Регулација митохондријалне хомеостазе и Нрф2 код болести бубрега: Време је критично

1. Представљање

Спектар болести бубрега укључује акутну повреду бубрега (АКИ) и хроничну бубрежну болест (ЦКД), које могу имати различите етиологије. АКИ је дефиНеопходан је као бубрежна дисфункција која се развија у веома кратком временском периоду и коју карактерише брз пораст концентрације креатинина у циркулацији, ниско излучивање урина и оштећење уфлуид биланс. Због недостатка специфиц терапијама, повезан је са лошом прогнозом и високим морталитетом у кратком року, а такође повећава ризике од ХББ и смрти на дужи рок [1]. ЦКД је дефинеопходан као болест бубрега у којој је функција бубрега абнормална или постоји оштећење бубрежног ткива током периода од>3 месеца и то напредује у завршну бубрежну болест (ЕСРД) и смрт [2]. Да се ​​развије више еффУз ефикасне третмане, неопходно је детаљније разумети патогенезу ових болести.

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ДОБИЈЕТЕ БИЉНУ ФОРМУЛАЦИЈУ ЦИСТАНЦХЕ ЗА БУБРЕГЕ

Функција бубрега у великој мери зависи од присуства обилних митохондрија, који посредују у брзом метаболизму, укључујући огромну потрошњу кисеоника. Према томе, митохондријална повреда игра значајну улогу у патогенези болести бубрега [3]. Повреда митохондрија настаје као последица абнормалне регулације митохондријалне хомеостазе, што захтева координисану регулацију неколико супротстављених процеса, укључујући редукционо-оксидационе (редокс) реакције, митохондријалну фисију и фузију, и митофагију и митохондријалну биогенезу. Ови процеси могу бити корисни или штетни у одређеним стадијумима болести, у зависности од локалног окружења. На пример, током раних фаза АКИ, регулација митохондријалне динамике игра одлучујућу улогу у поправљању оштећења [4], док регулација митохондријалне биогенезе може изазвати даља оштећења [5]. Штавише, митохондријална биогенеза може олакшати поправку и спречити прогресију АКИ у ЦКД током каснијег стадијума АКИ [6], али може бити штетна за ЦКД јер промовише фиброзу бубрега [7].

Као узводни регулатор митохондријалне хомеостазе, фактор 2 повезан са нуклеарним фактором еритроидом 2-(Нрф2) има регулаторну улогу у болести бубрега. Протеин 1 повезан са ЕЦХ-ом сличан Келцху (Кеап1) је одговоран за негативну регулацију Нрф2. У физиолошким условима, делује као адаптерски протеин за Цуллин3 у комплексима Цуллин-РИНГ Е3 убиквитин лигазе, посредујући у везивању Цуллин3 за његов циљни протеин Нрф2, што доводи до убиквитинације последњег и накнадне протеазомске деградације. Међутим, у условима стреса, Кеап1 се селективно оксидује оксидативним/електрофилним стимулансима, што промовише конформационе промене и ослобађање Нрф2, што доводи до експресије антиоксидативних гена преко везивања Нрф2 за елементе који реагују на антиоксидансе (АРЕ) [8] ( Слика 1). Претходне експерименталне студије су показале да је инактивација Нрф2 од суштинског значаја за напредовање болести бубрега, док његова генетска или фармаколошка активација ублажава оштећење бубрега и спречава неке штетне исходе. Међутим, употреба Нрф2 активатора бардоксолон метила за лечење дијабетичке нефропатије била је повезана са озбиљним компликацијама срчане инсуфицијенције и задржавања течности у клиничком испитивању, што је довело до његовог превременог прекида, и сугерише да активација Нрф2 у ЦКД може имати штетне последице. ефекти [9]. Штавише, неколико студија о АКИ је показало да је активација Нрф2 кориснија када се јави у раној фази болести. Стога, упркос томе што су ефикасност и безбедност стратегија усмерених на рану активацију Нрф2 остале нејасне, откриће да ефекти Нрф2 зависе од времена активације водило је каснија истраживања и развој стратегија лечења.

У овом прегледу, циљ нам је да разјаснимо двоструке ефекте и стварну вредност активације Нрф2 код болести бубрега сумирајући корисне и штетне ефекте активације Нрф2 у болести бубрега, према њеним ефектима на митохондријалну хомеостазу и њеном времену. Зато што су АКИ изазван исхемијом/реперфузијом, повезан са сепсом и леком, као и ЦКД повезан са дијабетесом, уобичајене манифестације болести бубрега које су обично повезане са лошом прогнозом и потенцијалним заштитним ефектима Нрф2 за ове болести су темељно истражене у претклиничким студијама или клиничким испитивањима, фокусирамо се на ове специфичне врсте оштећења бубрега.

2.2. Митоцхондриал Динамицс.

Митохондрије у живим ћелијама обично имају дугу цевасту морфологију, са међусобним везама које стварају мрежу гранања која је у високо динамичном стању фисије и фузије [14]. Сматра се да високо варијабилне митохондријалне мреже посредују у прилагођавању тела на стимулансе из околине, који помажу у координацији енергетских потреба као одговора на поремећаје у снабдевању енергијом. Координисана регулација фисије и фузије митохондрија, такође позната као митохондријална динамика, је основни механизам за одржавање потпуне и здраве митохондријалне мреже. Митохондријска фисија је процес којим се митохондрије цепају на два дела, а то је углавном посредовано протеином 1 који је повезан са динамином (Дрп1) [15] (Слика 2(б)). У нормалним условима, фисија митохондрија помаже да се промовише одвајање оштећених или остарелих митохондрија од митохондријалне мреже, а одвојене абнормалне митохондрије се уклањају из цитоплазме митофагијом, што осигурава да митохондријска мрежа остане здрава [16] (Слика 2(б). )). Међутим, фисија митохондрија такође представља средство за повећање броја митохондрија и проширење њихове просторне дистрибуције [17]. Супротан процес митохондријалне фузије је фузија две митохондрије у једну митохондрију, која укључује фузију спољне мембране посредовану митофузином (Мфн1/2-) и оптичку атрофију 1- (ОПА1- ) посредована фузијом унутрашње мембране [15] (Слика 2(б)). Митохондријална фузија је неопходна да би се одржала нормална тубуларна морфологија митохондрија, што је структура повезана са оптималном генерисањем енергије [18]. Поред тога, благо оштећене митохондрије које имају штетне мутације митохондријалне ДНК (мтДНК) могу повратити своју физиолошку функцију фузијом (слика 2(б)).

2.3. Митофагија.

Митофагија је интрацелуларни процес у коме се оштећени или вишак митохондрија разграђују и чисте, али постоји основни ниво митофагије који помаже у одржавању ћелијске хомеостазе у физиолошким условима. Међутим, опадање митохондријалне функције са годинама доводи до акумулације оштећених митохондрија, што убрзава процес старења [19]. Поред тога, патолошка стања могу укључивати континуирану стимулацију, изазивајући дисфункцију митофагије, што убрзава ћелијску смрт [20]. Од свог открића, митофагија је интензивно проучавана и дошло је до значајног напретка у нашем знању о укљученим молекуларним механизмима. Укратко, процес митофагије почиње одвајањем оштећених митохондрија од митохондријалне мреже и праћен је омотавањем повређених органела изолованим мембранама (такође познатим као фагофори) и њиховим транспортом до лизозома ради деградације. Према методама којима се фагофор везује за оштећене митохондрије, регулација митофагије се може остварити на два начина: убиквитином, укључујући фосфатазу и хомологно-потпорну киназу 1 (ПИНК1) и Е3 убиквитин лигазу Паркин, или преко рецептора -посредована регулација, која укључује протеине спољашње митохондријске мембране (ОММ) као што је БЦЛ2 интерагујући протеин 3 (БНИП3), БНИП3- сличан (БНИП3Л/НИКС) и ФУН14 домен који садржи 1 (ФУНДЦ1) [21] (Слика 2 (ц)). Постоји интимна веза између митохондријалне динамике и митофагије. Одвајање оштећених митохондрија из митохондријалне мреже на изоловане компоненте сматра се предусловом за покретање митофагије [22]. Заузврат, митофагија регулише митохондријалну динамику кроз протеазомску деградацију фузионог протеина Мфн2 и митохондријалне рхо ГТПазе 1 (Миро) од стране Паркина [23].

2.4. Митоцхондриал Биогенесис.

Упркос томе што митофагија има благотворне ефекте у смислу уклањања оштећених митохондрија и промоције опстанка ћелија, она такође може изазвати смањење броја митохондрија, што доводи до оштећења функције митохондрија. Да би митохондрије одржале у стабилном стању, организми стварају нове митохондрије да замене изгубљене органеле кроз митохондријалну биогенезу. Баланс између митофагије и митохондријалне биогенезе (промена митохондрија) је потребан да би се оптимизовао метаболизам митохондрија, а неравнотежа у патолошким стањима убрзава напредовање болести и ограничава поправку оштећења [24].

Митохондријска биогенеза је формирање нових органа органа из постојећих митохондрија кроз деобу и пролиферацију [25]. Пероксизомски пролифератор активиран рецептор гама коактиватор 1 алфа (ПГЦ-1)/нуклеарни респираторни фактор 1 (Нрф1)/транскрипциони фактор А митохондрија (ТФАМ) је класични регулаторни пут митохондријалне биогенезе, али откриће АРЕ у Нрф1 промотер је имплицирао да је Нрф2 узводни транскрипциони регулатор Нрф1 [26]. Поред тога, ПГЦ-1 повећава транскрипциону активност Нрф2 кроз директну интеракцију са Нрф2 [27], док Нрф2 повећава експресију ПГЦ-1 везивањем за АРЕ на ПГЦ-1 гену [28] . Укратко, Нрф2 побољшава митохондријалну биогенезу кроз механизам позитивне повратне спреге који укључује ове регулаторне факторе (слика 2(ц)).

3. Дисрегулација митохондријалне хомеостазе код болести бубрега

3.1. Оксидативни стрес код болести бубрега.

Бубрег се одликује великом потрошњом кисеоника и брзим метаболизмом и стога је подложан значајном оксидативном стресу и тешким оксидативним оштећењима када је под стресом или у болести. Оксидативни стрес је патофизиолошко стање које карактерише стварање великих количина РОС и оксидативних нуспродуката, које је узроковано повећањем активности оксидазе и недостатком антиоксиданата, што резултира оксидативним оштећењем макромолекула и повећањем других деструктивних процеси, као што су митохондријална повреда, запаљење, апоптоза и фиброза. Митохондријална дисфункција је главни узрок оксидативног стреса код болести бубрега [29]. Поред тога, уобичајени коморбидитети болести бубрега, као што су дијабетес, дислипидемија, хипертензија и старење, такође су важни индуктори оксидативног стреса. Високе концентрације Х2О2 које су присутне код акутне или хроничне повреде бубрега играју кључну улогу у промоцији оштећења бубрега преко повећања експресије НАДПХ оксидазе (НОКС)4 и смањења активности каталазе [30–33].

НОКС4, раније описан као "Ренок", је оксидаза која је најодговорнија за оксидативни удар код бубрежне болести [32]. Менг ет ал. [34] је користио ин витро и ин виво моделе АКИ изазване цисплатином да би разјаснио улогу НОКС4 током АКИ и показао да нивои протеина НОКС4 и мРНК подижу регулацију цисплатина. Штавише, инхибиција експресије НОКС4 помоћу НОКС4 схРНА или апоцинина (инхибитор НОКС) смањила је програмирану ћелијску смрт и упалу бубрега, док је прекомерна експресија НОКС4 имала супротне ефекте. Штавише, антиоксидант Н-ацетил-Л-цистеин је смањио ћелијску повреду изазвану прекомерном експресијом НОКС4. Дакле, НОКС4 игра кључну улогу у промоцији АКИ изазваног цисплатином. Слично, штетан ефекат активације НОКС4 и ренопротективни ефекат клиренса НОКС4 приказани су код исхемијске/реперфузијске повреде бубрега [35] и дијабетичке нефропатије [36].

Добро је познато да функционални дефекти у ендогеном антиоксидативном систему играју важну улогу у оксидативном стресу и оксидативном оштећењу, али Касуно ет ал. [37] пружили су доказе за додатну улогу антиоксидативних ензима у болести бубрега. Ова група је показала да тиоредоксин 1 (ТРКС1), значајан редокс-регулаторни протеин, луче ћелије које су под оксидативним стресом и да екстрацелуларни ТРКС1 има антиинфламаторну и антиапоптотичку улогу у циркулацији. Поред тога, концентрације ТРКС1 у урину пацијената са АКИ су значајно веће од оних код пацијената са ЦКД или нормалних људи, и као резултат тога, предложена је употреба ТРКС1 у урину као дијагностичког маркера за АКИ. Коначно, повећање оксидативног стреса код упале и фиброзе игра значајну улогу у настанку оштећења бубрега.

Транскрипциони фактор нуклеарни фактор-капа Б (НФ-κБ), кључни регулатор инфламаторног одговора, активира се РОС, а инфламаторна повреда изазвана НФ-κБ заузврат погоршава оксидативни стрес. Дакле, оксидативни стрес и запаљење погоршавају један другог, узрокујући погоршање оштећења бубрега [38]. Трансформациони фактор раста 1 (ТГФ- 1) је кључни профибротички фактор који има сличан ефекат као НФ-κБ тако што погоршава фиброзу кроз формирање сигналне повратне петље са РОС: РОС повећава ТГФ- 1, и ТГФ- 1 заузврат појачава оксидативни стрес активирањем НОКС4 [39]. У скорије време, Лу ет ал. прегледали су улогу уремичног токсина индоксил сулфата у редокс неравнотежи која повећава учесталост патолошких компликација, кардиоваскуларних болести и морталитета повезаних са ЦКД [40].

Услуга подршке Вецистанцхе-а - највећи извозник цистанцхеа у Кини:

Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

Вхатсапп/тел:+86 15292862950

Купите за више детаља о спецификацијама:

хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-схоп

НАБАВИТЕ ПРИРОДНИ ОРГАНСКИ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНЦХЕ СА 25% ЕХИНАКОЗИДА И 9% АКТЕОЗИДА ЗА БУБРЕГЕ