Напредак истраживања о утицају ЦОВИД-19 на репродуктивну и сексуалну функцију мушкараца

Светска здравствена организација је 31. јануара 2020. идентификовала ЦОВИД-19, изазванновооткривени вирус корона(САРС-ЦоВ-2), као ванредна ситуација за јавно здравље од међународног значаја[1]. Поред плућних симптома, клиничке манифестације ЦОВИД-19 такође укључују различите степене оштећења екстрапулмоналних органа[2]. Од избијања, све већи број доказа је показао да ЦОВИД-19 утичемушке репродуктивне и сексуалне функције. Тренутно се ЦОВИД-19 још увек шири светом, тако да морамо разумети штетне ефектеСАРС-ЦоВ-2 на здравље мушкарацаи предузети одговарајуће превентивне мере и методе лечења[3]. Овај чланак даје преглед напретка истраживања о могућим механизмима и клиничким манифестацијамаефекти ЦОВИД-а-19намушке репродуктивне и сексуалне функције.

И. Вирусна патогеност

САРС-ЦоВ-2 се везује за ензим који конвертује ангиотензин 2 (АЦЕ2) у људским ткивима преко сопственог протеина шиљака (С протеина), посредујући улазак вируса у ћелије домаћина[4]. Пре везивања за АЦЕ2, трансмембранска серинска протеаза 2 (ТМПРСС2) делује као прајмер за С протеин и хидролизује га да би се постигла фузија вирус-ћелија[4, 5]. То јест, ТМПРСС2 активира С протеин да би побољшао процес уласка вируса у ћелије посредованог АЦЕ{13}[6]. Може се видети да АЦЕ2 и ТМПРСС2 играју важну улогу у механизму инфекције ЦОВИД-19. Због тога су ткива и органи у људском телу који природно експримирају ова два протеина подложнији инфекцији САРС-ЦоВ-2. Једна студија је показала да је АЦЕ2 високо експримиран у бубрежним тубуларним ћелијама, ћелијама које подржавају тестисе, интерстицијским ћелијама и сперматогонијама[7]. Друга студија је анализирала образац експресије АЦЕ2 у тестисима одраслих мушкараца у транскриптомима од једне ћелије и открила да је АЦЕ2 углавном експримиран у сперми, интерстицијалним и потпорним ћелијама у људским тестисима. Ови налази сугеришу да САРС-ЦоВ-2 може инфицирати мушке гонаде и изазватимушка репродуктивна дисфункција[8].

ИИ. Патогенеза утицаја ЦОВИД-19 на здравље мушкараца

(И) САРС-ЦоВ-2 директно инфилтрира тестис

САРС-ЦоВ-2 директно инфицира и оштећује ћелије везивањем за АЦЕ2 рецептор. У тестисима, неколико главних типова ћелија, укључујући сперматогене ћелије, интерстицијалне ћелије и потпорне ћелије, високо експримирају АЦЕ2 мРНА. Висока експресија АЦЕ2 у тестисима чини тестис потенцијалном метом за вирус. Интерстицијске ћелије и потпорне ћелије експримирају АЦЕ2, што их чини потенцијалним местима инфекције САРС-ЦоВ-2, што заузврат утиче на производњу сперме. Интерстицијалне ћелије углавном луче тестостерон (Т) за промовисање производње и сазревања сперме ин виво. Подржавајуће ћелије у тестисима углавном играју улогу у исхрани, структурној подршци и одржавању имунитета. Због тога, након инфекције САРС-ЦоВ-2 може утицати на производњу и развој сперме. Студија је показала да је оштећење сперматогених ћелија, смањен број интерстицијалних ћелија и умерена лимфоцитна инфламација откривени код ЦОВИД-19 пацијента [9]. Студија у Сједињеним Државама прикупила је узорке аутопсије тестиса од шест мушкараца који су умрли од ЦОВИД-19. Хистопатолошким прегледом узорака утврђено је да је сперма оштећена у три од шест узорака. Под електронским микроскопом, шиљасте вирусне честице су такође примећене у семиниферним тубулима једног пацијента. Хистоморфолошком анализом обдукционог пацијента утврђено је да је базална мембрана семиниферних тубула провидна и задебљана, праћена инфилтрацијом макрофага и лимфоцита. Поред тога, имунофлуоресцентна анализа ових шест узорака показала је да што је већа експресија АЦЕ2 у тестисима мушкараца инфицираних САРС-ЦоВ-2, то је већи ризик од оштећења сперматозоида [10].

(ИИ) Инфламаторни одговор изазван САРС-ЦоВ-2

Цитокини играју виталну улогу у функцији тестиса, углавном регулишући производњу сперме и садржај стероида у нормалним тестисима. Повећане концентрације цитокина након вирусне инфекције могу утицати на сперматогенезу и производњу стероида [11]. Инфламаторни одговор настао након инфекције тестиса САРС-ЦоВ-2 доводи до повећања интерлеукина ИЛ-1, ИЛ-1, ИЛ-6 и фактора туморске некрозе ТНФ-, изазивање инфламаторног одговора и ометање сперматогенезе [12]. Нормални тестиси имају крвно-тестисну баријеру (БТБ), која може спречити штетне супстанце и микроорганизме да уђу у епител семена, чиме се обезбеђује нормална производња сперме. Међутим, у акутној фази САРС-ЦоВ-2 инфекције, повезано запаљење може привремено да утиче на интегритет баријере крвних тестиса, што резултира његовом неспособношћу да спречи вирусну инфилтрацију и инфекцију. Вирус може да нападне мушки репродуктивни тракт преко АЦЕ2 присутног на ћелијама семиниферних тубула, што може утицати на сперматогенезу [13]. Поред тога, АЦЕ2 присутан на интерстицијским ћелијама такође може да утиче на локални микроваскуларни проток и пермеабилност, и да произведе инфламаторне одговоре који ометају функцију интерстицијских ћелија, чиме инхибирају производњу тестостерона [14]. Подразумева се да инфекција САРС-ЦоВ-2 такође може да изазове повећање експресије АЦЕ2 и да промовише типичан инфламаторни одговор инфилтрације леукоцита, који такође може утицати на функцију интерстицијалних и потпорних ћелија [13] и интегритет баријера крвног тестиса. Поред тога, што је још важније, ове инфламаторне ћелије и њихови производи могу активирати аутоимуне одговоре, што доводи до аутоимуног орхитиса и на тај начин оштећује епител семена [14]. Пријављено је да ће пацијенти заражени САРС-ЦоВ-2 имати смањено лучење андрогена и повећан лутеинизирајући хормон (ЛХ). Повећање ЛХ утиче на пермеабилност ендотелних ћелија, микроваскуларни проток крви и изазива акумулацију течности у тестисима, промовишући инфламаторне одговоре [15]. Ли Хонгганг и др. проучавали и анализирали патолошке промене у ткивима тестиса и епидидима пацијената са ЦОВИД-19 и открили да су едем, конгестија и ексудација црвених крвних зрнаца присутни у овим ткивима. У поређењу са нормалним ткивом тестиса, повећан је број Т лимфоцита и макрофага у интерстицијском региону ткива тестиса код пацијената са ЦОВИД-19 [16].

(ИИИ) Други могући механизми

(1) Оштећење тестиса узроковано грозницом повезаном са ЦОВИД-19

Полне ћелије морају да се развијају на температури испод 37 степени. Стална висока температура може повећати температуру тестиса, што доводи до дегенерације и уништења заметних ћелија. Претходне студије су показале да висока температура може изазвати апоптозу заметних ћелија које пролазе кроз мејозу[17]. Грозница је један од симптома ЦОВИД-19 пацијената и може утицати на плодност мушкараца. Хипотеза да грозница и повишена температура тестиса изазивају оштећење сперме је опште прихваћена од стране научника[13]. Пошто на сперматогенезу може утицати грозница повезана са вирусом, параметри сперме као што су концентрација и покретљивост сперматозоида могу да се смање у року од 72-90 дана након вирусне инфекције[18].

(2) Потенцијални ефекти антивирусних лекова на мушки репродуктивни систем

Уобичајени третмани за ЦОВИД-19 укључују употребу антивирусних лекова и глукокортикоида. Антивирусни лекови који се најчешће користе у клиничкој пракси укључују интерферон, рибавирин, арбидол и хлорокин фосфат. Експерименти на животињама су показали да иако је рибавирин антивирусно средство, он такође може да изазове смањење нивоа андрогена у телу, чиме инхибира сперматогенезу и можда изазива деформитет сперме код пацова. Студије су такође показале да рибавирин изазива трајно оштећење ДНК сперматозоида до 8 месеци. Клиничке студије су показале да комбиновани третман рибавирина и интерферона може утицати на плодност мушкараца кроз репродуктивну токсичност коју карактерише смањен број сперматозоида. Поред тога, хлорокин фосфат може утицати на сперматогенезу и функцију епидидима код мужјака пацова, а лопинавир/ритонавир може изазвати оштећење ткива тестиса пацова оксидативним стресом, што доводи до абнормалне сперматогенезе. Глукокортикоиди су такође важни лекови у лечењу. Они могу да прошире међућелијске просторе епитела семењаче, да униште баријеру крви и тестиса и изазову продирање штетних супстанци у тестисе, додатно инхибирајући репродуктивну функцију мушкараца. Стога, док пацијенти са ЦОВИД-19 примају комбиновани антивирусни третман, репродуктивну функцију мушких пацијената треба строго пратити [19].