Резултати студије Немачке хроничне болести бубрега (ГЦКД) подржавају удружење релативне дужине теломера са морталитетом у великој кохорти пацијената са умереном хроничном болешћу бубрега
Mar 12, 2022
Контакт: Аудреи Ху Вхатсапп/хп: 0086 13880143964 Е-пошта:audrey.hu@wecistanche.com
Федерица Фаззини1, Цлаудиа Ламина1, Јулиа Расцхенбергер & ет ал.
Киднеи Интернатионал (2020) 98, 488–497; хттпс://дои.орг/10.1016/ј.кинт.2020.02.034
Ауторска права ª 2020, Међународно друштво за нефрологију. Објавио Елсевиер Инц. Ово је чланак отвореног приступа под лиценцом ЦЦ БИ
Познато је да је дужина теломера обрнуто повезана са старењем и предложена је као маркер болести повезаних са старењем. Пропадање теломера може бити убрзано оксидативним стресом и упалом, који су често присутни код пацијената са хроничном болешћу бубрега. Овде смо истражили да ли је релативна дужина теломера повезана са морталитетом у великој кохорти пацијената са хроничном бубрежном болешћу стадијума Г3 и А1-3 или Г1-2 са очигледном протеинуријом (А3) при упису. Релативна дужина теломера је квантификована у периферној крви квантитативном ПЦР методом код 4.955 пацијената из ГЦКД студије, текуће проспективне опсервационе кохорте. Комплетно четворогодишње праћење било је доступно од 4.926 пацијената код којих смо забележили 354 смрти. Релативна дужина теломера била је снажан и независан предиктор смртности од свих узрока. Свако смањење јединице релативне дужине теломера 0.1 било је у великој мери повезано са 14 процената повећаним ризиком од смрти (однос опасности 1,14 [95 процената интервала поверења 1.06-1.22]) у моделу прилагођеном за старост, пол, почетни еГФР, однос албумин/креатинин у урину, дијабетес мелитус, преовлађујућа кардиоваскуларна болест, ЛДЛ-холестерол, ХДЛ-холестерол, пушење, индекс телесне масе, систолни и дијастолни крвни притисак, Ц-реактивни протеин и серумски албумин. Ово је довело до 75 посто већег ризика за оне са најнижим у поређењу са највишим квартилом релативне дужине теломера. Удружење је углавном узроковано 117 смртних случајева од кардиоваскуларних болести (1,20 [1.05-1.35]) као и 67 смртних случајева услед инфекција (1,27 [1.07-1.50]). Дакле, наши налази подржавају повезаност краће дужине теломера са смртношћу од свих узрока, кардиоваскуларном смртношћу и смрћу услед инфекција код пацијената са умереном хроничном болешћу бубрега.
КЉУЧНЕ РЕЧИ:хронична болест бубрега; инфекције; морталитет; релативна дужина теломера
Хронична болест бубрега(ЦКД) је сложена болест, а њена херитабилност је процењена на 30 процената –70 процената .9–12 Ранијих година, студије асоцијација на геному идентификовале су многе генетске локусе повезане са функцијом бубрега и ЦКД.13–17
Међутим, индексни појединачни нуклеотидни полиморфизми на идентификованим локусима објашњавају само мањи део херитабилности, а додатни генетски доприноси можда недостају. До данас, само неколико малих студија је истраживало повезаност између ТЛ и болести бубрега. Неке студије су откриле да кратки ТЛ корелира са оштећеном функцијом бубрега у општој популацији,18,19 као и код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом.20 Недавно смо описали значајно краће релативне ТЛ (РТЛ) код пацијената са умерено тешком ЦКД који имају преовлађујућу кардиоваскуларну болест ( ЦВД),21 као и повезаност са трајањем22 и прогресијом ЦКД.23 Пацијенти који су достигли бубрежну инсуфицијенцију лечени хемодијализом описани су као имају смањену ТЛ у поређењу са здравим контролама,24–27 а смањена ТЛ је обрнуто повезана са морталитетом. 28 Само неколико истраживања спроведено је код бубрежних пацијената који нису зависни од дијализе.21–23,29,30 Према нашим сазнањима, ова студија је прва проспективна студија која истражује повезаност између РТЛ леукоцита и узрока морталитета у великом броју случајева. кохорта ЦКД која није зависна од дијализе.
Цистанцхе користи: побољшати функцију бубрега
РЕЗУЛТАТИ
Основне карактеристике испитиване популације
РТЛ је квантификован у периферној крви методом квантитативне ланчане реакције полимеразе код 4955 пацијената из Немачке.Хронична болест бубрегастудија. Било је доступно комплетно праћење од {{0}} године од 4926 пацијената. Основне карактеристике ових 4926 пацијената према квартилима РТЛ-а дате су у табели 1. РТЛ се кретао од минимума {{10}}.40 до максимално 2,31 (додатна слика С1 ), са средњом ± СД од 0,95 ±0,19 и медијаном од 0,92 (1. квартил ¼ 0,82; 3. квартил ¼ 1 .05). РТЛ је имао негативну корелацију са годинама (р ¼ –{{30}}.36, П < 0,001)="" и="" позитивну="" корелацију="" са="" процењеном="" брзином="" гломеруларне="" филтрације="" (егфр;="" р="0,17," п="">< 0,001)="" и="" албумином="" у="" урину–="" однос="" креатинина="" (р="0,05," п="">< 0,001).="" када="" смо="" прилагодили="" ртл="" за="" узраст="" и="" пол,="" више="" нисмо="" приметили="" значајну="" корелацију="" са="" егфр="" и="" односом="" албумин-креатинин="" у="">
Проспективно праћење и смртност
Укупно 354 смртна случаја догодила су се током средњег периода праћења од 4 године (1483 дана). Узроци смрти су КВБ укључујући инфаркт миокарда, коронарну болест, изненадну срчану смрт, конгестивну срчану инсуфицијенцију, плућну емболију, болест срчаних залистака и исхемијски мождани удар (117 пацијената, 33,1 одсто), инфекције (67 пацијената, 18,9 одсто), неисхемичне цереброваскуларне болести узроци (9 пацијената, 2,5 одсто), периферна васкуларна болест (7 пацијената, 2.0 одсто), отказивање бубрега (8 пацијената, 2,3 одсто), разни други узроци (103 пацијента, 29,1 одсто) и непознати узроци ( 43 пацијента, 12,1 одсто).
Графикони кумулативне инциденције показују да се инциденција морталитета од свих узрока (Слика 1а) повећава са краћим РТЛ, са највећом инциденцом са најнижим РТЛ квартилом. На кривама кумулативне функције инциденције кардиоваскуларног (Слика 1б) и смртности од инфекције (Слика 1ц), разлика између квартила је била мање изражена, али је редослед квартила био исти.
Слика 1|Функција кумулативне инциденције за (а) морталитет од свих узрока, (б) смртност од кардиоваскуларних болести (ЦВД) и (ц) смрт услед инфекција, према квартилима (К) релативне дужине теломера (РТЛ). К1 је квартил укључујући пацијенте са најкраћим РТЛ.
Резултати Коксових регресионих модела који примењују различита прилагођавања дати су у табели 2 и показали су значајну повезаност између краћег РТЛ и ризика од смртности од свих узрока. Континуирано процењено, свако смањење од 0.1 РТЛ јединица је било повезано са 16 процената повећаним ризиком од смрти у моделу прилагођеном старости и полу (однос ризика [ХР], 1,16; 95 процената интервала поверења [ЦИ], 1.08–1,24; П ¼ 1,7е-05). Повезаност је остала значајна након продуженог прилагођавања за еГФР, однос албумин-креатинин у урину, дијабетес мелитус и преовлађујућу кардиоваскуларну болест (модел 2: ХР, 1,16; 95 процената ЦИ, 1,08–1,24), као и додатне факторе ризика за КВБ ниске густине липопротеински холестерол, холестерол липопротеина високе густине, пушење, индекс телесне масе, систолни крвни притисак, дијастолни крвни притисак, Ц-реактивни протеин и серумски албумин на почетку (модел 3: ХР, 1,14; 95 процената ЦИ, 1,06–1,22; П ¼ 3,5е-04). Нелинеарне П сплине анализе су дате на слици 2 и откриле су скоро линеарну повезаност РТЛ-а са смртношћу од свих узрока. Пацијенти са најкраћим РТЛ (1. квартил) имали су 75 процената већи ризик за смртност од свих узрока у поређењу са онима у квартилу са најдужим РТЛ (додатна табела С1, потпуно прилагођен модел: ХР, 1,75; 95 процената ЦИ, 1,22–2,50 П=0,0024).
Затим смо анализирали шта покреће повезаност РТЛ-а са смртношћу од свих узрока (Табела 2). Процијенили смо 2 најчешћа специфична узрока смрти и примијетили да је свако смањење од 0.1 РТЛ јединица повезано са 20 посто повећаним ризиком од смрти од КВБ у потпуно прилагођеном моделу (ХР, 1,2 0; 95 процената ЦИ, 1.05–1,35; П=0,0052). Смањени РТЛ је такође био значајно обрнуто повезан са смрћу услед инфекција. Свако смањење РТЛ-а од 0,1 јединице било је повезано са 1.27-пут већим ризиком од смрти услед инфекција (ХР, 1,27; 95 процената ЦИ, 1,07–1,50; П=0,0051). Посматрајући процене за различите квартиле у Додатној табели С1, показало се да су за смрт од инфекција процене за сваки од квартила 1, 2 и 3 биле на сличан начин повишене у поређењу са оним за квартил 4. Анализа са другим узроцима смрти као као и непознати узроци смрти је очигледно био превише хетероген и није открио никакву повезаност са РТЛ (подаци нису приказани).
Графикон скалираних Сцхоенфелдових резидуа и тест на претпоставкама пропорционалне опасности нису указивали на било какве ефекте који се разликују у времену за РТЛ на било који од истраживаних исхода. Поддистрибуције ХР-а и за кардиоваскуларну и за инфекцијску смрт, пријављене у Додатној табели С2, само су незнатно ослабљене у поређењу са ХР-овима специфичним за узрок.
We also evaluated whether the effect of RTL on the 3 different outcomes differed between men and women and for patients with and without diabetes mellitus, but we did not detect a significant interaction for these variables, or for age (all P values of interaction >0.1 у потпуно прилагођеним моделима). С обзиром на то да смо недавно приметили везу у облику слова У између трајања ЦКД и РТЛ22, урадили смо анализу осетљивости додатно прилагођавајући трајање ХББ на почетку дефинисано као мање од 6 месеци, између 6 месеци и 5 година и више од 5 година. године. Ово додатно прилагођавање резултирало је само маргиналним променама ХР добијених за све 3 крајње тачке (додатна табела С3).
Цистанцхе користи: побољшати функцију бубрега
ДИСКУСИЈА
Резултати ове студије показали су значајну повезаност РТЛ-а са морталитетом од свих узрока у кохорти са ЦКД која није зависна од дијализе. Краћи РТЛ је био повезан са већим ризиком од морталитета независно од функције бубрега и традиционалних фактора ризика за КВБ. Ово удружење је узроковано смрћу услед КВБ, као и смрћу услед инфекција.
Повезаност са смртношћу од свих узрока
Претходне студије,5,6,31–35са неколико изузетака,36,37 су показали негативну повезаност између РТЛ-а и морталитета од свих узрока у општој популацији. Највећу студију до сада (н=64,637) извели су Роде и сарадници, са прилагођеним ХР за морталитет од 1,40 за децил са најкраћим у односу на децил са најдужим РТЛ.35У складу са овим резултатима, наша студија је показала са сваким смањењем од 0.1 РТЛ јединица 14 процената већи ризик за смртност од свих узрока, што значи 75 процената већи ризик за оне у најнижим у поређењу са највишим квартил РТЛ-а. Према нашим сазнањима, само Царреро ет ал.28су истраживали однос између РТЛ и ризика од морталитета код пацијената са ЦКД. Они су проучавали 175 пацијената са завршном стадијумом болести бубрега лечених хемодијализом, од којих је 70 умрло током просечног посматрања од 31 месеца. Аутори су приметили да ТЛ независно предвиђа преживљавање пацијената након додатног прилагођавања старости, пола и упале. Садашња студија проширује ова запажања на много већу групу појединаца са ЦКД којима није потребна дијализа.
Слика 2|Прилагођени нелинеарни сплајнови (и 95 посто опсега поузданости) за повезаност између повећања релативне дужине теломера (РТЛ) и омјера опасности (ХР) за (а) смртност од свих узрока, (б) смрт од кардиоваскуларних болести и (ц) смрт због инфекција . ХР је дат као логичка скала за порезе. Сива линија: модел прилагођавања 1 (прилагођен узрасту и полу). Блуелине: модел прилагођавања 3 (прилагођено старости, полу, процењено [наставак])
Повезаност са смртношћу од КВБ
Ниједна студија до сада није истраживала повезаност РТЛ са смртношћу од КВБ код пацијената са ЦКД, иако је ово главни узрок смрти код ових пацијената. У зависности од испитиване етничке припадности и модела прилагођавања података, неке, али не све, студије у општој популацији су пријавиле повезаност између ниског РТЛ и исхода КВБ.33,38–41Снажна подршка узрочној повезаности дошла је из Менделове студије рандомизације у којој је откривено да су генетске варијанте повезане са краћим РТЛ-ом повезане са исхемијском болешћу срца.40У овој студији смо идентификовали значајну повезаност РТЛ са кардиоваскуларним смртним случајевима, са 20 процента већим ризиком са сваким смањењем РТЛ за 0.1 јединица, или 75 процената већим ризиком за те пацијенти у квартилу са најкраћим ТЛ у поређењу са квартилом са најдужим ТЛ. Овај налаз је у складу са нашим ранијим извештајем о повезаности са преовлађујућим кардиоваскуларним догађајима у овој популацији пацијената: свако смањење РТЛ-а за 0,1 јединицу је значајно повезано са 6 процената већим изгледима за преовлађујућу КВБ у моделу који се прилагођава старости, полу, тренутном стању. пушење, хипертензија, статус дијабетеса, холестерол липопротеина ниске густине, високе густине
липопротеински холестерол, Ц-реактивни протеин, еГФР и индекс телесне масе.21Проспективно праћење ових пацијената у овом истраживању је открило да је посебно најнижи квартил РТЛ био повезан са значајно повећаним ризиком, док су остала 3 квартила показала врло сличне процене (Слика 1б).
Повезаност са смрћу услед инфекција
Иако експериментални докази подржавају улогу старења ћелија и кратког ТЛ у ослабљеном имунолошком одговору, епидемиолошке студије су ретке, посебно код пацијената са ЦКД. Хелби и др. спровео највећу (н=75,309) проспективну популацијску студију која је истраживала РТЛ и ризик од хоспитализације због заразне болести и ризик од смрти узроковане инфекцијом. Током 7 година праћења, приметили су већи ризик од било које инфекције у квартилу са најкраћим у поређењу са квартилом са најдужим РТЛ.42 Претходне студије са мањим узорцима дале су контрадикторне резултате.32,43,44Наши налази код пацијената са ЦКД по први пут описују везу између кратког РТЛ-а и већег ризика од смрти услед инфекција у овој популацији високог ризика.
Цистанцхе користи: побољшати функцију бубрега
Потенцијални механизам
Биолошки механизам који лежи у основи везе између РТЛ-а и морталитета је још увек нејасан. Повезаност коју је идентификовала наша студија не разјашњава да ли је скраћивање РТЛ-а узрочно повезано са кардиоваскуларним болестима и инфекцијама. Међутим, студија асоцијације на нивоу генома праћена анализом генетског ризика која комбинује варијанте олова на 7 генетских локуса показала је повезаност алела повезаних са краћим РТЛ са повећаним ризиком од болести коронарне артерије. Овај налаз пружа могућу подршку за потенцијалну узрочну улогу РТЛ-а у КВБ.45,46Штавише, ћелијско старење изазвано трошењем теломера може бити окидач атеросклерозе као и артериосклерозе. Акумулација сенесцентних ћелија у суду доприноси формирању атеросклеротског плака и калцификацијама медија што доводи до повећане крутости артерија као доминантне карактеристике уремичне артеријске болести.47Већина студија је мерила РТЛ у ДНК из периферних леукоцита. Међутим, показала се блиска корелација између ТЛ ткива леукоцита и зида аорте.48Стога, ћелијско старење може утицати на ендотелне ћелије што доводи до дисфункције у васкуларном зиду и промовише адхезију имуних ћелија, што је примарни догађај у атеросклерози. Штавише, кратки теломери активирају п53 и аутофагију у срчаним прогениторским ћелијама, дестабилизујући равнотежу мировања и пролиферације ка диференцијацији и старењу, што доводи до исцрпљивања срчаних прогениторних ћелија.49Показало се да дисфункција теломера изазива дубоку п53-зависну репресију главних регулатора биогенезе и функције митохондрија, што доводи до биоенергетског компромиса због нарушене оксидативне фосфорилације и стварања аденозин трифосфата.50,51
Такође постоји неколико веза између РТЛ-а и инфекција. Губитак теломера је примећен током диференцијације Т ћелија,52код хроничних вирусних инфекција,53и са годинама.54Штавише, кратки ТЛ леукоцита је пријављен као фактор ризика код различитих болести повезаних са имунитетом55и дијабетес.56Краћи ТЛ леукоцита изазива старење ћелија које је праћено смањењем пролиферативног капацитета имуних ћелија. ТЛ такође може бити укључен у опадање имунолошке функције повезано са узрастом због недовољног одговора на вакцине и акутне инфекције.57–59Потенцијална улога ТЛ-а у инфекцијама је такође подржана недавном студијом о повезаности генома у кинеској популацији. Дорјее и колеге су приметили повезаност између алела који смањује ТЛ и смрти услед респираторне инфекције.60Оштећење РТЛ може бити снажно изазвано присуством повишеног оксидативног стреса, уобичајеног стања у ЦКД.61 Неколико ин витро и ин виво студија показало је да оксидативни стрес убрзава трошење теломера.62,63Заиста, теломери, са високим садржајем гванина, веома су подложни оксидативном оштећењу,64а прекиди једноланчане ДНК изазване оксидативним стресом могу бити важан фактор за скраћивање теломера током репликације ДНК.65
Цистанцхе користи: побољшати функцију бубрега
Снаге и ограничења
Предности овог истраживања укључују велику величину узорка добро дефинисане популације са средњим праћењем од 4 године без скоро никаквих губитака у праћењу, хомогеност испитиване популације и централизовану процену ТЛ и мера исхода. Мерење РТЛ је посебно од највеће важности јер стандардизацију између лабораторија није лако постићи и стога процес треба да се изводи у истој лабораторији под потпуно истим условима у смислу протокола, референтног гена, инструмента, особља,66 и ДНК. поступак екстракције.67
Постоје нека ограничења за ову студију. Прво, РТЛ је мерен у периферним леукоцитима. Познато је да се стопа прогресије до старења разликује међу подгрупама лимфоцита. 59Нажалост, нема података о саставу крвних зрнаца у НемачкојХронична болест бубрегапроучавање и стога није било могуће истражити овај аспект. Познавање РТЛ-а из различитих типова ћелија бубрега било би од интереса, али то није могуће добити у великој епидемиолошкој студији јер би то захтевало ткивни материјал из биопсија. Друго ограничење укључује опсервацијски дизајн студије, који не дозвољава разјашњење узрочности или биолошког механизма. Треће, студија је регрутовала углавном пацијенте са ЦКД у стадијуму Г3 или А3, а налази се можда неће генерализовати на друге стадијуме ЦКД. Четврто, повезаност са специфичним узроцима смрти можда је била ограничена статистичком снагом, али је и даље била присутна за 2 специфична главна узрока смрти. Коначно, иако су наше анализе прилагођене традиционалним факторима кардиоваскуларног ризика, као и параметрима функције бубрега, не можемо искључити могућност резидуалног збуњивања непознатим или неизмереним
Променљиве. Међутим, било је веома интересантно видети да су процене РТЛ прилагођене старости и полу за различите исходе биле веома стабилне са даљим прилагођавањем за друге варијабле, што указује да је РТЛ релативно независан од других варијабли када се подаци прилагоде за узраст и пол.
Закључци
Кратки релативни ТЛ квантификован из леукоцита периферне крви био је независно повезан са смртношћу од свих узрока током 4 године праћења код пацијената са умерено тешком ЦКД. Ово удружење је узроковано смрћу услед КВБ, као и смрћу услед инфекција.
Цистанцхе користи: побољшати функцију бубрега
МЕТОДЕ
Студијска популација
НемачкиХронична болест бубрега study is an ongoing prospective multicenter observational cohort. A detailed description of the study has been published previously.68 Briefly, 5217 patients under regular care by nephrologists were enrolled. Inclusion criteria were moderately reduced kidney function defined as eGFR of 30–60 ml/min per 1.73 m2 (stage G3, A1–A3) or an eGFR >60 мл/мин на 1,73 м2 у присуству очигледне протеинурије (стадијум Г1–Г2, А3). Критеријуми за искључење су били етничка припадност небеле расе, трансплантација чврстог органа или коштане сржи, активни малигнитет у року од 24 месеца пре скрининга, срчана инсуфицијенција стадијума ИВ Њујоршког удружења за срце и правно присуство или немогућност давања сагласности. Сви представљени лабораторијски параметри мерени су из прикупљених биоузорака у централној лабораторији као што је претходно описано.68 Информације о социодемографским факторима, медицинској и породичној историји, лековима и квалитету живота у вези са здрављем добијало је обучено особље путем стандардизованих упитника. Преовлађујућа кардиоваскуларна болест на почетку дефинисана је као анамнеза нефаталног инфаркта миокарда, премоснице коронарне артерије, перкутана транслуминална коронарна ангиопластика, мождани удар и интервенције на каротидним артеријама (каротидна ендартеректомија и/или каротидна балон имплантација или ангиопластика).
Сви учесници су дали писмени информисани пристанак, а студију су одобрили етички комитети свих институција учесница и регистрована је у националном регистру за клиничке студије (ДРКС 00003971). Све методе су спроведене у складу са одобреним смерницама и Хелсиншком декларацијом. Подаци се прикупљају и управљају помоћу Аскимед-а (хттпс://ввв.аскимед.цом) као веб платформе засноване на облаку за прикупљање и управљање обрасцима за извештаје о случајевима и лабораторијским подацима.
Клиничке крајње тачке током проспективног праћења
Као што је недавно описано, обучено особље прати 69 пацијената на годишњем нивоу наизменично посете лицем у лице са телефонским посетама. Током ових посета, подаци о хоспитализацијама, исходима и историји болести се ажурирају као део структурисаног интервјуа. Сви извештаји о отпусту из болнице се прикупљају од лекара и/или болница. Крајње тачке се континуирано апстрахују из ових извештаја од стране обучене и надгледане комисије за крајње тачке састављене од 3 независна лекара у складу са унапред одређеним каталогом крајњих тачака. Информације о узроку смрти узимају се из ових извештаја, као и из потврда о смрти које се прикупљају од матичних служби кад год се особље студије обавести о смрти учесника студије.
Тренутна анализа обухвата све крајње тачке које су се десиле до 4-године праћења. Ако је пацијент пропустио 4-годину накнадне посете, укључили смо све крајње тачке до 4,5 године након одговарајуће почетне посете. Стога је време цензуре било 4-годишњи датум праћења или 4,5 године након основне вредности. Примарни исход била је смртност од свих узрока. Да би се проценило да ли се идентификоване асоцијације могу приписати специфичном узроку смрти, смрт од кардиоваскуларних узрока и заразних болести сматрани су секундарним исходима. Група смрти од КВБ укључивала је инфаркт миокарда, коронарну болест срца, изненадну срчану смрт, конгестивну срчану инсуфицијенцију, плућну емболију, болест срчаних залистака и исхемијски мождани удар. Забележени су и други узроци смрти, али ове подгрупе нису биле довољно велике да би спровеле даље анализе специфичне за узроке.
Мерење РТЛ-а
Геномска ДНК је екстрахована из пуне крви у централној лабораторији помоћу модула за хемијску магнетну сепарацију И (ПеркинЕлмер цхромаген Тецхнологие ГмбХ, Баесвеилер, Немачка). Тренутна анализа је заснована на 4926 пацијената за које су била доступна мерења РТЛ у основним узорцима крви и подаци о морталитету. РТЛ је мерен у четири пута коришћењем квантитативног теста заснованог на ланчаној реакцији полимеразе који је развио Цавтхон70 и модификован као што је претходно описано.71 Узорци ДНК су коришћени у 15-мл реакцијама које садрже 1к Куантифаст ТМ СИБР Греен ПЦР мастер мешавину (Киаген, Хилден, Немачка), 10 нг ДНК, 1 мМ прајмера теломера или 250 нм прајмера 36Б4 гена за одржавање домаћинства. Одредили смо релативни однос броја копија понављања теломера (Т) према броју копија гена у једној копији (36Б4 ген, који кодира рибозомални фосфопротеин ПО, лоциран на хромозому 12; С). Т/С односи су пропорционални индивидуалном РТЛ-у. Аутоматизација ове процедуре велике пропусности резултирала је веома добрим мерама контроле квалитета са ниским коефицијентом варијације Т/С односа између тестова. Комерцијално доступна ДНК укључена у све квантитативне плоче за ланчану реакцију полимеразе је коришћена да се провери учинак теста током целе студије. Коефицијент варијације односа Т/С овог узорка анализираног у 112 независних експеримената био је 9,6 процената пре нормализације и смањен на 4,0 процената након нормализације (додатна слика С2).
Статистичка анализа
Упоредили смо основне карактеристике учесника (Табела 1) користећи Крускал–Волисов тест за континуиране варијабле и хи-квадрат тестове за категоричке варијабле. Криве функције кумулативне инциденције коришћене су за процену кумулативне инциденције различитих узрока смрти, узимајући у обзир конкурентни ризик.72 Модели регресије Цок пропорционалних опасности су урађени да би се проценила повезаност РТЛ са 3 исхода: (и) смртност од свих узрока, ( ии) смрт услед КВБ и (иии) смрт услед инфекција. За обе крајње тачке специфичне за узрок (ии и иии), пацијенти су цензурисани, ако је смрт наступила из неког другог узрока. Поред тога, асоцијације са овим крајњим тачкама специфичним за узроке испитане су коришћењем регресије преживљавања конкурентних ризика, узимајући у обзир све смрти од других узрока као конкурентне догађаје. Стога се и ХР-ови специфични за узрок и ХР-ови пододјељака пријављују за смрт због КВБ или инфекција. Модели пропорционалних ризика Цок-а су постављени коришћењем 3 различита нивоа прилагођавања: модел 1 прилагођен узрасту и полу; модел 2 додатно прилагођен за основни еГФР, однос албумин-креатинин у урину, преовлађујућу КВБ и дијабетес; модел 3 додатно прилагођен традиционалним факторима ризика за КВБ као што су холестерол липопротеина ниске густине, холестерол липопротеина високе густине, индекс телесне масе, пушење, систолни и дијастолни крвни притисак, Ц-реактивни протеин и албумин. Одабир варијабли прилагођених за различите моделе заснован је на разликама у клиничким карактеристикама између квартила РТЛ датих у табели 1. У регресионим моделима, РТЛ је анализиран континуирано и као категорички предиктор (у квартилима РТЛ). С обзиром на то да су почетни резултати указали на већи ризик, посебно за ниске вредности РТЛ-а, ХР (специфичан за узрок) је такође пријављен за квартиле 1, 2 и 3 у поређењу са квартилом 4 као референца (додатна табела С1). Даља низводна анализа заснована је на визуелној инспекцији П-сплине да би се извео облик односа између РТЛ и ризика од смртности. Користили смо Спеарманов коефицијент корелације ранга да проценимо повезаност између варијабли студије. Све статистичке анализе су обављене коришћењем Р 3.3.2 (хттпс://ввв.р-пројецт.орг); П-вредности<0.05 were="" considered="" statistically="">
РЕФЕРЕНЦЕ
1. Моизис РК, Буцкингхам ЈМ, Црам ЛС, ет ал. Високо очувана репетитивна ДНК секвенца, (ТТАГГГ)(н), присутна на теломерима људских хромозома. Проц Натл Ацад Сци УС А. 1988;85:6622–6626.
2. Баирд ДМ. Динамика теломера у људским ћелијама. Биоцхимие. 2008;90:116–121.
3. вон Зглиницки Т, Мартин-Руиз ЦМ. Теломери као биомаркери за старење и болести повезане са старењем. Цурр Мол Мед. 2005;5:197–203.
4. Фореро ДА, Гонзалез-Гиралдо И, Лопез-Куинтеро Ц, ет ал. Дужина теломера код Паркинсонове болести: мета-анализа. Екп Геронтол. 2016;75:53–55.
5. Монс У, Муеззинлер А, Сцхотткер Б, ет ал. Дужина теломера леукоцита и смртност од свих узрока, кардиоваскуларних болести и рака: резултати мета-анализе података појединачних учесника 2 велике проспективне кохортне студије. Ам Ј Епидемиол. 2017;185:1317–1326.
6. Ванг К, Зхан И, Педерсен НЛ, ет ал. Дужина теломера и смртност од свих узрока: мета-анализа. Агинг Рес Рев. 2018; 48:11–20.
7. Виллс ЛП, Сцхнеллманн РГ. Теломери и теломераза у здрављу бубрега. Ј Ам Соц Непхрол. 2011;22:39–41.
8. Кординас В, Тсирпанлис Г, Ницолаоу Ц, ет ал. Да ли постоји веза између упале, активности теломеразе и транскрипционог статуса реверзне транскриптазе теломеразе код бубрежне инсуфицијенције? Целл Мол Биол Летт. 2015;20:222–236.
9. Цанадас-Гарре М, Андерсон К, Цаппа Р, ет ал. Генетска подложност хроничној бубрежној болести - још неколико делова за слагалицу о наследности. Фронт Генет. 2019;10:453.
10. Сатко СГ, Фреедман БИ. Породично груписање бубрежних болести и сродних фенотипова. Мед Цлин Нортх Ам. 2005;89:447–456.
11. Регеле Ф, Јеленцсицс К, Схиффман Д, ет ал. Студије на нивоу генома за идентификацију фактора ризика за болест бубрега са фокусом на пацијенте са дијабетесом. Трансплантација Непхрол Диал. 2015;30:ив26–ив34.
12. Вуттке М, Коттген А. Увид у болести бубрега из студија асоцијације на нивоу генома. Нат Рев Непхрол. 2016;12:549–562.
13. Богер ЦА, Горски М, Ли М, ет ал. Повезивање локуса повезаних са еГФР идентификованим од стране ГВАС-а са инцидентом ЦКД и ЕСРД. ПЛоС Генет. 2011;7: е1002292.
14. Цхамберс ЈЦ, Зханг В, Лорд ГМ, ет ал. Генетски локуси који утичу на функцију бубрега и хроничну болест бубрега. Нат Генет. 2010;42:373–375.
15. Коттген А, Паттаро Ц, Богер ЦА, ет ал. Нови локуси повезани са функцијом бубрега и хроничном болешћу бубрега. Нат Генет. 2010;42:376–384.
16. Паттаро Ц, Теумер А, Горски М, ет ал. Генетске асоцијације на 53 локуса истичу типове ћелија и биолошке путеве релевантне за функцију бубрега. Нат Цоммун. 2016;7:10023.
17. Вуттке М, Ли И, Ли М, ет ал. Каталог генетских локуса повезаних са функцијом бубрега из анализа милион појединаца. Нат Генет. 2019;51:957–972.
18. Бансал Н, Вхоолеи МА, Реган М, ет ал. Повезаност функције бубрега и дужине теломера: проучавање срца и душе. Ам Ј Непхрол. 2012;36:405–411.
19. Егуцхи К, Хониг ЛС, Лее ЈХ, ет ал. Кратка дужина теломера је повезана са оштећењем бубрега код јапанских субјеката са кардиоваскуларним ризиком. ПЛоС Оне. 2017;12:е0176138.
20. Вонг ЛСМ, Ван Дер Харст П, Де Боер РА, ет ал. Дисфункција бубрега је повезана са краћом дужином теломера код срчане инсуфицијенције. Цлин Рес Цардиол. 2009;98:629–634.
21. Расцхенбергер Ј, Коллеритс Б, Титзе С, ет ал. Повезаност релативне дужине теломера са кардиоваскуларним обољењима у великој кохорти хроничне болести бубрега: ГЦКД студија. Атеросклероза. 2015;242:529–534.
22. Расцхенбергер Ј, Коллеритс Б, Титзе С, ет ал. Да ли теломери имају већу пластичност него што се мислило? Резултати студије немачке хроничне болести бубрега (ГЦКД) као популација високог ризика. Екп Геронтол. 2015;72: 162–166.
23. Расцхенбергер Ј, Коллеритс Б, Ритцхие Ј, ет ал. Повезаност релативне дужине теломера са прогресијом хроничне болести бубрега у две кохорте: модификација ефекта пушењем и дијабетесом. Сци Реп. 2015; 5:1–8.
24. Бетјес МГХ, Лангерак АВ, Ван Дер Спек А, ет ал. Превремено старење циркулишућих Т ћелија код пацијената са завршном стадијумом бубрежне болести. Киднеи Инт. 2011;80:208–217.
25. Хирасхио С, Накасхима А, Дои С, ет ал. Дужина теломерног Г-репа и хоспитализација за кардиоваскуларне догађаје код пацијената на хемодијализи. Цлин Ј Ам Соц Непхрол. 2014;9:2117–2122.
26. Рамирез Р, Царрацедо Ј, Сориано С, ет ал. Стресом изазвано превремено старење мононуклеарних ћелија код пацијената на дуготрајној хемодијализи. Ам Ј Киднеи Дис. 2005;45:353–359.
27. Тсирпанлис Г, Цхатзипанагиотоу С, Боуфидоу Ф, ет ал. Активност теломеразе је смањена у мононуклеарним ћелијама периферне крви пацијената на хемодијализи. Ам Ј Непхрол. 2006;26:91–96.
28. Царреро ЈЈ, Стенвинкел П, Феллстром Б, ет ал. Оштећење теломера је повезано са упалом, ниским нивоом фетуина-А и високим морталитетом код пацијената на хемодијализи. Ј Интерн Мед. 2008;263:302–312.
29. Мазиди М, Резаие П, Човић А, ет ал. Потрошња теломера, функција бубрега и распрострањена хронична болест бубрега у Сједињеним Државама. Онцотаргет. 2017;8:80175–80181.
30. Кидир В, Ајнали А, Алтунтас А, ет ал. Активност теломеразе код пацијената са хроничном болешћу бубрега стадијума 2–5Д. Нефрологиа. 2017;37:592–597.
31. Батсис ЈА, Мацкензие ТА, Васкуез Е, ет ал. Повезаност адипозности, дужине теломера и морталитета: подаци из НХАНЕС-а 1999-2002. Инт Ј Обес. 2018;42:198–204.
32. Фитзпатрицк АЛ, Кронмал РА, Кимура М, ет ал. Дужина теломера леукоцита и морталитет у студији кардиоваскуларног здравља. Ј Геронтол А Биол Сци Мед Сци. 2011;66А:421–429.
33. Неедхам БЛ, Рехкопф Д. Дужина теломера леукоцита и морталитет у Националној анкети о здрављу и исхрани, 1999–2002. Епидемиологија. 2015;26:528–535.
34. Пусцедду И, Клебер М, Делгадо Г, ет ал. Дужина теломера и морталитет у студији ризика и кардиоваскуларног здравља у Лудвигсхафену. ПЛоС Оне. 2018;13:е0198373.
35. Роде Л, Нордестгаард БГ, Бојесен СЕ. Дужина теломера леукоцита периферне крви и морталитет међу 64 637 појединаца из опште популације. Ј Натл Цанцер Инст. 2015;107:дјв074.
36. Лопринзи ПД, Лоеннеке ЈП. Дужина теломера леукоцита и морталитет међу одраслима у САД: модификација ефекта понашањем физичке активности. Ј Спортс Сци. 2018;36:213–219.
37. Гао Кс, Зханг И, Монс У, ет ал. Дужина теломера леукоцита и оцена ризика од смртности заснована на епигенетици: повезаност са смртношћу од свих узрока међу старијим особама. Епигенетика. 2018;13:846–857.
38. Д'Мелло МЈЈ, Росс СА, Бриел М, ет ал. Повезаност између скраћене дужине теломера леукоцита и кардиометаболичких исхода: систематски преглед и мета-анализа. Цирц Цардиовасц Генет. 2015;8:82–90.
39. Хаицоцк ПЦ, Хеидон ЕЕ, Каптоге С, ет ал. Дужина теломера леукоцита и ризик од кардиоваскуларних болести: систематски преглед и мета-анализа. БМЈ. 2014;349:г4227.
40. Мадрид АС, Роде Л, Нордестгаард БГ, ет ал. Кратка дужина теломера и
исхемијска болест срца: опсервационе и генетске студије на 290.022 особе. Цлин Цхем. 2016;62:1140–1149.
41. Мвасонгве С, Гао И, Грисволд М, ет ал. Дужина теломера леукоцита и кардиоваскуларне болести код Афроамериканаца: студија Јацксон Хеарт. Атеросклероза. 2017;266:41–47.
42. Хелби Ј, Нордестгаард БГ, Бенфиелд Т, ет ал. Краћа дужина теломера леукоцита повезана је са већим ризиком од инфекција: проспективна студија на 75.309 особа из опште популације. Хаематологица.2017;102:1457–1465.
43. Цавтхон РМ, Смитх КР, О'Бриен Е, ет ал. Повезаност између дужине теломера у крви и морталитета код људи старијих од 60 година. Ланцет. 2003;361:393–395.
44. Њајоу ОТ, Хсуех ВЦ, Блацкбурн ЕХ, ет ал. Повезаност између дужине теломера, специфичних узрока смрти и година здравог живота у здрављу, старењу и саставу тела: кохортна студија заснована на популацији. Ј Геронтол А Биол Сци Мед Сци. 2009;64:860–864.
45. Цодд В, Нелсон ЦП, Албрецхт Е, ет ал. Идентификација седам локуса који утичу на средњу дужину теломера и њихова повезаност са болешћу. Нат Генет. 2013;45:422–427.
46. Зхан И, Хагг С. Дужина теломера и ризик од кардиоваскуларних болести. Цурр Опин Цардиол. 2019;34:270–274.
47. Стенвинкел П, Луттроп К, МцГуиннесс Д, ет ал. Експресија ЦДКН2А/п16ИНК4а је повезана са васкуларном прогеријом код хроничне болести бубрега.
Старење (Албани, НИ). 2017;9:494–507.
48. Вилсон ВРВ, Херберт КЕ, Мистри И, ет ал. Садржај ДНК теломера леукоцита у крви предвиђа садржај ДНК васкуларних теломера код људи са и без васкуларне болести. Еур Хеарт Ј. 2008;29:2689–2694.
49. Матсумото Ц, Јианг И, Ематхингер Ј, ет ал. Кратки теломери индукују п53 и аутофагију и модулишу промене повезане са узрастом у судбини срчаних прогениторних ћелија. Матичне ћелије. 2018;36:868–880.
50. Лаи Л, Леоне ТЦ, Зецхнер Ц, ет ал. Транскрипциони коактиватори ПГЦ-ла и ПГЦ-лб контролишу преклапајуће програме потребне за перинатално сазревање срца. Генес Дев. 2008;22:1948–1961.
51. Мослехи Ј, Депинхо РА, Сахин Е. Теломере и митохондрије у срцу старења. Цирц Рес. 2012;110:1226–1237.
52. Руфер Н, Бруммендорф ТХ, Колвраа С, ет ал. Мерење флуоресценције теломера у подскупинама гранулоцита и Т лимфоцита указује на висок ниво.