Редок ефекти молекуларног водоника и његова терапеутска ефикасност у лечењу неуродегенеративних болести, део 2

6. Ефекти молекуларног водоника на животињске и људске моделе неуродегенеративних болести

ПД је узрокована смрћу допаминергичких неурона на СНпц средњег мозга и друга је најчешћа НД након АД. ПД изазивају два механизма: прекомерна ОС и абнормални убиквитин-протеазомски систем [17,76].

Сам допамин је прооксидант, а допаминергичке ћелије су намењене за излагање високим нивоима РОС. У телу неуронске ћелије, неправилан систем убиквитин-протеазом често индукује акумулацију нерастворљивог -синуклеина, што доводи до смрти неуронских ћелија.

Стереотактичким убризгавањем катехоламинергичногнеуротоксина 6-хидроксидопамина у десни стријатум, истраживачка група је направила хемиПД модел пацова, а показало се да Х2 има позитиван утицај [77].

Друга студија је показала сличан истакнути ефекат ХРВ на МПТП-индуковани мишји модел ПД [76]. Занимљиво је напоменути да су нивои Х2 коришћени за МПТП мишеве били само 5%, други најнижи у свим студијама о глодарима или људима које су раније објављене. АД је најчешћи НД и карактерише га неправилан -амилоид (А) и тау акумулација, са великим агрегатима познатим као сенилни плакови и неурофибриларни заплети [78]. Различита истраживања су показала ефекте Х2 на различитим животињским моделима АД [17,33,46].

Једна истраживачка група је известила да је примена ХВ спречила когнитивно оштећење и инхибирала ОС [33]. У исто време, приметили су да је ХВ обновио неуралну пролиферацију дентатног гируса након стреса због ограничења [33].

Ли и колеге су развили модел интрацеребровентрикуларне ињекције код пацова А (1–42) АД [79]. Са ХСтреатментом, открили су да смањена оштећења учења и памћења и смањени А изазивају неуралну упалу [79].

Кликните на сазнајте начине за побољшање функције мозга

ХС је такође потиснуо пероксидацију липида и медијаторе запаљења, као што су ИЛ-6 и ТНФ- [79]. Штавише, Ванг и колеге су известили да заштитни ефекти ХС могу бити последица активације путева ц-Јун Н-терминалне киназе (ЈНК) и нуклеарног фактора κБ (НФ-κБ) [80]. Поред тога, студија на моделу миша са деменцијом известила је да је примена ХВ-а смањила ОС и спречила пад памћења и когниције док истовремено продужава животни век код мишева.

Резултати клиничког испитивања су показали да Х2 може значајно побољшати когницију код носилаца генотипа аполипопротеина Е4 [53]. Студије су показале везу аполипопротеина Е у антиинфламаторним, антиапоптотичким и антиоксидативним ефектима током повреда мозга [81]. У табели 1 су наведени ефекти Х2 на НД, као што су ПД, АД и друга стања мозга.

7. Терапија водоником код неонаталних можданих поремећаја

Поремећаји мозга су кључни фактори у развоју аутизма, церебралне парализе, менталног кашњења и разних других оштећења [99]. Перинатална асфиксија је један од главних узрока неонаталног оштећења мозга [99]. Упала и ОС су главни узроци хипоксије-исхемије неуроналапоптозе [100]. Цаи и колеге су известили о смањењу неуронске апоптозе услед неонаталне хипоксије код пацова са инхалацијом Х{4}}гаса [101].

Абнормално понашање код пацова је побољшано 5 недеља након хипоксије-исхемије применом ХС у студији [102]. Гас Х2 је смањио оштећење неурона узроковано можданом кортексом, хипокампусом, базалним ганглијама и хипоксијо-исхемијском вентилацијом мозга код новорођених свиња [75]. Једна студија је показала да удисање гаса Х2 продужава период после асфиксије са 4 х на 24 х код новорођених свиња, наглашавајући потенцијал транслације гаса Х2 [103]. Утврђено је да је примена Х2 код новорођенчади са исхемијском повредом мозга веома ефикасна у побољшању прогнозе.

Мано и колеге су такође пријавили побољшање оштећења хипокампале изазваног ИРИ, применом ХРВ код мајке 4-хидроксиноненалом и8-ОХдГ 7. дана након рођења [25]. Штавише, друга студија је известила да је Х2 побољшао повреду мозга феталног миша узроковану изложеношћу мајке ЛПС-у [70]. Примена Х2 у различитим облицима, као што су ХРВ, ХС или инхалација водоника, показује антиинфламаторне и антиоксидативне ефекте, као што је примећено у многим студијама [33,79,80,84]. Х2 такође може да стимулише енергетски метаболизам како би смањио оштећење неурона.

На пример, могао би повећати експресију ФГФ21 [104]. Ови налази указују на то да пренатална примена Х2 може бити ефикасан приступ за лечење синдрома инфламаторног феталног одговора [104]. Једна студија је показала да изложеност севофлурану изазива абнормално друштвено понашање, слично тоаутизму, код мишева [105].

Уз то, Ионамине и колеге су известили да третман гасом Х2 елиминише повећан ОС изазван севофлураном код новорођених мишева [106]. Поред тога, истовремена примена Х2 спречила је абнормално понашање мајке касније у одраслом добу које је резултат неонаталне изложености севофлурану, што указује на значајан потенцијал гаса Х2 који смањује штетне ефекте излагања анестетицима [106,107].

8. Механизми лечења водоником код неуродегенеративних болести

Разумевање механизама деловања Х2 у НД је значајно за потпуно истраживање употребе Х2 у клиничкој терапији. ОС и запаљење углавном доприносе патогенези АД, ПД и других неуродегенеративних поремећаја. АД је најчешћи НД који изазива деменцију [10,17,78]. У већини случајева, пацијенти са АД имају смањено учење и памћење, когнитивна оштећења и социјалне и емоционалне поремећаје [3,108].

Оштећење митохондрија је такође узроковано тау протеином, што доводи до енергетске дисфункције, производње РОС-а и на крају оштећења синаптичких својстава. Тау протеин такође узрокује оштећење митохондрија, што доводи до енергетске дисфункције, производње РОС-а и на крају оштећења синаптичких својстава. Прекомерна производња А у мозгу доводи до дисфункције митохондријалних комплекса који доприносе прекомерној производњи РОС и смањењу аденозин трифосфата (АТП) [80,108,109].

АТП је важан за аксонски транспорт и неуротрансмисију и доприноси одржавању функције јонских канала и равнотеже јона, како изнутра тако и споља, у ћелијама. Смањење АТП-а је, дакле, разлог за оштећење митохондрија. Поред тога, повећање РОС-а изазива померање полова митохондријалне поре, што узрокује да јони калцијума теку у митохондрије, чиме се погоршавају оштећења митохондрија [109]. РОС такође може утицати на функцију мембране, што доводи до пероксидације липида, подстичући апоптозу у ћелијама и смањење броја неурона.

Укратко, познато је да патогени механистички системи АД укључују поремећај холинергичке функције, амилоидну каскаду, ОС, упалу, ексцитотоксичност и недостатке стероидних хормона [110]. У НД, проинфламаторни цитокини, као што су НФ-κБ, ИЛ{{ у антиинфламаторни ефекти Х2 [15,26,43]. Показало се да смањење домена нуклеарног везивања богатог леуцином и протеина који садржи домен пирина-3(НЛРП3) у АДтрансгеним моделима мишева инхибира оштећење памћења и таложење А [111].

Студија Рена и његових колега показала је да Х2 инхибира инфламаторну активацију НЛРП3 у мозгу АД [112]. Поред тога, Лин и колеге су известили да ХРВ може да појача АМП-активирану протеин киназу (АМПК). Сирт1-путеви ФокО3а могу да играју улогу у антиоксидативном стресу, смањују оштећење митохондрија, делују као неуропротективни агенс и неутралишу РОС изазван АД [113].

Сирт1 такође може да изазове аутофагију која игра неуронску улогу у многим НД [114]. Аутофагија је суштински процес за очување ћелијске хомеостазе и, кроз промоцију аутофагије у АД [114], Х2 такође може заштитити ћелије. Фосфо-п38 и ЈНК учествују у контроли преживљавања ћелија као чланови протеин киназе активиране митогеном (МАПК) [15,80]. Хендерсон и колеге су пријавили побољшану Бак фосфорилацију АД мозга и митохондријалну транслокацију узроковану ОС и п38К [115].

Резултати на многим животињским моделима су показали да Х2 вода може да заустави активацију фосфо-п38 и ЈНК [15,80,116]. Интересантно је да су Хоу и колеге известили да ХРВ побољшава когнитивну функцију код женки АД мишева смањењем нивоа естрогена у мозгу, ЕР-а и из мозга. експресија неуротрофичног фактора (БДНФ), али не код мушкараца, и без утицаја на третман -амилоидних прекурсорпротеина и клиренс А [117]. Поред тога, упала и ОС су били израженији код женки АД мишева него код мужјака.

Ово сугерише да водоник такође може бити укључен у патогенезу АД тако што утиче на ЕР-БДНФ сигнални пут естрогена [117]. МАПК и сигнални пут протеин киназе Ц могу инхибирати АД и оштећење неурона [70]. Такође се сматрало да су БДНФ и прималац тирозин киназе Б дизајнирани да регулишу експресију неуронски повезаних гена.

Коначно, синаптичка пластичност, учење и способност памћења су побољшани третманом Х2 [70]. Поред тога, сигнални пут естрогена ЕР-БДНФ био је повезан са антиоксидативним и антиинфламаторним ефектима у АД [118]. У превенцији патолошке АД, активација сигнализације ЕР такође укључује уклањање РОС-а [118]. Стога, главни механизми деловања Х2 укључују антиинфламаторна, антиоксидативна и антиапоптотичка својства, регулацију аутофагије и сигнални пут хормона [15].

9. Студије у вези са терапијом водоником код неуродегенеративних болести

Бројне студије су истраживале потенцијалну употребу Х2 третмана у различитим НД. Поред тога, примећено је да ХВ повећава малондиалдехид и 4-хидрокси-2-номиналну вредност, а маркере ОС обогаћене хроничним ограничењем. Поред тога, ХВ је приметио повећање малондиалдехидних и 4-хидрокси-2-ноненалних и ОС маркера обогаћених хроничним ограничењем.

Истовремено је обновљено смањење броја пролиферирајућих ћелија у зупчастом гирусу, након обуздавања стреса [33]. Неурогенеза наставља да се мења у хипокампусу одраслих, што је важно за учење, памћење и пластичност. Редукција неурогенезе хипокампуса може изазвати когнитивна оштећења и патолошке агрегације, које су карактеристичне за АД [119].

У једном извештају се наводи да ХВ може да смањи оштећење памћења и учења и упалу А, и да значајно побољша дуготрајну потенцирање памћења (ЛТП) и синаптичку пластичност, што има импликације на учење и памћење [79]. Штавише, друга студија је открила да може бити узрокована ХС заштита инхибицијом ЈНК и НФ-κБ активације [80]. Слично томе, једна студија је открила да се оштећење капацитета учења и памћења у вези са узрастом код 8 сојева мишева склоних убрзаном старењу може побољшати у 30-дневној потрошњи ХВ [120].

Бројне студије су показале да аполипопротеин Е има антиинфламаторне, антиоксидативне и анти-апоптотичке ефекте током повреде мозга [53,81]. Међутим, сматра се да аполипопротеин Е4 игра активну улогу у патолошком процесу АД како би промовисао оксидацију, фосфорилацију и производњу А [121]. Табела 2 наводи различите експерименталне студије у вези са НД. Међутим, још увек постоје бројне студије и клиничка испитивања у току широм света.

10. Други неуролошки поремећаји

Бројне студије су показале високу појаву поремећаја ЦНС-а, укључујући ретиналихемију [82,88,121]. Локалне ХС капи за очи су даване редовно током периода исхемије, а откривено је да капи потискују повећање •ОХ. Штавише, ХС смањује број апоптотичких и оксидативних ћелија са ретиналним стресом и спречава разблаживање ретине са удруженом активацијом Муллер глије, астроцита и микроглије [122].

Штавише, објављено је да се Х2 заштитио од антимицина А и соја који изазива цисплатин у културама слушног ткива, што сугерише да је Х2 спречио уништавање ћелија длаке, делимично смањењем производње РОС-а [123–125]. Када је ухо изложено гласним звуковима, прекомерна стимулација ћелија длаке доводи до развоја РОС-а који узрокује смрт ћелије [90,123]. Недавно се показало да интраперитонеална ХС ињекција штити заморце од губитка слуха изазваног буком [125]. Поред тога, у земљама у развоју, ТБИ и повреде кичмене мождине узрокују већину смрти и инвалидитета. Процењује се да постоји 200–600 повреда на 100,000 људи у различитим регионима повреда ЦНС-а [126].

Ји и колеге су известили да администрација Х2 штити ТБИ модел животиња од смрти неуронских ћелија [127]. Удисање гаса Х2 спречава раст оксидативних продуката и побољшава активност ензима у можданом ткиву ендогених антиоксиданата (СОД и ЦАТ), што резултира моделом ТБИ код пацова [127]. Штавише, Дохи и колеге су известили да је употреба ХРВ инхибирала ТБИ едем и потпуно блокирала експресију патолошког тау код мишева [128]. Поред тога, Х2 третмани су такође коришћени за спречавање сепсе и упале ЛПС-а у мозгу и за заштиту угљен-моноксидодента од токсичности [52,129].

11. Терапијска ефикасност молекула Х2

Х2 има опсежне и бројне ефекте на НД укључујући ПД. Штавише, због његове корисне ефикасности, до данас нису пријављени нежељени ефекти. Мозак се може обезбедити детектабилним количинама Х2 удисањем гаса Х2 као и ињекцијом ХС [28]. С друге стране, концентрација Х2 је прениска да би се детектовала коришћењем конвенционалног сензора водоника након примене ХРВ.

Занимљиво је да је ХРВ показао боље резултате од гаса Х2 у моделу ПД код животиња [18]. Матсумото и колеге су известили да је ХРВ повећао експресију желуца и секрецију грелина на моделима миша [130]. Занимљиво је да је неуролошки утицај ХРВ-а негиран рецептором секретагога хормона раста (ГХСР) (антагонист рецептора грелина) и антагонистом секреције грелина [130]. Утврђено је да грелин подстиче ослобађање хормона раста и унос хране, а ГХСР се манифестују у допаминергичким неуронима супстанције нигра.

Грелин је неуропротективан у ПД јер инхибира неуроинфламацију повезану са микрогијом [131]. На основу ових резултата, очекује се да ће виши нивои Х2 у ХРВ директно утицати на ћелије желуца које производе грелин и регулисати интрацелуларну сигналну секрецију грелина [130]. ​​Поред тога, једна од студија је показала да су ХО-1 и његови ензимски производи повезани са подручјима са исхемијским оштећењем мозга. Међутим, слична студија је показала да инхалација гаса Х2 не побољшава хипероксију плућа код Нрф2-нокаут мишева, а Кавамура и колеге су пријавили да инхалација током хипероксије повећава оксигенацију крви, смањује упалу и индукује експресију ХО{{ 7}} у плућима [132].

ХО-1 функционише у производњи угљен моноксида, слободних јона и биливердина у ензимској хеми и прати се у транскрипцији преко Нрф2. Стога, ХО-1 учествује у одбрани ћелија од ОС, и претпоставља се да би ХО-1 могао бити неуропротективни терапеутски циљ. ХО-1 мутације су повезане са високим ризиком од покретања експресије ХО-1 [53,55,132].

Поред тога, Иуцхи и колеге су показали да Х2 чак и на нижим нивоима (отприлике 1% в/в) модулира Ца2+ сигнале и регулише експресију гена мењајући производњу оксидованих фосфолипида [133]. Пошто је Х2 најмањи и неполарни молекул, мало је вероватно да ће се неки протеински медијатори везати. Потребна су даља истраживања да би се идентификовао директни циљни молекул Х2. Х2 регулише одговор ћелије на ОС, упалу и апоптозу [27].

Људи су безопасни када су изложени водонику. Ризик од експлозије при концентрацијама изнад 4% је ограничавајући фактор у коришћењу студија гаса Х2. Развијају се сигурније технологије складиштења, посебно хидриди [27,134]. Ризик од експлозије се такође може елиминисати растварањем Х2 у води или нормалном физиолошком раствору, орално или интравенозно [134].

12. Нове предности молекула Х2

До данас нема довољно информација о фармакодинамици и токсичности Х2. Терапеутски ефекат Х2 је већ препознат у области медицине. Међутим, пре него што буде признат као безопасан и ефикасан гас за лечење, бројна питања морају бити решена [27,135]. Као драгоцено средство за лечење у клиничкој медицини, Х2 има бројне потенцијалне предности. Његове физичке карактеристике и ниска молекуларна маса омогућавају његову брзу дисперзију у цитосол, друге циљне ћелије и субћелијске одељке кроз плазма мембрану [14,15,27].

Испорука Х2 не утиче на физиолошке параметре, укључујући засићеност кисеоником, температуру, пХ и крвни притисак [27,31]. У биомедицинским наукама, исход Х2 изгледа да је сличан другим типовима фамилија терапеутских гасова, као што су азот оксид, водоник сулфид и угљен моноксид. Х2 је озбиљно разматран пре само 10 година као нереактиван гас; научници сада виде Х2 као средство за лечење и преферирани курс лечења [136]. Иако постојеће информације о Х2 остају недовољне, обећавајуће карактеристике терапије Х2, као што је утврђено кроз неке пилот студије, представљају мотивацију за будућа истраживања; уважавање активности Х2 могло би да нас води ка новим облицима Х2 терапије за многа стања и људске болести.

13. Закључна разматрања

Иако је неколико НД тренутно неизлечиво, бројне студије указују на терапијски потенцијал примене Х2 за превенцију, лечење и ублажавање ових поремећаја. Иако неке НД тренутно нису излечиве, неколико студија указује на терапијско дејство. Потенцијал примене Х2 да спречи, лечи и ублажи одређене поремећаје. До данас нису илустровани никакви извештаји о штетним ефектима Х2. Х2 је релативно лак за примену, јефтин и ефикасан у свакодневној здравственој пракси. Међутим, оптимални пут и доза примене Х2 за сваку болест остаје да се утврди. Овај преглед резимира тренутне доказе о превентивним и терапијским улогама Х2 у различитим животињским моделима и људским патологијама НД-а повезаних са ОС, упале и апоптозе. Потребно је више студија да би се проширили основни концепти и разумевање Х2 за његову оптималну клиничку употребу.

Прилози аутора: Концептуализација, КЈЛ; писање-припрема оригиналног нацрта, МХР; писање-преглед и уређивање, ЈБ и АФ; припремио табеле и слике, РА, СС, СХГ и Т.ТТ; визуализација, ЦХК; надзор, КЈЛ Сви аутори су прочитали и сагласни са објављеном верзијом рукописа.

Финансирање: Ово истраживање није добило спољно финансирање.

Изјава институционалног одбора за ревизију: Није применљиво.

Изјава о информисаној сагласности: Није применљиво.

Изјава о доступности података: Подаци представљени у овој студији доступни су у чланку (табеле и слике).

Сукоб интереса: Аутори изјављују да нема сукоба интереса.

Референце

1. Тароззи, А. Оксидативни стрес код неуродегенеративних болести: од претклиничких студија до клиничких примена. Ј. Цлин. Мед. 2020, 9, 1223. [ЦроссРеф] [ПубМед]2. Ханнан, МА; Дасх, Р.; Сохаг, ААМ; Хакуе, М.; Моон, ИС Неурозаштита од оксидативног стреса: Фитокемикалије које циљају ТркБ сигнализацију и Нрф2-СУ антиоксидативни систем. Фронт. Мол. Неуросци. 2020, 13, 116. [ЦроссРеф]

3. Сингх, Е.; Девасахаиам, Г. Неуродегенерација оксидативним стресом: Преглед проспективне употребе малих молекула за неуропротекцију. Мол. Биол. Реп. 2020, 1–8. [ЦроссРеф]

4. Иеунг, АВ; Цветков, НТ; Георгиева, МГ; Огњанов, ИВ; Кордош, К.; Јо´звик, А.; Кухл, Т.; Перри, Г.; Петралиа, МЦ; Маззон, Е.; ет ал. Реактивне врсте кисеоника и њихов утицај на неуродегенеративне болести: анализа пејзажа литературе.Антиоксид. Редок Сигнал. 2021, 34, 402–420. [ЦроссРеф] [ПубМед]

5. Сцхиебер, М.; Цхандел, НС РОС функција у редокс сигнализацији и оксидативном стресу. Цурр. Биол. 2014, 24, Р453–Р462. [ЦроссРеф]

6. Лее, КХ; Цха, М.; Лее, БХ Неуропротективни ефекат антиоксиданата у мозгу. Инт. Ј. Мол. Сци. 2020, 21, 7152. [ЦроссРеф][ПубМед]

7. Гуан, И.; Хицкеи, МЈ; Боргстахл, ГЕ; Халлевелл, РА; Лепоцк, ЈР; О'Цоннор, Д.; Хсиех, И.; Ницк, ХС; Силверман, ДН; Таинер, ЈА Кристална структура И34Ф мутантне хумане митохондријалне манган супероксид дисмутазе и функционална улога тирозина 34. Биоцхемистри 1998, 37, 4722–4730. [ЦроссРеф]

For more information:1950477648nn@gmail.com