АПСТРАКТАН

Меланогенеза је процес синтезе меланина, који је првенствено одговоран за пигментацију људске коже, очију и косе. Иако су бројне ензимске катализоване и хемијске реакције укључене у процес меланогенезе, ензими као што су тирозиназа и протеин сродан тирозинази-1 (ТРП-1) и ТРП-2 играли су главну улогу у меланину синтеза. Конкретно, тирозиназа је кључни ензим, који катализује корак који ограничава брзину синтезе меланина, а смањење тирозиназе је најистакнутији приступ за развој инхибитора меланогенезе. Због тога су последњих година развијени бројни инхибитори који циљају на тирозиназу. Преглед се фокусира на недавно откриће инхибитора тирозиназе који су директно укључени у инхибицију каталитичке активности и функционалности тирозиназе из свих извора, укључујући лабораторијске синтетичке методе, природне производе, виртуелни скрининг и студије молекуларног спајања засноване на структури.

Према релевантним студијама, цистанцхе је уобичајена биљка која је позната као "чудотворна биљка која продужава живот". Његова главна компонента је цистанозид, који има различите ефекте као што су антиоксиданс, антиинфламаторна и промоција имунолошке функције. Механизам између цистанцхе и избељивања коже лежи у антиоксидативном дејству цистанцхе гликозида. Меланин у људској кожи настаје оксидацијом тирозина катализованом тирозиназом, а реакција оксидације захтева учешће кисеоника, тако да радикали без кисеоника у телу постају важан фактор који утиче на производњу меланина. Цистанцхе садржи цистанозид, који је антиоксидант и може смањити стварање слободних радикала у телу, чиме инхибира производњу меланина.

Кликните на Како се користи Цистанцхе

За више информација:

david.deng@wecistanche.com ВхатАпп:86 13632399501

КЉУЧНЕ РЕЧИ

хумана тирозиназа; инхибитори; Паркинсонова болест; односи структура-активност; средства за избељивање коже

Увод

Процењује се да око 15 процената светске популације улаже у средства за избељивање коже при чему доминира Азија1. Глобални индустријски аналитичари (ГИА) предвиђају да ће универзално тржиште за посвјетљиваче коже достићи 23 милијарде долара до 2020. године, подстакнуто новим тржиштима у Азији, посебно Индији, Јапану и Кини2. Према СИРОНА биохемијском извештају1, око 13 милијарди долара потрошено је на производе за негу коже и козметику у Азији и Пацифику. Само у Индији, процењује се да је 2010. потрошено 432 милиона долара на креме за осветљавање коже и средства за негу коже. Недавно истраживање је показало да 80 процената индијских мушкараца користи креме за правичност и да број потрошача расте за 18 процената годишње1. Молекуларни механизам ових агенаса за осветљавање коже је смањење меланина, који је главни извор боје коже.

Меланин је првенствено одговоран за пигментацију људске коже, очију и коже, која се производи из меланоцита епидермиса у приближном односу 1:36 са базалним кератиноцитима3. Као одговор на ултраљубичасто Б (УВБ) зрачење, меланоцит синтетише меланин кроз процес који се назива меланогенеза. Синтетизовани меланин у меланозомима се транспортује до суседних кератиноцита у епидермису4. У нормалним физиолошким условима, пигментација има благотворан ефекат на фото-заштиту људске коже од штетних УВ повреда и игра важну еволуциону улогу у камуфлажи и мимикрији животиња5. Међутим, прекомерна производња меланина изазива дерматолошке проблеме као што су пеге, соларни лентиго (старачке пеге) и мелазма6–9, као и рак10 и постинфламаторна меланодерма11. Поред тога, континуирано УВ зрачење може довести до оштећења ДНК, мутације гена, развоја рака и оштећења имуног система или фотостарења12.

Регулација меланогенезе

Меланогенеза је сложен пут који укључује комбинацију ензимских и хемијски катализованих реакција. Меланоцити производе два типа меланина: еумеланин (браон-црни) и феомеланин (црвено-жути) који настаје коњугацијом цистеина или глутатиона (Слика 1) 13–15.

Процес меланогенезе започиње оксидацијом Л-тирозина у допахинон (ДК) помоћу кључног ензима, тирозиназе (ТИР). Добијени кинон ће послужити као супстрат за синтезу еумеланина и феомеланина16,17. Формирање ДК је корак који ограничава брзину у синтези меланина јер остатак реакционе секвенце може да се одвија спонтано при физиолошкој пХ вредности од 17. Након формирања ДК, он пролази кроз интрамолекуларну циклизацију да би произвео индолин и леукодопахром (цикло-допа) . Редокс размена између леукодопахрома и ДК доводи до допахрома и Л-3,4-дихидроксифенилаланина (Л-ДОПА), који је такође супстрат за ТИР и који се ензим поново оксидује у ДК. Допахром се постепено разлаже дајући дихидрокси индол (ДХИ) и дихидрокси индол-2-карбоксилну киселину (ДХИЦА). Овај последњи процес катализује ТРП-2, сада познат као допахром таутомераза (ДЦТ). На крају, ови дихидрокси индоли (ДХИ и ДХИЦА) се оксидују у еумеланин. Верује се да ТРП-1 катализује оксидацију ДХИЦА у еумеланин. Поред тога, ДК се претвара у 5-С-цистеинилдопу или глутотионилдопу у присуству цистеина или глутатиона. Накнадна оксидација даје бензотиазинске интермедијере и на крају производи феомеланин. Иако су три ензима, ТИР, ТРП-1 и ТРП{15}} укључена у пут меланогенезе, тиросиназа је искључиво неопходна за меланогенезу.

Тирозиназа и њена кључна улога у синтези меланина

Тирозиназа (монофенол или о-дифенол, кисеоник оксидоредуктаза, ЕЦ 1.14.18.1, син. полифенол оксидаза), мултифункционални мембрански везан гликопротеин -3 који садржи бакар налази се у мембрани меланозома18. Тирозиназу производе само ћелије меланоцита. Након његове производње и консеквентне обраде у ендоплазматском ретикулуму и Голгију, транспортује се до меланозома, где се синтетише пигмент меланин. Са структурне тачке гледишта, два јона бакра су окружена са три хистидинска остатка који су одговорни за каталитичку активност тирозиназе (Слика 2) 19. Активно место има три стања; окси, мет и деокси облици у формирању пигментације. Тачније, на активном месту, два јона бакра ступају у интеракцију са диоксигеном да би формирали високо реактивни хемијски интермедијер који директно учествује у хидроксилацији монофенола у дифеноле (активност микофенола) и у оксидацији о-дифенола у о-хиноне (активност дифенола )20,21. Тирозиназа такође катализује процес производње неуромеланина у којем оксидација допамина производи допахиноне. Међутим, прекомерна производња допахинона доводи до оштећења неурона и смрти ћелије. Ово сугерише да би тирозиназа могла да игра значајну улогу у формирању неуромеланина у људском мозгу и да је одговорна за неуродегенерацију повезану са Паркинсоновом болешћу и Хантингтоновом болешћу22–26. Тирозиназа је такође повезана са посмеђивањем поврћа и воћа током процеса након жетве и руковања, што доводи до брзе деградације27–29. Примена тирозиназе је додатно проширена у процесу лињања инсеката30. Стога је регулација синтезе меланина инхибицијом ензима тирозиназе главна мотивација за истраживаче у контексту превенције хиперпигментације.

Инхибитори тирозиназе

Пошто је тирозиназа кључни ензим у синтези меланина путем меланогенезе, она постаје најистакнутија и најуспешнија мета за инхибиторе меланогенезе који директно инхибирају каталитичку активност тирозиназе. Већина козметичких производа или средстава за осветљавање коже комерцијално доступних су инхибитори тирозиназе. Чињеница да инхибитори циљају тирозиназу може специфично инхибирати меланогенезу у ћелијама без нежељених ефеката, пошто тирозиназу производе искључиво меланоцити. Многи инхибитори тирозиназе као што су хидрохинон (ХК)31–34, арбутин, којична киселина35–37, азелаична киселина38,39, Л-аскорбинска киселина40–42, елагинска киселина43–45, транексамска киселина46–48 коришћени су као агенси за избељивање коже, са одређеним недостацима (слика 3).

ХК је потенцијално мутаген за ћелије сисара и повезан је са неколико нежељених реакција укључујући контактни дерматитис, иритацију, пролазни еритем, пецкање, осећај пецкања, леукодерму, кестењасте мрље на ноктима, хипохромију и охронозу49–52. Арбутин, пролек хидрохинона, је природни производ и смањује или инхибира синтезу меланина инхибирањем тирозиназе. Међутим, природни облици арбутина су хемијски нестабилни и могу да ослобађају хидрохинон који се катаболише у метаболите бензена са потенцијалном токсичношћу за коштану срж53. Употреба којичне киселине у козметици је ограничена, због њене канцерогености и њене нестабилности током складиштења54. Л-аскорбинска киселина је осетљива на топлоту и лако се разграђује 55. Елагинска киселина је нерастворљива и самим тим слабо биорасположива56, а за транексаминску киселину, меланогени пут остаје неодређен 47. Стога јој је веома потребан развој нових инхибитора тирозиназе са лековима. као својства.

Инхибитори тирозиназе печурака

Халкони и инхибитори флаванона

У другој студији, халкони 2а–2д изоловани из Морус аустралис процењени су на њихову инхибиторну активност на тирозиназу печурака користећи Л-тирозин као супстрат 58. Резултати су показали да су сва четири деривата халкона изузетно моћни инхибитори тирозиназе у поређењу са стандардним једињењем. арбутин (слика 5(а), 2а–2д). Посебно, једињење 2а је 700-вишеструко моћно инхибирала у поређењу са арбутином. Анализа односа структуре и активности (САР) показала је да конструкција резорцинола и на прстену А и на прстену Б може бити разлог за снажну инхибицију тирозиназе. Поред тога, замена на 30 позиција прстена А игра важну улогу у повећању инхибиторне потенције. На пример, стерички обимни супституент на прстену А на 2ц смањио је потенцију у поређењу са несупституисаним 2а, то је због способности хелатирања према јонима бакра. Занимљиво је да је једињење 2д показало јачу инхибиторну активност од 2а и 2ц, што указује да је 4- хидрокси-1-пентенска група на 30 - позицији 2д одговорна за побољшање. Даље, ефекти халкона на синтезу меланина су тестирани у ћелијама мишјег меланома Б16 које производе меланин, а једињења 2а, 2б и 2д су била снажно инхибирана са мало или без цитотоксичности.

Недавно су Радхакрисхнан и сарадници објавили библиотеку аза халкона и59 су истраживали инхибиторни ефекти на тирозиназу печурака користећи Л-ДОПА као супстрат. Међу испитиваним једињењима у студији, за два једињења 3а и 3б, конгенери (редукција карбонила) пиридил азахалкона, утврђено је да су снажнији инхибитори ензима од којичне киселине (ИЦ50=27,30 лМ) (Слика 5(а), 3а–3б ). Штавише, кинетичком анализом су идентификовани и 3а и 3б компетитивни инхибитори са вредностима Ки од 2,62 и 8,10 лМ, респективно. Структурно-функционална анализа је показала да атом азота у пиридинском скелету инхибитора може бити комплексан са јонима бакра присутним у активном месту тирозиназе. Иста истраживачка група је пријавила још једну серију халкона са функционалношћу оксима као инхибитора формирања тирозиназе и меланина у ћелијама меланома Б16.60 Два једињења (4а: ИЦ50=4,77 лМ и 4б: ИЦ5057,89 лМ) су показала снажан инхибитор тирозиназе. активности (Слика 5(а), 4а–4б) од којичне киселине (ИЦ50522,25 лМ). Кинетичке студије су откриле компетитивне инхибиторе са Ки вредностима од 5,25 и 8,33 лМ. У ћелијама меланома Б16 индукованим а-меланоцит-стимулишућим хормоном (а-МСХ), ова два једињења 4а и 4б инхибирају стварање меланина и тирозиназе без цитотоксичности. У смислу САР анализе, идентификовано је да је присуство орто-метокси са пара-нитро супституентима (прстен Б) одговорно за снажну инхибицију тирозиназе (4а). Поред тога, пара-диметил амино прстен (прстен Б) који даје електроне показао је другу најснажнију инхибицију (4б).

У другој студији, пријављена је нова серија од 2,3-дихидро-1Х-инден-1-оне деривата сличних халкону.61 Два од њих, 5а и 5б, идентификована су као моћна инхибитори дифенолазне активности тирозиназе са ИЦ50 вредностима од 12,3 и 8,2 лМ (слика 5(а)). Даље истраживање механизма, показало се да су оба инхибитора 5а и 5б реверзибилна и конкурентна.

Ванг и др. изоловали дихидрохалконе (Слика 5(а), 6а-6ц) и флаваноне (Слика 5(б), 7а-7ц) из Флемингиа пхилиппиненсис и испитали њихове инхибиторне активности на тирозиназу62. Резултати су показали да инхибирају деловање микофенолата (ИЦ50=1,01 до 18,4 лМ) и дифенола (ИЦ50=5,22 до 84,1 лМ) тирозиназе. Конкретно, дихидрохалкон (6ц) је ефикасно инхибирао и микофенолатну и дифенолну активност тирозиназе са ИЦ50 вредностима од 1,28 и 5,22 лМ, респективно. САР анализа је веома интересантна јер фармакофор није повезан са инхибицијом тирозиназе и недостаје му мотив а,б-незасићеног кетона који је присутан у већини инхибитора. У случају флаванона, једињења која садрже ресорцинол групу (7а) су била компетитивна и значајно инхибирала микофенолат (ИЦ50=1,79 лМ) и дифеноле (ИЦ50=7,48 лМ) тирозиназе.

У потрази за новим инхибиторима тирозиназе, откривено је да екстракти Цамилотропис хиртелла показују инхибицију тирозиназе63. Након успешног пречишћавања и изоловања четрнаест једињења, четири једињења (Слика 5(б), 8а–8д) показала су снажне инхибиторне активности против тирозиназе. Утврђено је да је најмоћније једињење неорауфлаван 8ц који показује ИЦ50 вредности од 30 и 500 нМ против монофенолазе и дифенолазе активности тирозиназе. Штавише, у поређењу са којичном киселином (13,2 лМ), 8ц је био 400-путо снажнији против микофенолатне активности тирозиназе. Друго најснажније једињење било је гераниловани изофлавон 8а који инхибира микофенолат и дифеноле са ИЦ50 вредностима 2,9 и 128,2 лМ, респективно, и идентификовано је као компетитивни и реверзибилни инхибитор. Поред тога, једињења 8а и 8ц су ефикасно смањила садржај меланина у ћелијама Б16 меланома изазваним а-МХС, без утицаја на виталност ћелија. Са структурне тачке гледишта, редукција бочног ланца геранил побољшава инхибиторну активност тирозиназе.

Аналоги ресвератрола

Ресвератрол (3,5,40 -трихидрокси-транс-стилбен, 9), широко распрострањен стилбеноид у природи, као што је грожђе, показао је инхибиторну активност против тирозиназе печурака кроз механизам инхибиције типа Кцат (самоубилачки супстрат)64. Ин витро анализа у а-МСХ-стимулисаним Б16 ћелијама мишјег меланома, ресвератрол је инхибирао ћелијску производњу меланина супресијом протеина повезаних са меланогенезом као што су тирозиназа, ТРП-1, ТРП-2 и транскрипција повезана са микрофталмијом експресија фактора (МИТФ)65 без икакве цитотоксичности до 200 лМ.64 Инхибицијски ефекти ресвератрола су потврђени у ин виво моделу коришћењем браонкастих заморчића озрачених УВБ-ом. У овој студији, третман ресвератрола са УВБ-озраченом дорзалном кожом замораца визуелно је смањио хиперпигментацију.

Недавно је објављена серија азо-ресвератрола (13а–13е и 13 г) и азо-оксиресвератрола (13ф) (Слика 6) 69. Међу овим једињењима, 13а и 13б су испољиле високу инхибиторну активност тирозиназе од 56,25 процената и 72 процената. 50 лМ, односно 69. Утврђено је да је 4-хидроксифенилни део неопходан за већу инхибицију и 3,5-дихидрокси фенил или 3,5-диметокси фенил деривати су показали бољу инхибицију тирозиназе од 2, 5-диметокси фенил деривати. Посебно, увођење хидроксилне или метокси групе у 4-хидроксифенилну групу је смањило или значајно смањило инхибицију тирозиназе печурака. Међу синтетизованим азоједињењима, азо-ресвератрол (13б) је био најснажнија инхибиција тирозиназе печурака са ИЦ50 вредношћу од 36,28 лМ. Резултати показују да азо-ресвератрол са високом Лог п-вредношћу може бити супериорнији од ресвератрола за развој агенаса за избељивање и фармацеутских лекова у лечењу хиперпигментације.

Деривати кумарина

Кумарини су велика породица једињења бензопирона доступних природног и синтетичког порекла са различитим фармаколошким активностима70. У недавним студијама, показало се да неколико кумарина инхибира тирозиназу печурака, која укључује ескулетин и умбеллиферон са јачом инхибиторном активношћу тирозиназе71,72. У континуираним напорима, Матос и сарадници, демонстрирали су серију хибридних једињења кумарин-ресвератрол, 3-фенил кумарина са хидроксил или алкокси и бромо супституентом на различитим позицијама у скели73 (Слика 7). Међу низом, једињење са бромо атомом и две хидроксилне групе у 3- фенил кумаринском делу (14), идентификовано је као најбољи инхибитор са ИЦ50 вредношћу од 215 лМ. Ово једињење је некомпетитивни инхибитор тирозиназе са Ки вредношћу од 0,189 мМ.

У другој студији, пријављена је серија аналога умбеллиферона због њиховог инхибиторног дејства на тирозиназу печурака74. Конкретно, једињења 15а и 15б која поседују 3,4-дихидрокси и 3,4,5-дихидрокси фенил скелу су показала снажније инхибиторне активности против активности тирозиназе печурака (Слика 7). Астхана и др. показао серију хидрокси кумарина (16а–16д) 75 (слика 7). САР студије сугеришу да положај хидроксилног супституента на кумарину игра улогу у ензимској инхибицији; једињења са ароматичним хидроксилизованим, 6-хидроксикумарином (16ц) и 7-хидроксикумарином (16д), за које је утврђено да су слаби супстрати ензима. Посебно, 7-хидроксикумарин снажно инхибира концентрацију допахрома у опсегу од 0.3 - 0.9 мМ. При максималној 7-концентрацији хидроксикумарина, инхибиција је достигла 88 процената. Аутори су открили да је овај феномен последица специфичне инхибиције конверзије Л-тирозина. С друге стране, једињења са хидроксилисаним пироном, 3-хидроксикумарином (16а) и 4-хидроксикумарином (16б) нису била супстрати тирозиназе. Утврђено је да 3-хидроксикумарин (16а) инхибира тирозиназу, али не и једињење са 4-хидроксикумарином (16б), што указује да пиронски прстен не може бити хидроксилиран тирозиназом.

Недавно је низ дијамида фосфонске киселине тестиран на њихову активност инхибиције тирозиназе76. Резултати су показали да су супституент везан за Ц-5 и стереохемија два стереогена центра (Ц-5 и атом фосфора) важни за инхибицију тирозиназе (17а–17д). Диастереомери са несупституисаним фенилом нису показали никакву инхибиторну активност против тирозиназе (17а и 17а0). Насупрот томе, једињења са супституисаним фенилом показала су различите ефекте на активност тирозиназе, на пример, једињење 17б са п-хлорофенилом (80.65 процената инхибиције тирозиназе) умерено инхибира тирозиназу, али његов дијастереомер 17б0 16 .5 процената инхибиције тирозиназе) је био неактиван. У другом случају, 17ц (58,54 процената инхибиције тирозиназе) и 17ц0 који садрже п-метил фенил (61,80 процената инхибиције тирозиназе) показали су добру инхибицију тирозиназе. Утврђено је да је једињење 17д које се састоји од 2-пиридинил (97,40 процената инхибиције тирозиназе) фрагмента најмоћнији инхибитор тирозиназе у горњој студији.

Инхибитори са б-фенил-а,б-незасићеном карбонилном функционалношћу

Недавно је објављено да су бензилиден хидантоин 18а, бензилиден пиролидин дион 18б и бензилиден тиазолидин-2,4-дион 18ц (Слика 8(а)) деривати као потенцијални инхибитори тирозиназе и помоћу ин виво проучавања једињења су се доказали као ефикасни агенси за избељивање коже77–80. Они су показали јаке инхибиторне активности од којичне киселине и арбутина. Једињење 18а је дизајнирано опонашањем хемијске структуре Л-тирозина и Л-ДОПА, тирозиназе супстрата. САР студије су откриле да амид НХ на 1- позицији хидантоина 18а може да формира водоничне везе са аминокиселинама на активном месту тирозиназе. Штавише, имидо група од 18а опонаша групу карбоксилне киселине супстрата. На основу ове позадине, Ким ет ал. недавно синтетизовао и проценио серију 5-(хидроксил- или алкокси супституисаних бензилиден)тиохидантоин аналога који поседују б-фенил-а,б-незасићене карбонилне скеле.81 Међу њима, три једињења, 19а–19ц, показала су високу инхибиторну активност него којична киселина или ресвератрол (слика 8(а)). Посебно је утврђено да је 2,4-дихидроксибензилиден-2-тиохидантоин 19ц (ИЦ50=1,07 лМ) најбољи инхибитор ове студије. Поред тога, 19ц је инхибирао ћелијску активност тирозиназе у Б16 ћелијама без икакве значајне цитотоксичности.

У наставку, (Е)-2-бензоил-3-(супституисани фенил)акрилонитрили (аналози БПА) са линеарним б-фенил-а,б-незасићеним карбонилним оквиром су синтетисани и оцењени као потенцијални инхибитори тирозиназе82. Међу њима, три једињења 20а–20ц су ефикасно инхибирала активност тирозиназе печурака (слика 8(а)). Посебно, једињење 20ц значајно потискује биосинтезу меланина и инхибира активност интрацелуларне тирозиназе у Б16 ћелијама без утицаја на виталност ћелије. САР анализа је открила да сва активна једињења имају 4-хидрокси групу на фенил прстену, а утврђено је да је супституција Бр на 3- позицији или 3 и 5- позицији повезана са снажном тирозиназом инхибиторна активност.

Недавно је иста истраживачка група наставила да истражује САР 3-(супституисаних фенил)акрилонитрила. Сходно томе, серија (Е)-2-цијано-3-(супституисаних фенил)акриламида деривата који поседују линеарни б-фенил-а,б-незасићени карбонил скелу показао је инхибиторну активност против тирозиназе печурака83. Међу једињењима, 21а и 21б испољавају инхибиторну активност против тирозиназе печурака (Слика 8(а)). Посебно, једињење 21а је показало одличну инхибиторну активност. У Б16 ћелијама, 21а је значајно потиснуо активност тирозиназе на начин зависан од дозе без икаквог утицаја цитотоксичног ефекта. Са структурне тачке гледишта, "линеарни" б-фенил-а,б-незасићени карбонил скела игра суштинску улогу у показивању антимеланогеног ефекта кроз директну инхибицију ензима тирозиназе.

0

Дуго је познато да је цинамалдехид био у стању да инхибира оксидацију Л-ДОПА помоћу тирозиназе печурака84. Недавно су Цуи ет ал. пријавио серију а-супституисаних деривата деривата цинамалдехида85. САР студије су показале да једињења а-бромоцинамалдехида 22а, а-хлороцинамалдехида 22б и а-метил цинамалдехида 22ц смањују активност микофенолата и дифенолазе на тирозиназу (Слика 8(а)). Вредности ИЦ50 од 22а–22ц биле су 0.075, {{20}}.140 и 0,440 мМ на микофенолату и 0,049, 0,110 и 0,450 мМ на дифеноли, респективно. Штавише, сугерисано је да је а-супституисани дериват цинамалдехида јачи у поређењу са цинамалдехидом.

Недавно су тио/барбитурати привукли пажњу у области инхибитора тирозиназе86, због њихове атрактивне структурне јединице б-фенил-а,б-незасићене карбонилне скеле одговорне за инхибициону функцију тирозиназе. У литератури, неколико 5-бензилиден (тио) барбитурата са хидроксил супституентом на 4- позицији фенилног прстена имало је одличне инхибиторне активности, на пример, 23а и 23б инхибирани са ИЦ50 вредностима од 13,98 и 14,49 лМ, односно87 (Слика 8(б)). Инспирисани овим радом, Цхен ет ал., недавно су истражили САР тио/барбитурата наглашавајући положај и број хидроксилних супституената за утицај инхибиторне активности тирозиназе. Сходно томе, приказан је низ хидрокси- или метокси-супституисаних 5-бензилиден(тио)барбитурата због њиховог инхибиторног дејства на активност дифенола тирозиназе печурака88. Резултати показују да једињења (23ц–23 г) имају снажне инхибиторне активности на тирозиназу у поређењу са којичном киселином (ИЦ50=18.25 лМ). Конкретно, једињење са 3,4-дихидрокси супституентима 23е идентификовано је као најбољи инхибитор са ИЦ50 вредношћу од 1,52 лМ. САР студије су откриле да су барбитурати јачи од тиобарбитурата и да су 3,4-дихидроксилне групе на фенилном прстену побољшале потенцију. Штавише, утврђено је да су ови инхибитори реверзибилног типа.

За више информација: david.deng@wecistanche.com ВхатАпп:86 13632399501