивоу и повећавши праг одобрења [4]. Ово индиректно одражава недовољну дубину иновација у ТЦМ Р&Д, што у одређеној мери ограничава модернизацију.

Импликације за западне ботаничке програмере (укључујући ланце снабдевања Цистанцхе/Роу Цонг Ронг):
Ако желите озбиљну диференцијацију – клинички веродостојне тврдње, доследне серије, квалитет који се може бранити, бољу безбедност – онда је „поновна иновација“ реалистичан, скалабилан пут: градите на постојећем искуству употребе људи, а затим надоградите доказе, хемију и производњу.

2. Научно значење „Ре-евалуација → Поновно откриће → Поновна иновација“

Модел „поновно вредновање–поновно откривање–поновна иновација“ треба да одражава вишекомпонентну, вишеструку, вишециљну холистичку акцију ТЦМ-а. Позива на примену напредних технологија и систематско истраживање ТЦМ са:

Поновно вредновање као темељ

Поновно откриће као кључ

Поновна иновација као крајњи циљ

Поновно вредновањепрати и процењује ефикасност, безбедност и употребу у стварном свету, обогаћујући доказе изван студија пре стављања на тржиште и допуњујући истраживања о клиничком позиционирању, механизмима ефикасности и стандардима квалитета. После више од деценије развоја, постмаркетиншка поновна евалуација побољшала је укупан квалитет ТЦМ и безбедност клиничких лекова [5] и сада је важан део евалуације лека.

Тренутно се поновна процена углавном фокусира на безбедност, ефикасност и фармакоекономију – посебно безбедност ТЦМ ињекција (нпр. поновна процена након стављања на тржиштеДансхен Ињецтион) [6]. Међутим, механизми су још увек недовршени: многе студије се не баве дубоко кључним питањима пронађеним током поновне евалуације, као што су забринутост за безбедност/ефикасност, нејасне индикације и могућност контроле међу серијама. Они су у суштини укорењени у недовољној дубини претклиничких истраживања. Због тога је кључно користити савремену науку за тумачење „научне конотације“ тржишног ТЦМ; открити супериорне компоненте ефикасности из поновне процене; оптимизовати клиничке функције/индикације; и имплементирати поновну иновацију како би подстакли развој нових производа вишег квалитета.

Основна логика (погледајте слику. 2):
Спровести свеобухватну поновну процену клиничке употребе, фармакологије, хемијских супстанци и формулације/процеса. Прецизно поставите индикације и разјасните механизме, а затим поново откријте клиничку вредност и карактеристике „структуре компоненте“.

Ефикасност ТЦМ није једноставан збир биљака нити одузимање токсичности. Компоненте међусобно делују синергијски. Његова активна материјална основа укључујеефективне компоненте(директно одговоран за ефикасност) ифункционалне компоненте(не производе директно ефикасност, али могу повећати растворљивост, смањити токсичност или појачати ефекат) [7]. Систематско вишекомпонентно истраживање ефикасности – коришћењем модерне фармакологије и биоинформатике – помаже да се разјасне активне компоненте, кључни циљеви, механизми, карактеристике формулације и правила компатибилности како би се покренуле поновне иновације.

У исто време, оптимизујте на више димензија и нивоа: почевши од лековитих материјала, обраде, децокција и карактеристика структуре компоненти. Користите модерне технологије формулације да побољшате екстракцију/раздвајање, рафинацију/пречишћавање и претходну обраду и дизајнирајте дозне облике засноване на својствима и клиничкој употреби да бисте постигли напредак у стандардима квалитета, механизмима и производњи – на крају побољшајући интерни квалитет.

3. Стратегија развоја заснована на поновној евалуацији, поновном откривању и поновној иновацији

3.1 Стратегија истраживања током поновне евалуације

Поновно вредновање је полазна тачка: она систематски процењује како се ТЦМ користи у стварним условима. Робустан систем поновне евалуације може се проширити на поновну иновацију, побољшавајући перформансе производа.

Поновно вредновање треба да се руководипрецизно клиничко позиционирање, и требало би да обухвати фармакологију, хемијски састав и истраживање производње/процеса у складу са карактеристикама формуле једињења. Ово допуњује висококвалитетне клиничке доказе о ефикасности и безбедности и појашњава питања након стављања на тржиште. Након прецизног дефинисања граница клиничке употребе, фармакологија може продубити разумевање ефикасности и главних индикација, подржавајући истраживање нових индикација. Истраживање хемикалија и процеса може открити обрасце интеракције између компоненти и подржати избор стабилних, контролисаних процеса и оптимизованих структура компоненти. (Погледајте слику. 3.)

3.1.1 Поновна евалуација на основу клиничке примене

Историјски гледано, клиничке студије ТЦМ-а су често имале кратко трајање, мале величине узорака и нејасно позиционирање, што је резултирало прешироким индикацијама и нејасним предностима – ометајући прецизну употребу и повећавајући ризик од неодговарајуће примене и токсичних догађаја. „Инцидент Схо-саико-то (Ксиао Цхаи Ху Танг)“ у Јапану је значајан пример; кључни узрок је био одвајање од теоријских смерница ТЦМ и нејасно клиничко позиционирање [8]. Стога је предуслов поновна процена карактеристичних предности производа у односу на упоредиве терапије и разјашњавање клиничког позиционирања.

За прецизно позиционирање клиничке употребе, потребно је комбиновати стручно искуство са свеобухватном анализом литературе и клиничких података; прикупити извештаје из стварног света о употреби, нежељеним реакцијама и основним истраживањима; интегрише искуство људске употребе са доказима из стварног света; иницијално дефинисати обим индикације и дозирање; и применити систематски преглед/мета-анализу за процену ефикасности и безбедности код различитих синдрома/болести.

За производе за које нема довољно доказа, треба нагласити евалуацију засновану на доказима. Подаци из рандомизованих контролисаних студија могу се комбиновати са фармакокинетиком и претклиничком фармакологијом да би се идентификовали обрасци и дефинисале клиничке предности. на пример,Кизхи Тонглуо капсуле, са акцијама активирања крви, тонизирајућег ки-а и колатерала за јаружање, проучавани су коришћењем мулти-омичне мреже анализе и метода заснованих на доказима заснованих на односима ефикасности формуле циљ-спектар; резултати су указали на јасне предности у односу на сличне производе у побољшању моторичке функције доњих екстремитета [9].

Поновна процена безбедности је подједнако важна. Подаци из стварног света (ретроспективне анализе, извештаји о случајевима, праћење безбедности, извештаји о нежељеним догађајима) могу да карактеришу нежељене реакције и идентификују релевантне компоненте и факторе ризика – посебно важни за ињекције. Интензивне студије праћења у болници су спроведене за ињекције већег ризика са јачим претходним основама, као што јеРедунинг Ињецтион[10] иСхенфу Ињецтион[11], да квантификује стопе нежељених реакција и кључне факторе утицаја и пружи доказе о безбедности.

Искуство људске употребе је драгоцено, али често пати од слабе инфраструктуре података и збуњујућих услова у стварном свету (појединачна варијабилност, недоследни стандарди евалуације, варијабилни квалитет података). Може да остане на нивоу „сажетка искуства“ и да се не преведе у истраживање и развој [12]. Да би се ово решило, у оквиру стандардизованих метода за организовање искуства познатих практичара, требало би да се користе приступи истраживања и развоја усмерени на пацијента, исходи пријављених пацијената и друге методе које одражавају карактеристике ТЦМ, уз контролу квалитета података током процеса истраживања и развоја [13].

3.1.2 Поновна процена на основу фармаколошког деловања

ТЦМ делује кроз више компоненти, циљева и путева. Његова сложеност и историјска ограничења могу спречити систематско разјашњавање механизама, а неклинички скупови података о безбедности могу бити непотпуни. За класичне формуле, традиционални текстови могу бити непотпуни или нестандардизовани и не могу у потпуности описати етиологију/патогенезу и индикације синдрома [14]. Стога, модерне ТЦМ истраживачке алате треба користити за поновно тумачење функција и прецизно дефинисање фармаколошких акција. Производима високе вредности је потребна дубља фармаколошка/токсиколошка поновна процена да би се разјаснило научно значење.

Фармаколошко истраживање треба да се заснива на поновној процени клиничког позиционирања и претходних основа, одабиру међународно признатих модела који одражавају карактеристике болести и одабиру репрезентативних крајњих тачака ефикасности уз разматрање карактеристика ТЦМ синдрома – обезбеђујући објективност и клиничку релевантност и подржавајући откривање нових индикација [15]. Са брзим развојем рударења великих података, биоинформатике и мулти-омике, приступи системској биологији су постали кључни. Ли ет ал. истраживали су вишециљне интегративне регулационе механизме и предложили теорију „мрежног циља“, успостављајући кључне мрежне фармаколошке методологије за разјашњавање механизама, откривање активне супстанце и рударење маркера квалитета – посебно за формуле једињења [16].

За неклиничку процену безбедности, токсикологија треба да предвиди потенцијалне нежељене реакције. Скрининг би требало да се фокусира на алергију/псеудо-алергију, хепатичку и бубрежну токсичност, итд., да идентификује компоненте склоне нежељеним реакцијама, анализира механизме и метаболизам и успостави границе за токсичне компоненте [17]. на пример,Лонгдан Ксиеган пилулаисторијски садржанаГуан Мутонг; аристолохична киселина из овог извора може изазвати јаку нефротоксичност. Замена саМутонгизбегавала је аристолохичну киселину која се може детектовати уз очување ефикасности, задовољавајући потребе за безбедном употребом [18].

3.1.3 Поновно вредновање на основу хемијског састава

Хемијски састојци су материјална основа ефикасности. Идентификовање основе активног материјала подржава побољшану екстракцију/рафинацију и дизајн облика дозе и омогућава модерне моделе контроле квалитета. Традиционална истраживања су се често фокусирала на компоненте маркера из појединачних биљака (нарочито главних биљака) [19]. Са модерном аналитиком, ХПЛЦ и ЛЦ–МС се широко користе за систематско карактерисање састава.

Када се идентификују репрезентативна једињења, фармаколошко деловање може да води идентификацију заиста ефикасних супстанци. Историјски гледано, приступи хемији природних производа су екстраховани, одвојени, идентификовани, а затим прегледани на биоактивност да би се идентификовале активне компоненте [20]. Овај приступ је открио артемисинин и хуперзин А. Међутим, за вишекомпонентне формуле, коришћење само једне или неколико крајњих тачака активности не може представљати пуну основу активног материјала. Стога, приступи као што су молекуларно утискивање, биоафинитетна хроматографија, компјутерски потпомогнуте виртуелне методе, уклањање/укључивање компоненти и откривање еквивалентних група компоненти треба да се комбинују да би се свеобухватније идентификовале групе ефикасности [21]. Кноцк-оут/кноцк-ин студије укопти (хуанглиан)[22] иЦалцулус бовис (Ниухуанг)[23] су идентификовали кључне компоненте ефикасности и односе „доза–ефекат“, подржавајући иновације у ТЦМ заснованом на компонентама.

3.1.4 Поновна евалуација заснована на формулацији/технологији процеса

Производни процеси снажно утичу на хемијски састав, а тиме и на ефикасност. Чак и са идентичним рецептима, различити облици дозе могу користити веома различите процесе, дајући различите профиле компоненти. Нивои компоненти и њихови односи су кључни за ефикасност [24]; стога производи са различитим материјалним основама и облицима дозирања не би требало нужно да имају идентичне индикације. Ипак, на тржишту, многи производи са истим рецептом, али различитим облицима дозирања/процесима имају идентичне функције (нпр.Схуангхуанглиансерија [25],Иуанху Зхитонгсерија [26]).

Традиционални процеси екстракције (нпр. екстракција воде и таложење етанолом) су груби и могу створити сложене интеракције (растварање, преципитација), потенцијално утичући на ефикасност и повећавајући ризик. Безбедносни проблеми у ТЦМ ињекцијама истичу да је производња критична; сувише поједностављени процеси, ирационална клиничка употреба и недовољно праћење након стављања на тржиште доприносе нежељеним реакцијама [27]. На пример, уСхенмаи Ињецтион, стерилизација на високој температури може разградити гинсенозиде у мање растворљиве секундарне сапонине, стварајући флокулантне преципитате. Конвенционалне методе додају полисорбат 80 да би се растворио, али има проблема са безбедношћу [28]. Пошто су полисахариди црвеног гинсенга ендогени полисахариди у ињекцијама, коришћење технологије природне солубилизације полисахарида може значајно повећати растворљивост и смањити учесталост нежељених реакција [29].

Савремени научни алати такође могу открити научну основу традиционалних процеса. На пример, заБаиху децоцтион, раздвајање фаза плус мерење величине честица и ТЕМ карактеризација потврдили су постојање нано-фазних структура, подржавајући научну интерпретацију [30]. Међутим, стварни ефекти наночестица децокције на активне састојке и ин виво механизме и даље захтевају даља истраживања.

3.2 Стратегија истраживања током поновног открића

Поновно откривање је основни покретач. На основу поновне евалуације, примените скрининг високе пропусности, системску биологију, мрежну фармакологију, итд., да бисте идентификовали потенцијалне групе компоненти ефикасности и оптимизовали њихову структурну трансформацију „ефикасне“ у „супериорну ефикасност“, и дајући замах за поновну иновацију.

3.2.1 Поновно откривање на основу нових индикација

Са концептом ТЦМ „различите болести које се лече истом методом“, формуле могу да лече више болести које деле сличне обрасце патогенезе. У пракси или поновној евалуацији, нове индикације се могу појавити изван уобичајеног означавања. Одабир повољних производа за секундарни развој – подржан научним студијама реформулације/рекомбинације – може открити нову клиничку вредност. на пример,Јингкианпинг гранулепрвобитно су коришћени за смиривање јетре, регулисање ки-ја, ублажавање дистензије и болова, а касније су показали ефикасност код менопаузалног синдрома; клиничка испитивања додатно су разјаснила безбедност и ефикасност [31].

Рачунарске методе такође могу предвидети нове индикације: скрининг високе пропусности, молекуларно спајање и рачунарски приступи могу предложити нове циљеве [32]. Молекуларно спајање и динамика могу моделирати интеракције између активних једињења и циљева. За сложене формуле, мрежна фармакологија може да идентификује које компоненте регулишу патолошке мреже, открије нове мете и механизме и потврди кроз фармакологију/токсикологију. Студије су користиле мрежну фармакологију да идентификују главне органе погођенеГуалоу Ксиебаи Банкиа децоцтион, сугеришући позиционирање за акутна срчана стања и предвиђање патолошких веза коришћењем рударења података плус претходно знање [33]. Други мрежни приступ „компонента–циља–болест“ открио је кључне циљеве и мреже биолошких процеса заЛиувеи Дихуанг пилула, пружајући доказе за потенцијалне индикације [34].

3.2.2 Поновно откривање засновано на карактеристикама "компонентне структуре".

Ефикасност обично није једно једињење, већ синергијско вишекомпонентно дејство. Јиа Ксиаобин је предложио ТЦМ заснован на компонентама: „компоненте“ као основне јединице, груписане према физичко-хемијским/фармаколошким својствима, са дефинисаним саставом и структуром односа. Наша група је предложила теорију "компонентне структуре" [35]: ТЦМ материјална основа је вишедимензионална мрежа на више нивоа; садржај компоненти и међукомпонентни односи су кључне детерминанте ефикасности. Стога, нова ТЦМ истраживања треба да дефинишу компоненте ефикасности и представљају целину кроз познате групе компоненти [36]. Разјашњавање карактеристика структуре компоненти подржава стандардизацију, модернизацију и интернационализацију и подржава биофармацеутику пре формулације и истраживање и развој иновација компоненти.

Ова теорија је примењена за разјашњавање материјалних основа познатих лекова као нпрЕпимедиум (Ииниангхуо)[37] иИсатис корен (Банланген)[38], и проучавање јединствености и супериорне ефикасности медицинских материјала. Било да је формула или појединачна биљка, укупна ефикасност се ослања на групе компоненти [39]. Истраживање дубљих односа унутар и између група, у комбинацији са поновљеним фармакодинамским тестовима и активним скринингом, може да идентификује структуре компоненти са еквивалентном или супериорном ефикасношћу у односу на рационално поједностављење и оптимизацију уз оригиналну подршку [40]. Мрежна фармакологија може ефикасно да идентификује главне активне групе и анализира како структурне промене ометају мреже болести, на крају оптимизујући однос компоненти за супериорни клинички ефекат.

3.2.3 Поновно откривање засновано на механизму деловања

Системска биологија и интегративна фармакологија показују да прогресија болести често одражава неравнотежу у сложеним биолошким мрежама. Ефикасна интервенција захтева откривање „вишекомпонентних–вишециљаних–вишепутева“ мрежа и њихово холистичко регулисање [41]. У комбинацији са транскриптомиком, протеомиком, метаболомиком и мрежним моделирањем, предвиђени резултати се могу потврдити и идентификовати диференцијални гени/метаболити – тумачење правила компатибилности и односа ефикасности и компатибилности материјала. Ово подржава поновно откривање механизама и нових индикација.

Класичан пример је тим академика Чен Жуа који сецира механизамФормула Реалгар–Индиго натуралис (Фуфанг Хуангдаи Пиан)за акутну промијелоцитну леукемију на нивоу орган–ћелија–молекуларни/ген [42–43].

Савремена фармакологија све више интегрише вештачку интелигенцију, омицс базе података и рударење података, подстичући поновни развој ТЦМ. Ипак, постоје ограничења: пристрасност базе података, ограничен професионализам и недостатак информација о диспозицији ин виво могу смањити прецизност. Мрежна фармакологија често пружа само прелиминарну оптимизацију; мора се ојачати ин витро/ин виво експериментима и клиничким студијама.

 

3.3 Стратегија истраживања током поновне иновације

Поновна иновација је крајњи циљ и пролази кроз цео развојни ланац. Засновано на поновној евалуацији и поновном откривању, захтева клинички оријентисану оптимизацију на више нивоа у процесу обраде медицинских материјала, припреме материјала пре формулације и коначног повећања квалитета производње.

3.3.1 Оптимизација на више нивоа из извора медицинског материјала

Кина има огромне медицинске ресурсе и уобичајена је употреба више порекла. Различите врсте и региони могу имати различите нивое и омјере активне супстанце, што утиче на квалитет и ефикасност производа. Дубоко текстуално истраживање и историјска верификација порекла материа медица су од суштинског значаја: разјаснити историјске промене путем класичних текстова [44–45], упоредити разлике по пореклу и региону и одабрати одговарајуће изворе да би се обезбедио квалитет, безбедност и доследност.

Након одабира оптималних извора, често је неопходна обрада („паожи“) да би се задовољиле клиничке потребе. Научни паозхи побољшава активност и сигурност; иновације у преради подржавају индустријски развој. Пошто различите методе могу изазвати забуну, обраду треба оптимизовати на основу класичних записа и фармакопејских принципа, са дефинисаним конкретним параметрима да би се добили висококвалитетни обрађени комади. Они се могу директно користити или даље прерађивати у модерне сировине.

Са напретком у екстракцији, сепарацији и пречишћавању, сировине су еволуирале од прахова и екстраката до појединачних једињења, група компоненти и ефикасних кластера једињења. Будући тренд су рафинисане сировине са јасним саставом, потврђеном ефикасношћу и стабилним садржајем. Оптимизација структуре компоненти је централна: анализирајте вишеслојну композицију и односе односа; спровести фармакодинамичку евалуацију; најбољи структурни односи екрана; и добијају материјалне базе са компонентном структуром супериорне ефикасности [24]. На пример, Лоу Фенгцханг ет ал. развијенаињекција гинколидаса укупним садржајем гинколида до 90%, са јаким тржишним потенцијалом и клиничком вредношћу за благи до умерени церебрални инфаркт [46].

3.3.2 Дизајн дозног облика на основу биофармацеутских својстава

Орална примена је најчешћа за ТЦМ; растворљивост и пермеабилност регулишу апсорпцију. Класификациони систем биофармацеутике (БЦС) класификује лекове према растворљивости и цревној пермеабилности. Изградња таквих оквира помаже у циљању побољшања биодоступности и решавању изазова дизајна облика дозе.

С обзиром на различиту растворљивост/пропусност компоненти, наша група је развила прелиминарнусистем класификације биофармацеутике компоненти[47], примењујући савремену технологију формулације за побољшање растворљивости или пермеабилности, а тиме и развојности и биодоступности [48]. Пошто ТЦМ формуле садрже много активних супстанци са различитим биофармацеутским својствима, дизајн дозног облика треба да се заснива накомпонента-структура: дизајнирати јединице за ослобађање у складу са биофармацеутским својствима компоненти [49] и користити технологије као што су мултипартикулирано временски/циљано ослобађање [50] и пХ-зависно градијентно ослобађање [51] да би се имплементирало програмирано ослобађање и максимизирала ефикасност. На пример, систем за ослобађање више јединица заснован на времену заДацхуанкионг Формулапобољшано понашање ослобађања ин витро/ин виво, омогућавајући бржи почетак и дуже одржавање кроз оптимизоване односе компатибилности [52].

Нове технологије формулације пружају јачу теоријску и техничку подршку за нова истраживања и развој ТЦМ. У пракси, пут и облик дозе треба да одговарају специфичним супстанцама ефикасности и клиничким циљевима, а такође треба да задовоље потребе индустријализације.

3.3.3 Оптимизација предобраде и производње

Производња је кључна фаза контроле квалитета. Поуздани процеси су потребни за производњу висококвалитетних, високо ефикасних препарата. Прво, анализирајте својства сваке биљке и интеракције компоненти; затим дизајнирати руте процеса у складу са индикацијама и традиционалном употребом како би се осигурала ефикасност и сигурност коју је могуће контролисати. Побољшани процеси морају показати сигурност и ефикасност, подићи квалитет производа и испунити захтјеве индустријског обима.

Модерна оптимизација процеса користи хемијско профилисање са алгоритмима рударења података и методологијама пројектовања експеримента (ортогонална, површина одзива, униформни дизајн). За производе са нејасном материјалном основом, стратегије поновне процене/поновног откривања могу да допринесу оптимизацији процеса и контроли квалитета. На пример, теорија компонентне структуре омогућила је вишедимензионалну динамичку контролу квалитета заДансхен препарати за инфузију, побољшање квалитета и безбедности [53]. Међутим, индекси евалуације морају бити рационални: фокусирање само на обогаћивање може такође концентрисати токсичне компоненте. Дизајн процеса треба да обухвати и фармакодинамичке и токсиколошке крајње тачке.

4. Закључци и погледи: како "наслеђе" претворити у савремену конкурентску предност

Стратегија поновне иновације заснована на поновној евалуацији и поновном откривању је главни будући правац за ТЦМ иновације. Секундарни развој може систематски идентификовати обрасце ефикасности супстанци, открити токсичне супстанце, разјаснити ин виво диспозицију главних компоненти и подићи холистичку контролу квалитета. Уз подршку националних политика, појављује се више технологија и метода које одговарају класичним формулама, клинички ефикасним рецептима и секундарном развоју. Док се усвајају нове технологије, резултат се мора показатиклиничку вредност, са јаким фокусом насигурност, ефикасност и придржавање пацијената, и дубина истраживања и развоја прилагођена типу производа и потребама тржишта.

Тренутно се поновна евалуација ТЦМ често фокусира на клиничке препарате високог ризика и главне производе, процењујући ефикасност, безбедност и контролу квалитета како би се подржала клиничка безбедност и квалитет производње. На основу тога, интегрисање мрежне фармакологије, транскриптомике, мрежних фармакофора и других приступа може систематичније открити базе активних материјала, открити потенцијалне активне супстанце или супериорне групе компоненти, оптимизовати формуле, проширити нове индикације и поново покренути иновације.

Упркос снажном расту индустрије, ограничења у технологији иновација и ниска улагања у истраживање и развој остају кључна уска грла. За проверене, поуздане традиционалне лекове, секундарни развој може повећати научни садржај, изоштрити клиничко позиционирање и побољшати технологију формулације и квалитет производа. Секундарни развој такође може сачувати ресурсе, побољшати ефикасност и повећати вредност – побољшањем квалитета, разјашњавањем терапеутских ефеката и смањењем нежељених реакција.

Овај рад даје преглед недавних врућих тачака у секундарном развоју, анализира трендове одобравања, сумира методе и предлаже стратегију која се може применити:користити поновну евалуацију да разоткрије стварне проблеме и стварну вредност; користите поновно откриће да бисте идентификовали супериорне супстанце и оптимизоване структуре; користите поновну иновацију за обнову квалитета и конкурентности производа-у крајњој линији омогућавање квалитетне модернизације.

Сукоб интереса:Сви аутори изјављују да немају сукоб интереса.

 

Референце

[1] Национална администрација за медицинске производе. Саопштење о издавањуПосебни прописи о управљању регистрацијом традиционалне кинеске медицине(Објава бр.. 20, 2023.) [ЕБ/ОЛ]. (2023-02-10) [2024-06-28]. хттпс://ввв.нмпа.гов.цн/ккгк/фгвј/кзхгфквј/20230210173401120.хтмл.
[2] Национална администрација за медицинске производе. База података о лековима [ЕБ/ОЛ]. [2024-06-28]. хттпс://ввв.нмпа.гов.цн/датасеарцх/хоме-индек.хтмл?3јфдкВГГВКСФо=1709980197301#цатегори=ип.
[3] Центар за процену лекова, НМПА. База података о прихваћеним сортама [ЕБ/ОЛ]. [2024-06-28]. хттпс://ввв.цде.орг.цн/маин/ккгк/листпаге/9ф9ц74ц73е0ф8ф56а8бфбц646055026д.
[4] Ванг Т, Зхоу Г, Зхао Б, ет ал. Анализа стратегије истраживања и развоја нових лекова ТЦМ [Ј].Цхина Нев Другс Јоурнал, 2017, 26(8): 865–871.
[5] Цхен И, Линг Кс, Ли Ц, ет ал. Истраживачке идеје о постмаркетиншкој клиничкој поновној евалуацији ТЦМ [Ј].Цхина Нев Другс Јоурнал, 2021, 30(24): 2262–2267.
[6] Национална администрација за медицинске производе. Обавештење о поновној процени безбедности ТЦМ ињекција [ЕБ/ОЛ]. (2009-07-16) [2024-06-28]. хттпс://ввв.нмпа.гов.цн/ккгк/фгвј/гзвј/гзвјип/20090716152101457.хтмл.
[7] Иан Х, Цхен Кс, Зханг З, ет ал. Дискусија о моделу истраживања ТЦМ заснованом на компонентама и теорији "компонента-структура" [Ј].Кинески традиционални и биљни лекови, 2015, 46(8): 1103–1110.
[8] Зханг И, Схи З, Схи Ј, ет ал. Анализа „Схо-саико-то инцидента” и „древних формула за савремене болести могу бити некомпатибилне” [Ј].Часопис традиционалне кинеске медицине, 2021, 36(6): 1172–1175.
[9] Иу И, Ли Б, Лиу Ј, ет ал. Мрежна анализа заснована на доказима и мулти-омика за прецизно клиничко позиционирање кинеских патентираних лекова: Кизхи Тонглуо капсуле [Ј].Кинески часопис експерименталних традиционалних медицинских формула, 2024, 30(3): 98–104.
[10] Гао К, Кин К, Ванг И. Анализа правила асоцијације фактора нежељених реакција смањења ињекције [Ј].Лекови и клиника, 2023, 38(4): 962–968.
[11] Ма З. Клиничка студија о ефикасности и безбедности Схенфу ињекције за септички шок (синдром ианг ки колапса) [Д]. Пекинг: Универзитет кинеске медицине у Пекингу, 2023.
[12] Зханг И, Ксу Кс, Ли Ф, ет ал. Импликације истраживања у стварном свету за рационалну примену искуства људске употребе у развоју нових лекова ТЦМ у Кини [Ј].Часопис Цхина Фоод & Друг Администратион, 2022, (4): 35–42.
[13] Ан Н, Хан Л, Цхен П. Размишљања о истраживањима у стварном свету за нове лекове ТЦМ под системом доказа „три комбинације“ [Ј].Цхина Нев Другс Јоурнал, 2022, 31(14): 1359–1363.
[14] Ли И, Ву Б, Гао М. Предлози о статусу истраживања и развоја класичних познатих препарата формуле [Ј].Кинеска традиционална патентна медицина, 2024, 46(7): 2488–2492.
[15] Цхенг Кс, Јиа Кс, Фенг Л, ет ал. Идеје секундарног развоја за главне варијанте ТЦМ засноване на теорији система [Ј].Цхина Јоурнал оф Цхинесе Материа Медица, 2013, 38(24): 4369–4374.
[16] Ли С, Зханг Б. Мрежна фармакологија традиционалне кинеске медицине: теорија, методологија и примена [Ј].Кинески часопис природних лекова, 2013, 11(2): 110–120.
[17] Зенг Ј, Цхен П, Даи И, ет ал. Процена ризика и користи и безбедности препарата једињења класичне формуле [Ј].Фармакологија и клинике кинеске Материа Медица, 2022, 38(1): 209–218.
[18] Лиу И, Хан С, Фенг К, ет ал. Одређивање аристолохичне киселине А и Б у ТЦМ помоћу УПЛЦ-ЕСИ троструког квадрупола МС [Ј].Кинески часопис за хроматографију, 2011, 29(11): 1076–1081.
[19] Зхао И, Ванг Ц, Хан И, ет ал. Кључна питања и перспективе истраживања модернизације ТКМ [Ј].Кинески водич за фармацију, 2011, 9(4): 123–126.
[20] Ту П, Схи С, Јианг И. Идеје и методе истраживања на материјалној основи ТЦМ [Ј].Кинески традиционални и биљни лекови, 2012, 43(2): 209–215.
[21] Ли Ц, Лу М, Лиао Ј, ет ал. Систематски скрининг и идентификација хемијских компоненти у Кикуи гранулама на основу УПЛЦ-КТОФ-МС/МС [Ј].Часопис Универзитета кинеске медицине у Нањингу, 2023, 39(1): 57–69.
[22] Ли Ј. Идентификација ефикасних супстанци и модел контроле квалитета Хуанглиана на основу избацивања/укидања компоненти [Д]. Кунминг: Универзитет науке и технологије у Кунмингу, 2013.
[23] Конг В. Прелиминарна студија о идентификацији супстанци ефикасности и моделу контроле квалитета Ниухуанга заснованог на избацивању/уношењу компоненти [Д]. Ченгду: Универзитет традиционалне кинеске медицине у Ченгдуу, 2011.
[24] Ианг Б, Фенг Л, Јиа Кс. Стратегија евалуације квалитета за ТЦМ препарате заснована на карактеристикама "компонентне структуре" [Ј].Кинески традиционални и биљни лекови, 2019, 50(17): 4003–4007.
[25] Зху Х, Лиу Т, Ли П, ет ал. Поновна евалуација процеса припреме серије Схуангхуанглиан [Ј].Кинеска традиционална патентна медицина, 2017, 39(05): 1087–1090.
[26] Лиу Т, Фенг Ј, Ли П, ет ал. Поређење четири процеса за Иуанху Зхитонг серију [Ј].Кинеска традиционална патентна медицина, 2017, 39(4): 851–854.
[27] Ванг К, Гао Л, Кин Кс, ет ал. Напредак истраживања разлике у боји и безбедности ТЦМ ињекција [Ј].Кинески традиционални и биљни лекови, 2019, 50(9): 2219–2223.
[28] Ву И, Јин С. Напредак у фармакологији, фармакокинетици и аналитичким методама полисорбата 80 [Ј].Кинески фармацеутски послови, 2008, 22(8): 717–720.
[29] Ие Л, Ксионг З, Сун Е, ет ал. Кључне технологије за пројектовање дозних облика течних препарата ТЦМ: растворљивост и солубилизација компоненти [Ј].Цхина Јоурнал оф Цхинесе Материа Медица, 2022, 47(12): 3166–3174.
[30] Ву И, Лу С, Ли И, ет ал. Раздвајање и карактеризација нанофазе у декокцији Баиху [Ј].Кинески архив традиционалне кинеске медицине, 2021, 39(12): 121–124.
[31] Ву Ц, Зханг И, Иин Б, ет ал. Клиничка студија о новој индикацији Јингкианпинг гранула за менопаузални синдром [Ј].Кинеска традиционална патентна медицина, 2009, 31(11): Суппл. 7–Суппл. 8.
[32] Лиу И, Сун М, Зхао И, ет ал. Статус примене и разматрања мрежне фармакологије у репозиционирању ТЦМ лекова [Ј].Кинески часопис медицине засноване на доказима, 2017, 17(11): 1344–1349.
[33] Зханг В, Ву Х, Иу Кс, ет ал. Прецизно клиничко позиционирање и студија активних компоненти Гуалоу Ксиебаи Банкиа Децоцтион [Ј] заснована на мрежној фармакологији.Сложени системи и наука о сложености, 2018, 15(1): 2–10.
[34] Лианг КСЈ, Ли ХИ, Ли С. Нови приступ мрежне фармакологије за анализу традиционалних биљних формула: ЛиуВеи-Ди-Хуанг пилула као студија случаја [Ј].Молецулар БиоСистемс, 2014, 10(5): 1014–1022.
[35] Јиа Кс, Ианг Б, Фенг Л, ет ал. Фронтиерс ин ТЦМ фармацеутицс: техничка основа и кључна научна питања формулације компоненти [Ј].Ацта Пхармацеутица Синица, 2018, 53(12): Уложак 1–Уложак 2.
[36] Ке З, Хоу Кс, Киу Х, ет ал. Идеје за развој савремених ТЦМ препарата заснованих на теорији структуре компоненти [Ј].Часопис кинеских медицинских материјала, 2017, 40(11): 2736–2739.
[37] Ли М, Сун Е, Ксу Ф, ет ал. Промене у флавоноидним компонентама Епимедијума пре и после обраде на основу УПЛЦ-К/ТОФ-МС [Ј].Кинески традиционални и биљни лекови, 2020, 51(11): 2900–2907.
[38] Ан И, Јиа Кс, Иуан Х, ет ал. Истраживачке идеје на бази антивирусног материјала Банлангена [Ј].Кинески традиционални и биљни лекови, 2008, 39(4): 616–619.
[39] Јиа Кс, Лиу Г, Цхен И, ет ал. Материјална основа рода Прунелла за превенцију/лечење карцинома плућа заснована на теорији компонентне структуре [Ј].Часопис кинеских медицинских материјала, 2010, 33(07): 1105–1109.
[40] Лиу Д, Фенг Л, Сонг Ј, ет ал. Истраживачке идеје и стратегије за холистички систем класификације биофармацеутике компоненти [Ј].Кинески традиционални и биљни лекови, 2017, 48(23): 4831–4835.
[41] Цхен Ј, Гу Ј, Ванг Ц, ет ал. Компонентна структура ТЦМ и мрежна фармакологија: систематска холистичка регулација мрежа патолошких механизама [Ј].Цхина Јоурнал оф Цхинесе Материа Медица, 2015, 40(4): 758–764.
[42] Ванг Л, Зхоу ГБ, Лиу П, ет ал. Дисекција механизама кинеске медицинске формуле Реалгар-Индиго натуралис као ефикасан третман за промијелоцитну леукемију [Ј].ПНАС, 2008, 105(12): 4826–4831.
[43] Зханг КИ, Мао ЈХ, Лиу П, ет ал. Разумевање системске биологије синергистичких ефеката арсен сулфида и Иматиниба код леукемије повезане са БЦР/АБЛ [Ј].ПНАС, 2009, 106(9): 3378–3383.
[44] Зханг Кс, Зханг З, Лин Кс, ет ал. Кључна техничка питања у развоју класичних познатих формула препарата [Ј].Кинески традиционални и биљни лекови, 2021, 52(21): 6724–6731.
[45] Сун Кс, Ианг Б, Ли И. Напредак у процени квалитета ТЦМ са више порекла [Ј].Кинески традиционални и биљни лекови, 2024, 55(12): 4214–4224.
[46] Лоу Ф, Линг И, Танг И, ет ал. Раздвајање, пречишћавање и структурна идентификација гинколида [Ј].Кинески часопис природних лекова, 2004, 2(1): 11–15.
[47] Иу Д, Лиу Д, Зханг З, ет ал. Технике пројектовања дозних облика ТЦМ компоненти на основу биофармацеутских својстава [Ј].Цхина Јоурнал оф Цхинесе Материа Медица, 2012, 37(19): 2993–2996.
[48] ​​Хоу Кс, Ванг Г, Киу Х, ет ал. Иновативна технологија ТЦМ формулације са компонентном структуром за високу биодоступност [Ј].Кинески традиционални и биљни лекови, 2017, 48(16): 3280–3287.
[49] Лиу Д, Иу Д, Сун Е, ет ал. Конструкција компоненти ТЦМ и система класификације биофармацеутике компоненти [Ј].Цхина Јоурнал оф Цхинесе Материа Медица, 2012, 37(19): 2997–3000.
[50] Сонг ХТ, Зханг К, Ванг ХЈ, ет ал. Припрема Схукионг капсула са продуженим ослобађањем помоћу технологије експлозије са више честица са контролисаним временом [Ј].Пхармазие, 2007, 62(5): 372–377.
[51] Танг Кс, Тиан КСЛ, Ци Л. Припрема и процена пХ-зависних пелета са градијентом ослобађања за ТЦМ [Ј].Развој лекова и индустријска фармација, 2004, 30(10): 1079–1087.
[52] Веи И, Зханг Н, Лин Кс, ет ал. Ин витро карактеристике ослобађања и фармакокинетика пацова система ослобађања са више јединица за формулу Дацхуанкионг [Ј].Ацта Пхармацеутица Синица, 2011, 46(9): 1150–1155.
[53] Фенг Л, Зханг М, Гу Ј, ет ал. Вишедимензионална динамичка контрола квалитета Дансхен препарата заснована на теорији компонентне структуре [Ј].Цхина Јоурнал оф Цхинесе Материа Медица, 2013, 38(21): 3622–3626.