Редок ефекти молекуларног водоника и његова терапеутска ефикасност у лечењу неуродегенеративних болести, део 1

Апстракт:

Оксидативни стрес (ОС) и неуроинфламаторни стрес утичу на многе неуролошке поремећаје. Упркос клиничком значају оксидативног оштећења код неуролошких поремећаја, још увек не постоје ефикасне и безбедне методе лечења неуролошких болести. Са овим, молекуларни водоник (Х2) је недавно пријављен као антиоксидант и антиинфламаторно средство за лечење неколико болести повезаних са оксидативним стресом.

Оксидативни стрес је тема која је привукла велику пажњу последњих година и која је широко проучавана у областима биологије и медицине. Оксидативни стрес се односи на процес абнормалних промена у унутрашњем и спољашњем окружењу ћелија услед присуства великих количина слободних радикала или пероксида. Са променама у људском начину живота и све већим загађењем животне средине, утицај оксидативног стреса се повећава.

На срећу, међутим, истраживања показују да оксидативни стрес није у потпуности негативан. Умерени оксидативни стрес подстиче нормалну функцију ћелија и тела и повезан је са побољшаним памћењем. Многа истраживања су показала да су особе које су дуго изложене високом оксидативном стресу, као што су старије особе и пацијенти са одређеним болестима, заиста у опасности од опадања памћења. Међутим, за здраве људе, умерени оксидативни стрес је користан за побољшање памћења и способности учења.

Оксидативни стрес може утицати на функцију неурона у мозгу на различите начине. Прво, оксидативни стрес промовише везе између неурона, промовишући пренос информација и когнитивне способности. Друго, умерени оксидативни стрес може повећати број нервних матичних ћелија у мозгу, промовишући на тај начин постојаност памћења и учења. Поред тога, оксидативни стрес такође може повећати нивое неких неуротрансмитера у мозгу, као што су допамин и норепинефрин, који су уско повезани са учењем и памћењем.

Укратко, умерени оксидативни стрес је користан за памћење и способности учења. Иако оксидативни стрес може изазвати неке негативне ефекте, треба обратити пажњу и схватити позитивне ефекте умереног оксидативног стреса. У животу можемо ефикасно да контролишемо ниво оксидативног стреса здравијим начином живота, исхраном и вежбањем, чиме боље штитимо и побољшавамо наше памћење и способности учења. Види се да морамо побољшати памћење, а Цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер Цистанцхе десертицола има антиоксидативна, антиинфламаторна и анти-агинг ефекта, што може помоћи у смањењу оксидације и инфламаторних реакција у мозгу, чиме се штити здравље нервног система. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може да подстакне раст и поправку нервних ћелија, чиме се побољшава повезаност и функција неуронских мрежа. Ови ефекти могу помоћи у побољшању памћења, учења и брзине размишљања, а такође могу спречити развој когнитивне дисфункције и неуродегенеративних болести.

Кликните на суплементе да бисте побољшали памћење

У клиничким испитивањима на животињама и људима, путеви за давање Х2 су углавном категорисани у три типа: инхалација гаса Х2, растварање Х2 у води и Х2-Х2- ињекција раствореног физиолошког раствора. Овај преглед истражује значајан напредак у истраживање употребе Х2 у неуродегенеративним болестима (НД), укључујући Алцхајмерову болест, Паркинсонову болест, неонаталне поремећаје мозга и друге НД (исхемија мрежњаче и трауматске повреде мозга).

Иако већина неуролошких проблема није тренутно излечива, ове студије су показале терапеутски потенцијал за превенцију, лечење и ублажавање примене Х2. Такође ће бити обрађено неколико могућих Х2--ефектора, укључујући ћелијске сигналне молекуле и хормоне, који спречавају ОС и упале. Међутим, потребно је више клиничких и других сродних студија да би се проценио директни Х2 циљни молекул.

Кључне речи: молекуларни водоник; запаљење; неуропротецтион; неуролошки поремећај; оксидативни стрес; антиоксиданс.

1. Увод

Неуродегенеративне болести (НД) су групе различитих поремећаја старења који генерално доводе до постепеног одумирања и повећања неуронских ћелија, што код оболелих доводи до компромитовања моторичке и меморијске функције [1].

Тачан механизам за патогенезу НД остаје углавном недефинисан; међутим, нови докази сугеришу да оксидативни стрес (ОС) игра важну функцију у патогенези бројних поремећаја повезаних са мозгом, укључујући Алцхајмерову болест (АД), Паркинсонову болест (ПД), церебралну исхемију и друге повреде мозга [2–4].

Наше ћелије морају да одржавају умерене нивое реактивних врста кисеоника (РОС) да би обављале нормалне биолошке функције. Међутим, озбиљна производња РОС је одговорна за узрок оксидативног оштећења које може довести до апоптозе [5]. Чини се да је ова прекомерна производња РОС могући узрок структурних и функционалних модификација ћелијских биомолекула, укључујући протеине, деоксирибонуклеинску киселину (ДНК) и липиде, и тако на крају ограничава функцију и преживљавање неурона и обично се примећује у мозгу пацијената са неуродегенеративним стањима [ 3,4].

Централни нервни систем (ЦНС) користи велике количине кисеоника за обављање физиолошких процеса, што резултира стварањем обилних нивоа слободних радикала [5]. Ендогени антиоксидативни системи, као што су они који се састоје од супероксид дисмутазе (СОД), каталазе (ЦАТ), глутатионепероксидазе (ГПк) и глутатиона, играју важну улогу у спасавању можданих ћелија од ОС и очувању исправне редокс равнотеже у можданом ткиву, стимулисање антиоксидативних одбрамбених механизама за противтежу РОС.

Ови ензимски антиоксиданси су антиоксиданси који прекидају ланац који могу уклонити радикалне врсте [6]. СОД који садржи манган смањује ањон супероксид радикала који настаје током ланца транспорта електрона у матриксу митохондрија, док ЦАТ и/или ГПк играју кључну улогу у разлагању водоник-пероксида на воду и кисеоник [6,7].

Разне студије су пријавиле смањене нивое активности антиоксидативних ензима, као што су ЦАТ и СОД, код неуролошких болести укључујући ПД [8,9]. Занимљиво је да је једна студија показала да оштећење активности СОД доводи до могуће патогенезе повезане са ОС код ПД и АД [10]. Штавише, истраживања су показала да повлачење активности ЦАТ доводи до повишене цитотоксичности и повећања РОС, што представља суштинску улогу ЦАТ у одржавању оксидативне равнотеже [11].

Нови докази наглашавају и потврђују улогу ОС у патогенези НД [2–4]. Као резултат тога, последњих година, истраживачи су били заинтересовани да процене улогу антиоксиданата у превенцији и ублажавању ових болести. Добро је прихваћена чињеница да природни антиоксиданси и антиоксидативни ензими имају кључну улогу у смањењу ћелијског РОС-а [12].

Недавно је молекуларни водоник (Х2) привукао велику пажњу у области медицине као нефункционални гас који је безбедан и ефикасан и ублажава ОС делујући као хватач радикала за хидроксилни радикал (•ОХ) и пероксинитрит (ОНОО-) [13].

Разне студије су истакле корисне ефекте Х2 у смањењу патофизиологије различитих болести смањењем ОС [13,14]. Постоје бројни згодни и ефикасни путеви за давање Х2, као што су инхалација, орално узимање воде богате водоником (ХРВ), ињекција физиолошког раствора богатог водоником (ХС) и директна инкорпорација (купка, капи за очи и друго) [14,15 ].

Х2 је пријављен као терапеутски гас у пацовском моделу исхемијско-реперфузијске (ИР) повреде мозга и објављено је да има превентивни ефекат на ИР повреду у оптичким нервима у моделу беле материје мозга [16]. Штавише, заштитни ефекат Х2 у води за пиће кроз антиоксидативне ефекте допаминергичких неурона у супстанци нигра парс цомпацта (СНпц) проучаван је на животињском моделу [17].

Даље, занимљиво, друга студија је показала да пијење воде растворене Х{0}} (ХВ) и повремено излагање Х2 спречавају неуротоксичност ПД [18]. Клиничко испитивање које су спровели Нагатани и његове колеге показало је да је интравенска примена ХРВ безбедна за пацијенте који пате од акутног инфаркта мозга, укључујући и оне лечене активатором плазминогена ткива [19].

Поред тога, студија је показала да удисање Х2 гасом сакривеног оклузије средњег мозга изазваног оштећењем мозга код пацова побољшава когнитивне резултате и смањује повреду мозга код пацијената са акутним церебралним инфарктом [20].

Утврђено је да Х2 има корективне и ергогене ефекте у различитим клиничким и претклиничким студијама на благо когнитивно оштећење [21,22]. Већина повреда мозга у нашем нервном систему реагује на неуроинфламацију, која се одликује фенотипским променама у микроглијама и астроцитима и прекомерном производњом слободних радикала, цитокина и неуротрофина.

Докази указују да регулација микроглијалног редокс статуса игра суштинску улогу у модулацији неуроинфламаторног одговора [23]. Студије су показале да редовна конзумација ХВ смањује интензитет акутних исхода понашања и подстиче опоравак од неуроинфламације [24]. Х2 може смањити активацију проинфламаторних цитокина, микроглије и 8-хидрокси-2-деоксигуанозина (8-ОХдГ) како би смањио оксидативно оштећење и неуроинфламацију у мозгу фетуса на животињским моделима [24,25] .

Поред тога, студија је показала да ХВ има заштитни ефекат против неонаталне хипоксично-исхемијске енцефалопатије смањењем нивоа серумске неурон-специфичне енолазе, интерлеукина-6 (ИЛ-6) и фактора некрозе тумора- (ТНФ- ) [26]. Стога, овај прегледни чланак наглашава учешће ОС у НД и ефекат Х2 у лечењу ових болести.

2. Карактеристике молекуларног водоника

Х2 делује као умерен, али ефикасан антиоксиданс [13,27]. Водоник је најзаступљенији елемент на свету, који чини око 75% светске масе. Водоник је присутан у води и органским и неорганским једињењима. Х2 гас је двоатомски гас без боје, без мириса, који захтева гориво. У Земљиној атмосфери има мање од 1 ппм гасовитог водоника [28].

Х2 не реагује са већином једињења, укључујући гас кисеоник, на собној температури. Х2 гас је запаљив само на температурама већим од 537 ◦Ц. Х2 (4–75%, в/в) је експлозиван због брзе ланчане реакције оксидације. Х2 се може растворити у води под атмосферским притиском до 0,8 мМ (1,6 ппм, в/в) [28]. Последњих година, различите студије у вези са Х2 привукле су пажњу истраживача широм света, захваљујући његовом заштитном и терапеутском ефекти [14,15]. Штавише, водоник има значајнију предност у односу на друге гасове који се користе у медицинске сврхе, у погледу своје токсичности; водоник остаје нетоксичан до високих концентрација и чак се користи у ронилачким апликацијама [29,30].

Студије су откриле да ефекти инхалације водоника нису очигледни и да не утичу на крвни притисак или друге параметре, као што су пХ и температура. Дакле, у поређењу, водоник има мање нежељених ефеката од других антиоксиданата, јер само смањује •ОХ [13,31].

3. Путеви администрације водоника

Х2 се може применити или унети у тело на различите начине. Ови путеви се могу поделити у три типа: удисање Х2 гаса, испијање ХВ и убризгавање ХС. Удисање Х2гаса је најједноставнији и најчешће коришћени метод од првих извештаја о употреби Х2 [13]. Удахнути Х2 дифундује у плућне алвеоле и транспортује се до целог тела.

Ова процедура, међутим, може бити непријатна, па чак и опасна, пошто је гас Х2 експлозиван при концентрацијама изнад 4% у ваздуху [27]. Због тога се мешана концентрација гаса Х2 обично одржава између 1% и 4%. Удисање гаса Х2 побољшава акутна стања као што су исхемијско-реперфузиона повреда (ИРИ) и неколико повреда трансплантата органа. ХРВ је сигурнији и удобнији од удисања Х2 гаса.

Пријављено је да ХВ ад либитум спречава артериосклерозу код мишева са нокаутираним аполипопротеином Е, моделом за атеросклерозу која се развија спонтано [32]. Потрошња Х2 спречава стресом изазвана оштећења у задацима учења зависним од хипокампуса током хроничног физичког ограничења код мишева [33].

Недавно је удисање Х2 и конзумирање ХВ показало различита прилагођавања сигнала и експресије гена код мишева [34]. Иако је процес инвазиван, неуропротективна ефикасност у мозгу након ИРИ интраперитонеалне ињекције ХС је слична оној код инхалације гаса Х2 [35]. У људском гастроинтестиналном тракту, Х2 производе цревне бактерије и игра кључну улогу у метаболичким путевима.

Функционише као карактеристичан антиоксиданс и спречава кардиоваскуларне поремећаје [15]. Једна од студија је показала да бактерије црева играју улогу у напредовању неуролошких поремећаја. С тим у вези, утврђено је да пацијенти који пате од различитих поремећаја ЦНС имају повећану цревну пермеабилност која ствара пролаз штетним метаболитима из црева у крв што у великој мери утиче на ЦНС [36].

Студија је показала да орална примена ХВ доводи до заштитних ефеката на моделима ПД пацова и миша [17]. Ови налази показују потенцијалну употребу ХРВ-а за одбрану од НД-а, као и могућност употребе ХРВ-а за лечење акутних можданих поремећаја, као што је приказано на Слици 1. Пут са нуклеарним фактором еритроидом повезан са 2-фактором 2 (Нрф2) игра виталну улогу улога у заштити ћелија од различитих стресора и њена дисфункција је у корелацији са смањеном толеранцијом на ОС [37]. Нрф2 је важан одбрамбени механизам мозга против токсина у глијалним и неуронским ћелијама [38,39].

Нрф2 пут циља различите гене, на пример хем оксигеназу-1 (ХО-1), глутатион С-трансферазу, СОД, ЦАТ, НАД(П)Хдехидрогеназу(кинон)1 и друге, чиме штити неуроне ЦНС против ОС [40,41]. Нрф2 и различити антиоксидативни ензими могу такође повећати експресију антиинфламаторних медијатора, ензима фазе И и ИИ који метаболишу лекове и митохондријалних путева [42,43].

Недавна истраживања су показала да Нрф2 игра одбрамбену акцију против неуротоксина као што су 6-хидроксидопамин и 1-метил-4-фенил-1, 2, 3,6-тетрахидропиридин ( МПТП), у оба, ин витро и ин виво моделима ПД [44,45]. С тим у вези, орална примена ХРВ-а је показала неуропротективни ефекат против трауматске повреде мозга (ТБИ) активирањем Нрф2 сигналног пута.

Штавише, слични налази су пријављени у различитим НД као што су ПД, АД, ИР и хеморагични мождани удар, а ефекти се приписују антиоксидативним својствима ХРВ [46–48].

4. Х2 делује као антиоксиданс

Хз је високо реактиван, денатурира протеине и промовише разградњу ДНК. Може селективно да редукује ОХ и ОНОО-, изазивајући широко распрострањену реакцију са протеинима, липидима и нуклеинским киселинама [49]. На основу животињских модела и клиничких опсервација, акумулирани докази су показали да се Х може ефикасно користити за заштиту од болести повезаних са оксидативним оштећењем [50].

Смањује количину цитотоксичних РОС (®ОХ), успешно брани ћелије [50]. Друге студије су показале сличне заштитне ефекте против лРл у органима, као што су јетра, срце и црева [51]. У моделима акутног можданог удара пацова од 1% до 4% Х, инхалација ублажава димензије инфаркта [52]. Х, удисање спречава критично оксидативно оштећење у 1% до 3% случајева [53].

Унос ХРВ смањује оштећење учења и памћења код мишева смањењем оксидативног оштећења. Респирација гаса ниског нивоа (л, 3 в/100 в) наводно смањује ОС, изузетну дислипидемију изазвану хипоксијом, хипертрофију кардиомиоцита и периваскуларну фиброзу у левој комори код Ц57БЛ/6] мишева [54Поред тога, гутање ХРрф2/ пут антиоксидативне заштите и експресија антиоксидативних гена како би се убрзало смањење оштећења оралне слузокоже код пацова [55].

Слично томе, налази друге студије су показали да ХРВ има благотворно дејство на акутне ране коже код пацова изазване зрачењем [56]. Неколико супститутивних путева се тренутно проучава као главне компоненте енергетских модерирајућих карактеристика Хз, укључујући (1) регулацију грелинског рецептора везану за грелин (ГХС-Р1); (2) грелин-везана мотивација транспортера глукозе 1; (3) стимулација транспортера глукозе 4 која није повезана са грелином; и (4) побољшана експресија фактора раста фибробласта 21 (ФГФ21), који је регулатор енергетских трошкова који није повезан са грелином [57,58].

ХРВ је показао неуропротективна својства у моделу ПД индукованог МТТП код миша [45,59,60]. Лин и колеге су известили да ХРВ смањује ОС код пацијената са хроничним хепатитисом Б и метаболичким синдромом [61]. Студије су показале да је Х2 могао имати користи активацијом Нрф2 сигналног пута, чиме се побољшава антиоксидативна активност и смањује ОС, апоптоза и упала [46,62 ].

Х2 повећава антиоксидативне активности ензима у зрачењу и ТБИ кроз повећање Нрф2 [63]. Основни антиинфламаторни механизам Х2 могу чак користити и макрофаги преко Нрф2 сигналног пута [64]. Нрф2 је фактор транскрипције који комбинује елементе антиоксидативног одговора за контролу експресије антиоксиданата, штитећи тело од повреда и упала од оксидативног оштећења [65].

5. Анти-инфламаторни ефекти Х2 у различитим моделима неуродегенеративних болести

Бројне студије су известиле о антиинфламаторном деловању Х2 [63,64,66]. Терапијско ширење, висока пенетрабилност и одсуство јасних нежељених ефеката су неке од његових предности. Х2 уклања РОС радикале и изузетно је ефикасан у смањењу запаљења бројних ткива и органа, укључујући срце, мозак и плућа, и препознато је као заштитник од оксидативног оштећења [67,68].

ХРВ је широко проучаван због своје способности да инхибира инфламаторне реакције и ублажи неуронску апоптозу [18,69]. Мицроглиа ће вероватно изазвати неуроинфламацију у мозгу. Активирана микроглија и РОС производе проинфламаторне цитокине. Једна од студија је показала да Х2 има обећавајући ефекат на превенцију и инфламацију у вези са перинаталном повредом мозга код ин витро и ин виво модела [70].

Штавише, иста студија је известила да ХВ спречава производњу РОС-а изазвану липополисахаридом (ЛПС) микрогијом и смањује микроглијалну неуротоксичност изазвану ЛПС-ом [70]. Неколико студија је показало да ХС може ублажити цревне инфекције као што су оштећење цревног ИР-а, улцерозни колитис и запаљење дебелог црева [71,72].

Штавише, ХРВ је показао превентивни ефекат против формирања супероксидних јона код мишева који су осиромашени витамином Ц-СМП30/ГНЛ-нокаут током услова хипоксије-рексигенације [73]. Поред тога, једна од студија је известила да додавање Х2 растворима за хемодијализу има антиинфламаторно и антихипертензивно дејство против пацијената на хемодијализи, што сугерише да је то терапијска опција за пацијенте са уремијом [74]. У другој студији, улога редукције мишића спортиста је појачана употребом Х2 у случају интензивне физичке вежбе [21].

Домоки и колеге су известили да вентилација ваздуха од 2,1% појачана водоником значајно одржава цереброваскуларну реактивност на хиперкапнију и смањује оштећење неурона узроковано поновном вентилацијом асфиксије у моделу новорођених свиња са перинаталним асфиксијом [75]. Поред тога, ХРВ је спречио и регулисао ендоплазу стреса{101} {5}} експресија [64].ХРВ такође побољшава когнитивна оштећења код мишева са убрзаним старењем [53].

For more information:1950477648nn@gmail.com