Мале ГТПазе породица Раб и Арф: кључни регулатори унутарћелијске трговине у неуродегенерацијиⅡ

2. Раб ГТПазе у неуродегенерацији

Мале ГТПазе из породице Раб су одговорне за контролу везикуларног транспорта и промета мембранама. Они регулишу све кораке овог транспорта; биогенеза носилаца, њихово кретање кроз цитоскелет и њихово везивање у циљним мембранама [38,39]. Као и код осталих чланова суперфамилије Рас, активност рапских ГТПаза је регулисана ГЕФ-овима, ГАП-овима и ГДИ-овима. Описане су две главне породице РабГЕФ-а. Прва је породица ГЕФ-ова која садржи ДЕНН домене, а која може активирати различите Раб ГТПазе [40]. ДЕНН је каталитички домен који је у директној интеракцији са Раб ГТПазама [40]. Друга је породица ГЕФ-ова која садржи домен Впс9, а који су специфични за Раб5 ГТПазе [41].

   цлицк то јаде цистанцхе за Алцхајмерову болест и Паркинсонову болест

Осим ове две породице, показало се да други протеини делују као ГЕФ за Раб ГТПазе, као што су комплекси ТРАПП И и Мон1/Ццз1, који су ГЕФ за Раб1 и Раб7, респективно [41]. С друге стране, док ГЕФ-ови деле ниску хомологију секвенце међу њима, Раб ГАП-ови су класификовани у јединствену породицу, Тре-2/Буб2/Цдц16 (ТБЦ)-домене ГАП. Код људи постоји један ГАП који не садржи овај ТБЦ домен, комплекс Раб3ГАП [41]. Нажалост, ГЕФ-ови и ГАП-ови за неколико рапских ГТПаза још нису описани [41,42]. Осим што су регулисане својим активационим стањем (ГДП-везане/ГТП-везане), Раб ГТПазе се могу наћи иу свом активном и неактивном стању у цитосолу или мембранама.

Ова локализација је контролисана пренилацијом Ц-терминалних остатака цистеина. Када се везикуларни транспорт заврши, Раб ГТПазе се морају рециклирати и транспортовати са мембрана назад у цитосол. ГДИ се везују за пренилиране и неактивне (везане за ГДП) Раб ГТПазе и затим се ГТПазе уклањају са мембране. Дакле, рециклирање Раб ГТПаза се постиже тек када се везикуларни транспорт заврши и ГТПаза се инактивира помоћу ГАП-а [41]. Ипак, пренилација није јединствена пост-транслациона модификација која регулише Раб ГТПазе. Неки Рабс могу бити фосфорилисани киназама као што су п34цдц2 или ПД-сродна киназа ЛРРК2 [41,43]. Патогене варијанте ЛРРК2 повезане са ПД резултирају повећањем такве фосфорилације. Ова посттранслациона модификација се дешава у домену свитцх ИИ, што је кључно за интеракцију ГТПазе са њеним регулаторима. Конкретно, фосфорилација смањује интеракцију ГТПазе са њеним регулаторима [43,44].

Као што је раније поменуто, Раб ГТПазе контролишу све кључне кораке везикуларног транспорта и мембранског промета, због своје способности да интерагују са различитим ефекторским молекулима [45]. За селекцију терета, пупање и формирање длаке, Раб ГТПазе ступају у интеракцију са протеинима као што су ТИП47 или ретромер. На пример, Раб9-ГТП ступа у интеракцију са ТИП47 у касним ендозомима, повећавајући афинитет ТИП47 према терету који се мора транспортовати [46]. ТИП47 препознаје цитоплазматске домене маноза 6-фосфатних рецептора (МПР), активирајући транспорт од ендозома до Голгијевог комплекса [46]. Други пример је интеракција Раб7 са ретромерним комплексом да би се посредовао транспорт ендозома-Голги комплекса [47]. Што се тиче регулације везикуларног транспорта, Раб ГТПазе ступају у интеракцију са моторним протеинима као што су кинезини и динеини. Кинезини и динеини су АТПазе које користе АТП хидролизу да изазову конформационе промене које стварају покретачку силу за померање терета ка плус-крају и минус-крају микротубула, респективно [48].

Раб ГТПазе као што су Раб3А, 6, 8А, 10, 11А, 14, 27А и 39Б ступају у интеракцију са миозином типа В да би транспортовали органеле и везикуле кроз актинске филаменте [49]. На пример, Раб27А ступа у интеракцију са миозином типа В и меланофилином, формирајући тернарни комплекс за транспорт меланозома ка актинским филаментима [50]. За контролу уклањања омотача и везивања везикула, Раб ГТПазе се повезују са протеинима као што су ТРАПП, Екоцист или п115/Голгинс. Један пример је интеракција Раб1 са п115, који је протеин за везивање који индукује формирање СНАРЕ комплекса и стимулише спајање везикула обложених ЦОП И у Голгијевим мембранама [51]. Штавише, Раб1 такође ступа у интеракцију са другим факторима везивања као што су ГМ130 и ГРАСП65 како би олакшао фузију везикула Голгијеве мембране [52].

ГМ130 је тада одговоран за одржавање Голгијеве структуре [52]. Познато је да Раб ГТПазе ступају у интеракцију са протеинима као што су Сро7 и Рабеносин-5 [45]. На пример, Раб8 ступа у интеракцију са Сро7, регулишући функције СНАРЕ протеина у фузији везикула са ћелијским мембранама, док Рабеносин-5 служи као веза између Раба и хВПС45 [53,54] тако што спаја Раб4 и/или Раб5 и хВПС45-повезан Рабеносин-5, који затим везује СНАРЕ. У закључку, Раб ГТПазе су главни регулатори селекције терета, формирања, транспорта, пристајања и фузије везикула са циљним мембранама. Узимајући у обзир важност трговине мембранама у нервном систему, неурони су развили специфичне механизме за контролу транспорта протеина, органела и рецептора на велике удаљености у аксонима и дендритима. Раб ГТПазе регулишу рециклажу, егзоцитозу и ендоцитозу синаптичких везикула; ослобађање неуротрансмитера; промет рецептора; и антероградни и ретроградни аксонски транспорт [15].

Штавише, они су такође укључени у гранање и морфогенезу дендрита, раст неурита и миграцију неурона током развоја. С обзиром на важност оваквих процеса, дисрегулација Раб ГТПаза је повезана са различитим неуродегенеративним обољењима као што су АД, ПД, амиотрофична латерална склероза (АЛС) и Цхарцот–Марие–Тоотх (ЦМТ) [8,15]. У АД, различите Раб ГТПазе су укључене у транспорт протеина повезаних са патологијом, као што су Тау, АПП, БАЦЕ1, -секретаза, -секретаза и А пептиди. Штавише, експресија ових ГТПаза је промењена у пост-мортем АД мозгу [55]. Што се тиче ПД, ове ГТПазе контролишу транспорт -син [56]. Поред тога, Раб ГТПазе могу посредовати у токсичности изазваној ЛРРК2 киназом у ПД [57]. Као што је горе поменуто, неке Раб ГТПазе су супстрати ЛРРК2 и описано је да дисрегулација у овој фосфорилацији изазива неуротоксичност и дегенерацију допаминергичких неурона ин виво [57,58]. У наставку описујемо специфичне улоге главних Раб ГТПаза у настанку и напредовању АД и ПД (Слика 2).

2.1. Раб1

Раб1 ГТПазе контролишу двосмерни транспорт између ендоплазматског ретикулума (ЕР) и ГА, као и формирање, интегритет и рециклажу Голгијевих мембрана [38,59]. Породица Раб1 се састоји од две изоформе: Раб1А и Раб1Б. ГЕФ за обе изоформе је ТРАПП И. ТРАПП И је комплекс протеина који активира Раб1 и укључен је у ЕР–Голги транспорт [41,60]. С друге стране, молекул одговоран за инактивацију Раб1 је ТБЦ1Д20 ГАП [41,61]. Многе студије истичу важност Раб1, као и његових регулатора, у одржавању интегритета Голгијевих мембрана.

Прекомерна експресија доминантно негативних облика Раб1А и Раб1Б, исцрпљивање обе ГТПазе и прекомерна експресија ТБЦ1Д20 ГАП индукују фрагментацију ГА [38]. 2.1.1. Раб1 и ЕР–Голги саобраћај Раб1 контролише транспорт између ЕР и ГА, пошто може да ступи у интеракцију са п115 и ГМ130-ГРАСП65 да би фаворизовао фузију ЕР-везикула у ГА [62–64]. Кроз своју интеракцију са овим ефекторским молекулима, Раб1 управља формирањем, интегритетом и рециклирањем ГА мембрана. С једне стране, Раб1 ступа у интеракцију са п115 протеином, који је фактор везивања везикула, како би контролисао овај ЕР-ГА саобраћај [65]. С друге стране, када се Раб1 повезује са ГМ130-ГРАСП65 комплексом у ГА, он регулише слагање ГА и везикула [66,67].

ГМ130 је одговоран за интегритет Голгијевих мембрана [52]. Штавише, верује се да п115 може да интерагује са ГМ130-ГРАСП65 за фузију ЕР-везикула у ГА [62,64]. Штавише, Раб1 такође контролише ретроградни транспорт између ГА и ЕР. Да би се то постигло, ГТПаза ступа у интеракцију са ГБФ1, ГЕФ-ом за Арф1 ГТПазу која је укључена у биогенезу ЦОП И везикула [68,69]. Иако улога Раб1 у ЕР-ГА саобраћају у патогенези АД још увек није јасна, описано је да ова ГТПаза може спречити губитак допаминергичких неурона у ПД [19]. Код ПД, један од могућих механизама помоћу којих -син може да изазове неуродегенерацију је инхибиција ЕР-ГА саобраћаја [19].

Описано је да дивљи тип (ВТ) -син, као и мутант -синА53Т који узрокује рани ПД, блокирају ЕР–ГА саобраћај, иако -синА53Т покреће ову блокаду брже од ВТ. Купер и сарадници су показали да је ова токсичност изазвана -син спречена у присуству Раб1 [19]. У ствари, код Дросопхила меланогастер (Д. меланогастер), Цаенорхабдитис елеганс (Ц. елеганс) и примарних култура неурона пацова које експримирају ВТ -син или -синА53Т, експресија Раб1 је спасила губитак допаминергичких неурона [19]. Ови подаци сугеришу да би Раб1 могао да игра заштитну улогу у контроли ЕР-ГА саобраћаја и да би стога могао спречити неуродегенерацију у ПД. Раб1 и његова функција у контроли ЕР-ГА саобраћаја су такође повезани са АЛС. Мутације у протеинима СОД1, ТДП-43 или ФУС које изазивају ову неуродегенеративну болест доводе до погрешне локализације Раб1, као и до поремећеног транспорта ЕР–ГА и повећаног ЕР стреса [8]. Прекомерна експресија Раб1, напротив, има заштитну улогу против овог стреса [8,21].

2.1.2. Раб1 и интегритет ГА

Поред класичних обележја АД и ПД патологија, описано је да неурони представљају фрагментирану ГА у оба случаја [70]. Ова фрагментација се приписује различитим узроцима, као што су присуство протеинских агрегата у цитоплазми, промене у цитоскелету или квар унутарћелијске трговине. С тим у вези, Мартинез-Менаргуез ет ал. наводе да су главни разлог фрагментације ГА код неуродегенеративних болести промене у интрацелуларном транспорту [70]. Неколико студија је показало да код неуродегенеративних патологија, Раб1- посредована дисрегулација саобраћаја индукује фрагментацију ГА [16,17,70]. У случају АД, те промене ГА су везане за нивое пТау [71,72].

У 2014, студија Јианга и сарадника открила је да је фрагментација ГА претходила хиперфосфорилацији Тау [71]. Према њима, фрагментација ГА промовише Тау фосфорилацију кроз активацију циклин зависне киназе-5 (цдк5) и ЕРК. Штавише, код пацијената са АД, неурони изложени НФТ имају веће дефекте на Голгију у поређењу са неуронима без НФТ [72]. Неурони који су акумулирали средње нивое игре пре формирања НФТ показали су средње дефекте у ГА [72]. Ово потврђује да је прогресивна акумулација игре повезана са структурним променама у ГА. Према Антон-Фернандезу и сарадницима, ове промене би могле да утичу на обраду и промет протеина и стога могу допринети неуронској дисфункцији у АД [72]. Штавише, прекомерна експресија Раб1А у ХеЛа ћелијама које експримирају хумани Тау и примарне неуроне кортекса пацова спречила је фрагментацију ГА, док је утишавање ГТПазе помоћу сиРНА изазвало њену фрагментацију [16,17].

Они су приметили да се Раб1А ко-локализује са ГМ130 у примарним културама неурона из кортекса пацова [16]. Још један ефекат утишавања Раб1А била је појачана регулација секреције Тауа. Стога су аутори предложили да Раб1 може бити терапеутска мета за модулацију Голгијеве динамике и секреције Тауа у АД [16]. Укратко, фракционисање ГА је повезано са Тау фосфорилацијом [71], акумулацијом пТау у НФТ [72] и секрецијом Тау [16]. Дакле, регулација Раб1 ГТПасе може модулирати такве неуродегенеративне процесе. Што се тиче ПД, допаминергички неурони такође показују фрагментацију ГА. Конкретно, допаминергички неурони из субстантиа нигра пар цомпацта који прекомерно експримирају хуман -син показују фрагментацију ГА, која се смањује када се прекомерно експресује Раб1А [17].

Поред тога, осим спашавања фрагментације ГА, прекомерна експресија Раб1А у допаминергичким неуронима је изазвала побољшања моторичких функција. Супротно томе, прекомерна експресија Раб1А који се не може штампати (Раб1А-∆ЦЦ) није била у стању да спаси ГА од фрагментације. Ово је показало значај Раб1А у одржавању интегритета ГА, а самим тим и у контроли моторичких функција [17]. Ови подаци сугеришу да би прекомерна експресија ГТПазе Раб1А могла бити терапијски приступ за ову патологију. Недавна студија је анализирала допаминергичке неуроне из супстанције нигре људских пацијената са ПД, и они су показали да је ГА фрагментован и да преживели неурони показују високу прекомерну експресију Раб1 ГТПазе [18].

Аутори сугеришу да би ова прекомерна експресија Раб1 могла да изазове фрагментацију ГА помоћу два предложена теоријска механизма: (1) прекомерно експримирани Раб1 би могао да промени ЕР-Голги транспорт, узрокујући на тај начин неравнотежу у ГА; (2) Раб1 би могао бити у интеракцији са Голгином-84, што би изазвало фрагментацију [18]. Све у свему, постоје неслагања у погледу улоге Раб1 у изазивању или спречавању фрагментације ГА у ПД. Осим АД и ПД, АЛС је још једна неуродегенеративна болест која представља фрагментацију ГА. Чини се да су главни узрок томе поремећаји у секреторном путу који зависе од Раб1 [70]. Дакле, Раб1 и његова улога у одржавању интегритета ГА укључени су у различите неуродегенеративне болести.

2.1.3. Раб1 и контрола аутофагозома

Раб1 ГТПаза, заједно са другим Раб ГТПазама као што су Раб5, Раб7, Раб9А, Раб11, Раб23, Раб32 и Раб33Б, учествује у формирању аутофагосома [73] на његовом почетку регрутовањем протеина 9 повезаног са аутофагијом (Атг9), трансмембрански протеин одговоран за транспорт мембрана до фагофора, што је структура која претходи формирању аутофагозома [74,75]. Као што је раније поменуто, прекомерна експресија -син индукује фрагментацију ГА. Ово доводи до дисрегулације аутофагије у ћелијској линији хуманог неуробластома СКНСХ, ХеЛа, ХЕК293 и М7- -син мишева [20]. Винслоу и његове колеге описали су да -син мења активност осе Раб1А/Атг9. Приликом утишавања Раб1А и прекомерне експресије -син, Атг9 протеин је престао да се локализује на перинуклеарној позицији и прешао је на дифузну дистрибуцију, што је резултирало смањењем формирања аутофагозома [20]. Према томе, повећање активности Раб1А могло би да фаворизује аутофагију и стога смањи тежину болести, јер би се овај механизам могао користити за рециклирање и елиминисање протеинских агрегата.

2.2. Rаб5

Раб5 игра важну улогу у ендоцитози, јер је одговоран за фузију ендоцитних везикула који долазе из плазма мембране да би се формирали рани ендозоми. Овим механизмом, Раб5 регулише интернализацију и промет мембранских рецептора [76]. Два ГЕФ-а описана за Раб5 су Рас/Раб Интерацтор 3 (РИН3) и Рабек5. РИН3 је члан РИН породице ГЕФ-ова, заједно са РИН1 и РИН2. Сва три имају Впс9 домен, који је за Раб{11}}специфичан ГЕФ каталитички домен [77]. Што се тиче Рабек5, то је најбоље схваћени члан ГЕФ-ова који садрже Впс9 домен. Поред свог каталитичког домена, Рабек5 садржи везујуће место Рабаптин5, које је ефекторски молекул Раб5. Дакле, Рабек5 се чврсто везује за Раб5-регулисани Рабаптин5, који заузврат регулише Рабек5 ГЕФ активност, формирајући повратну петљу [78]. Раб5 регрутује Рабаптин5 у раним ендозомима, при чему је последњи одговоран за спајање и фузију мембрана [79].

Једном активиран, комплекс Рабек5/Раб5/Рабаптин5 је локализован у ендоцитним везикулама и раним ендосомима [79–81]. Три молекула раде на стабилизацији активног Раб5 када достигне своју циљану локализацију, формирајући позитивну повратну спрегу која потенцира овај пут [38]. Као што је Раб5 сигнализација Рабаптину5 [79] горе описана, Раб5 може сигнализирати преко ПИ3К хВПС34-п150 комплекса, што повећава нивое ПИ3П у раним ендозомима [25,82,83]. Овај ПИ3П дозвољава регрутовање ЕЕА1, другог ефекторског молекула Раб5 који регулише спајање ендоцитних везикула пре њихове фузије са раним ендозомима [84]. Штавише, хВПС34-п150 може активирати негативну повратну петљу активирањем ТБЦ1Д2 ГАП-ова, што доводи до инактивације Раб5 ГТПасе [85].

ГАП-ови ТБЦ1Д3, РУТБЦ3 и УСП6НЛ који садрже ТБЦ домен су описани као Раб5 ГАП-ови [12,41]. Улога Раб5 у неуродегенеративним болестима ограничена је на ендосомалну трговину. С тим у вези, различите студије су откриле повећање активности Раб5 у АД [12,22,86–91], као и на мишјим моделима ПД [12,92,93]. Код Хантингтонове болести (ХД), Раб5 такође контролише покретљивост раних ендозома. ХД је узрокован мутацијама у протеину Хунтингтин (Хтт), који се налази на ГА и везикулама. Хтт формира комплекс са Хтт-повезаним протеином 40 (ХАП40) и служи као ефекторски молекул Раб5 [94]. У ХД-у, ХАП40 је повећан, а комплекс Хтт-ХАП40 је поремећен. Сходно томе, смањена је покретљивост раних ендозома [94]. Дакле, Раб5 би могао бити терапеутски циљ за побољшање ендосомалне покретљивости у ХД.

2.2.1. Раб5 и АПП Процессинг

Аномалије у трговини ендоцитима су једна од главних карактеристика АД, и према Цаталду и сарадницима, оне претходе А депозитима [95]. Каснија студија је показала да прекомерна експресија Раб5 може да репродукује такве ендоцитне аномалије повећањем високо активне обраде АПП у ендосомима [22]. Прекомерна експресија Раб5 у мишјим ћелијама изазвала је ендоцитне промене повезане са АД, као што је присуство великих ендозома сличних онима уоченим у неуронима из АД мозга [22]. Штавише, прекомерна експресија Раб5 повећала се за 2,5 пута више од нивоа А 1-40 и А 1-42 секреције [22].

Аутори су такође приметили повећање нивоа ЦТФ-а. Ови ЦТФ се колокализују са раним ендозомима, што указује на директну везу између ендосомалног пута, генерације ЦТФ-а и производње А. Стога, ендосомске аномалије уочене у АД могу бити повезане са дефектима у АПП протеолизи [22]. Ово сугерише да би Раб5 могао да буде терапеутска мета због своје важности у контроли обраде АПП-а и последично, у А 1-40 и А 1-42 генерацији. Такође је описана улога ЦТФ-а у регрутовању хомологије плекстрина и адаптерског протеина који садржи домен везивања фосфотирозина и леуцинског рајсфершлуса (АППЛ1) [91]. У ендосомима, АППЛ1 стабилизује активни Раб5-ГТП, што доводи до патолошке дисрегулисане ендоцитозе [91].

Узимајући у обзир улогу Раб5 у ендосомском путу, Грбовић и сарадници бране да дисрегулације у ендосомима доводе до повећања ЦТФ-а [22], а Ким и сарадници бране да ЦТФ-ови изазивају те ендосомске дисрегулације [91]. Поред тога, утишавање схРНА БАЦЕ1 поништило је ендоцитне дефекте, што сугерише да би протеолиза АПП могла бити узрок ендоцитних дефеката [96]. У закључку, ове студије указују на позитивну повратну петљу у којој обрада АПП-а може довести до дисрегулације ендосомалног пута, а дефекти у ендоцитном путу могу заузврат повећати обраду АПП-а

2.2.2. Раб5 и Аконал

Транспорт У нормалним холинергичким неуронима базалног предњег мозга (БФЦН), фактор раста нерава (НГФ) се везује и активира ТркА рецептор на крајевима аксона. НГФ-ТркА комплекс се затим интернализује ендоцитозом посредованом Раб5. Ендосоми се транспортују у ретроградном правцу кроз микротубуле до тела ћелије, где се сигнали раста и диференцијације пропагирају до језгра [12]. У патолошким стањима, постоји прекомерна активација Раб5 у БФЦН неуронима, што резултира већим раним ендосомима. Ови ендосоми ометају ретроградни аксонални транспорт НГФ сигнала. Поред тога, повећање активности Раб5 такође може утицати на моторне протеине, мењајући транспорт аксона, а дефекти у транспорту трофичких сигнала до тела ћелије доводе до неуронске атрофије [12].

У том смислу, ГЕФ РИН3 је повезан са прекомерном активацијом Раб5 у транспорту трофичких сигнала [77,97]. Штавише, студије асоцијације на нивоу генома (ГВАС) повезале су РИН3 са ризиком од развоја АД [12,98–100]. Међутим, још увек треба да се разјасни да ли су РИН3 функција и експресија измењени у АД и да ли су други Раб5 ГЕФ-ови у основи претеране активације Раб5 у АД [12]. Ипак, постоји још један могући механизам који би могао објаснити претерану активацију Раб5. Као што је раније поменуто, ЦТФ регрутује АППЛ1 за ендозоме, који стабилизује Раб5-ГТП. Овај комплекс доводи до дисрегулисаних ендоцитних путева, као и до измењеног транспорта аксона [12,91]. Што се тиче ПД, мишји модели који конститутивно изражавају хумани -син показали су -син зависну активацију Раб5 што доводи до дисрегулације у Раб5 и комплексу динеина што доводи до ендосомалне дисфункције. Ово би могао бити основни механизам који би објаснио дисрегулацију у ретроградном транспорту аксона и последичну неуронску атрофију у ПД [12,93].

2.3. Раб7

Раб7 ГТПаза регулише везикуларни транспорт, посебно касни ендоцитни пут [101]. Представља основну улогу у сазревању ендозома, у транспорту ендозома и лизозома, у фузији касних ендозома и лизозома, иу лизозомалној биогенези [26,101,102]. Раб7 такође учествује у промету аутофагозома [103]. Узимајући у обзир важност свих ових процеса, Раб7 је предложен као терапеутска мета за рак [26] и неуродегенерацију [104]. Активацију Раб7 посредује ГЕФ Мон1-Ццз1 [27,105,106]. Механизам којим Мон1-Ццз1 посредује у активацији Раб7 састоји се од његове способности да буде ефекторски молекул Раб5 и да ступи у интеракцију са ПИ3П у раним ендозомима [102,107].

На овај начин долази до размене између Раб5 и Раб7 и ендосом прелази са раног ендозома на касни ендозом [105,107]. С друге стране, ГАП-ови описани за Раб7 су ТБЦ1Д2А, ТБЦ1Д5, ТБЦ1Д15 и ЕВИ5-Л [41]. Раб7-ГТП у касним ендозомима и лизозомима може преко свог ефекторског молекула да сигнализира лизозомални протеин који интерагује на Раб (РИЛП) [108]. РИЛП регрутује моторне комплексе динеин-динактин и сходно томе, ендосоми се транспортују ка минус крају микротубула [109]. Протеин 1 са доменом ФИВЕ и цоилед-цоил (ФИЦО1) је још један ефекторски молекул Раб7 који посредује у везикуларном транспорту ка плус крају микротубула [110]. Штавише, ФИЦО1 формира комплекс са Раб7 и протеином ЛЦ3, који је задужен за сазревање аутофагозома [111].

Када се овај комплекс формира, аутофагне везикуле се транспортују ка плус крају микротубула [110]. Што се тиче нервног система, и аутофагија и ендолизозомални саобраћај којим управља Раб7 били су повезани са патологијама као што су АД, ПД, ХД или Цхарцот– Марие–Тоотх тип 2Б (ЦМТ2Б) [104,112]. Раб7 је укључен у промет токсичних пептида као што су А везикуле [23] или секреција Тау код АД [29] и клиренс -син код ПД [30].

2.3.1. Раб7 и Трауношење токсичних пептида

У АД, акумулација А може бити последица дисрегулације у процесуирању АПП, као и дефекта у елиминацији токсичних олигомера [113]. Према томе, Раб5 и Раб7-контролисани ендолизозомални саобраћај је важан за уклањање токсичних пептида као што је А. С тим у вези, студије на ћелијској линији Н2а неуробластома миша, као и на примарним неуронским културама мишева, показале су да је А 1-42 интернализован у Раб5-позитивним раним ендосомима у почетним стањима и касније, у Раб7-позитивним касним ендосомима [23]. Ови подаци сугеришу да је ендоцитни пут активно укључен у клиренс и/или елиминацију А.

Прекомерна експресија доминантно негативних облика Раб5 и Раб7, неспособних да се вежу и пренесу сигнал кроз своје ефекторске молекуле, инхибирала је колокализацију ових ГТПаза са А 1-42 мономерима и олигомерима у ендозомима [23]. Ово подржава учешће ових ГТПаза и ендоцитозе у клиренсу А. Неке студије сугеришу да дисрегулисани ендолизозомски пут посредован Раб5- и Раб7-има токсичне ефекте [24,87,88]. Постмортем АД мозгови су показали повећане нивое протеина Раб5 и Раб7 [87,88]. Штавише, студија примарних неурона из кортекса пацова је показала да активна интернализација А 1-42 посредована Раб5- и Раб7- доводи до смрти неурона [24], и додајући да Општи инхибитор ендоцитозе фенил арсин оксид (ПАО) је ублажио токсичност.

Ови резултати сугеришу да би блокирање ендоцитозе посредоване Раб5- и Раб{1} могло бити терапијска стратегија за спречавање смрти неурона у АД [24]. Што се тиче Тауа, мозгови пацијената са брзом прогресивном АД и мозговима 5КСФАД мишева показали су повећане нивое протеина Раб7А колокализованих са пТау [28]. Штавише, прекомерна експресија Раб7А у примарним кортикалним неуронима и ХеЛа ћелијама је изазвала секрецију Тау [29]. Супротно томе, утишавање Раб7А, као и прекомерна експресија његовог доминантно-негативног облика, делимично је блокирало лучење Тау [29]. Сви ови подаци могу значити да би дисрегулација Раб7 могла да допринесе акумулацији Тауа, као и ширењу његових токсичних ефеката у АД [114].

2.3.2. Раб7 и ендолизозомална трговина мембранама Рецепторс

Дисфункција ендолизозомалног пута је повезана са ПД, а гени који учествују у овом путу повезани су са овом патогенезом [115]. Лррк, хомолог ЛРРК2 киназе у Д. меланогастер, интерагује са Раб7 у мембранама касних ендозома и лизозома и показало се да инхибира перинуклеарну локализацију лизозома зависну од Раб7- [116]. Супротно томе, мутантни облик Лррк-а, аналог патогеног ЛРРК2Г2019С, промовише перинуклеарно груписање лизозома. Дакле, Раб7 и ЛРРК2Г2019С могу бити у основи дисфункционалног ендолизозомалног пута у ПД [116].

Описано је да ЛРРК2 регулише Раб7-зависни ендоцитни саобраћај рецептора епидермалног фактора раста (ЕГФР) [31]. Експресија мутанта ЛРРК2Г2019С изазвала је кашњење у раном до касном промету ендосомског ЕГФР-а и последично кашњење у деградацији ЕГФР-а. Ови дефекти су враћени прекомерном експресијом конститутивно активног облика Раб7 [31]. Способност Раб7 да регулише трговину рецепторима већ је коришћена у терапијским приступима за мултиплу склерозу (МС) [33]. Прекомерна експресија Раб7 може регулисати присуство Толл-лике рецептора (ТЛР) и стога контролисати инфламаторни одговор [33]. Међутим, Раб7 није једина Раб ГТПаза која регулише трговину рецепторима.

Раб11, на пример, контролише трговину ТЛР-ом преко ендозома [117]. С тим у вези, присуство специфичних појединачних нуклеотидних полиморфизама (СНП) у Еви5, Раб11ГАП, је у корелацији са већом осетљивошћу на развој МС [118]. Ово сугерише да би Раб11 могао да рециклира ТЛР рецепторе, утичући на урођени имунитет. У скорије време, Еви5 је повезан са МС [119] и коришћен је као маркер за болест [120]. Ови подаци позивају на истраживање регулације сигнализације Раб ГТПазе као приступа за промовисање рециклирања рецептора код неуродегенеративних болести.

2.3.3. Паркин/Раб7/РИЛП

Паркин је убиквитин Е3 лигаза повезана са ПД, пошто су мутације овог ензима други најчешћи генетски фактор ризика за развој болести [121]. Убиквитинација остатака Раб7 К38 одржава Раб7 у активном облику и последично утиче на ендоцитни саобраћај [32]. Експерименти са примарним културама фибробласта код пацијената са ПД са недостатком функционалног Паркина и у ћелијама које прекомерно експримирају мутант Раб7К38Р који се не може убиквитинирати, показали су да у овим ситуацијама, капацитет Раб7 да се веже за његов ефекторски молекул Раб7-Интерацтинг Лизосомал Протеин (РИЛП) је смањена [32]. РИЛП је ефекторски молекул Раб7 укључен у трансдукцију сигнализације осе Паркин/Раб7.

Конкретно, РИЛП регрутује моторне комплексе динеин-динактин тако да везикуле могу да се транспортују ка минус крају микротубула [108,109]. Према Сонгу и сарадницима, дисрегулација Раб7 могла би бити главни узрок ендоцитних промена у Паркин-/- ћелијама. Штавише, ове дисрегулације осе Паркин/Раб7/ендоцитозе могу допринети прогресији патологије ПД [32].

2.3.4. Раб7 и Аутофагија

Раб7 у свом активном облику може да регулише формирање аутофагозома, као и његово сазревање и транспорт ка микротубулама [104]. Проучавање Раб7 и његове улоге у аутофагији могло би да олакша развој стратегија за лечење неуродегенеративних болести [104]. Раб7 је повезан са аутофагијом код ЦМТ2Б неуродегенеративне болести. Ова патологија је узрокована различитим мисенсе мутацијама у Раб7 које доводе до смањене локализације Раб7 у аутофагне компартменте и смањене аутофагије [8,34]. Описано је да је ЦМТ2Б директна последица дисфункције Раб7, мада још увек треба да се разјасни да ли је патологија последица смањења аутофагног пута услед губитка функције Раб7 [8].

Што се тиче ПД, студије са ХЕК293 и Д. меланогастер -синА53Т су показале да прекомерна експресија Раб7 фаворизује клиренс агрегата -син [30]. Штавише, аутори су идентификовали да је Раб7 локализован у гранулама неуромеланина у хуманој супстанцији нигра [30]. Грануле Раб7/неуромеланина су заштитне органеле сличне аутофагозомима. Раб7 учествује у биогенези ових гранула и чишћењу -син агрегата [30]. Поред тога, прекомерна експресија Раб7 код Д. меланогастер спасила је фенотип и побољшала локомоторне дефиците [30]. Ипак, Раб7 није једина Раб ГТПаза описана да контролише клиренс -син путем аутофагије. Недавно се показало да Раб27б контролише ендолизозомални саобраћај, а тиме и секрецију и уклањање -син путем аутофагије [122].

Сходно томе, утишавање Раб27б помоћу схРНА повећало је интрацелуларне нивое нерастворљивог -син. Поред тога, постмортални мозгови пацијената са ПД показали су повећане нивое протеина Раб27б [122]. Иако нису повезане са аутофагним процесима, друге рапске ГТПазе такође учествују у хомеостази -син; док неки од њих фаворизују чишћење агрегата, други фаворизују њихово формирање. На пример, Раб39Б класично регулише транспорт између ГА и постсинаптичке мембране. Код ПД, мутације у Раб39Б довеле су до губитка функције ГТПазе и, последично, до дисрегулације -син хомеостазе [123,124].

Насупрот томе, пацијенти са ПД су показали повећане нивое Раб35, који промовише повећану агрегацију и лучење -синА53Т [125]. Осим тога, примарне ћелијске културе и ин виво експерименти су показали да ЛРРК2-посредована дисрегулација Раб5 изазива озбиљну неуротоксичност и губитак допаминергичких неурона [57,58].

зашто једење цистанче може спречити Алцхајмерову болест и Паркинсонову болест

Цистанцхе садржи неколико активних једињења за која се показало да имају неуропротективне ефекте, што може помоћи у спречавању или успоравању напредовања Алцхајмерове и Паркинсонове болести. Ова једињења укључују ехинакозид, актеозид и вербаскозид, за које је утврђено да имају антиинфламаторна и антиоксидативна својства која могу заштитити неуроне од оштећења и смањити упалу у мозгу. Поред тога, показало се да цистанцхе повећава нивое ацетилхолина, неуротрансмитера који је важан за учење и памћење, који се може смањити код Алцхајмерове болести. Иако је потребно више истраживања да би се у потпуности разумеле потенцијалне предности цистанцхеа за превенцију ових болести, ови почетни налази обећавају.

Референца

19. Цоопер, АА; Гитлер, АД; Цасхикар, А.; Хаинес, ЦМ; Хилл, КЈ; Бхуллар, Б.; Лиу, К.; Ксу, К.; Стратхеарн, КЕ; Лиу, Ф.; ет ал. Алфа-синуклеин блокира ЕР-Голги саобраћај и Раб1 спашава губитак неурона у Паркинсоновим моделима. Наука 2006, 313, 324–328. [ЦроссРеф]

20. Винслов, АР; Цхен, Ц.-В.; Цорроцхано, С.; Ацеведо-Арозена, А.; Гордон, ДЕ; Педен, АА; Лицхтенберг, М.; Мензиес, ФМ; Равикумар, Б.; Имарисио, С.; ет ал. -Синуклеин оштећује макроаутофагију: импликације за Паркинсонову болест. Ј. Целл Биол. 2010, 190, 1023–1037. [ЦроссРеф] [ПубМед] 21. Соо, КИ; Халлоран, М.; Сундарамоортхи, В.; Паракх, С.; Тотх, РП; Соутхам, КА; МцЛеан, ЦА; Лоцк, П.; Кинг, А.; Фарг, МА; ет ал. Дисфункција транспорта ЕР-Голги зависна од Раб1-а је уобичајен патогени механизам у СОД1, ТДП-43 и АЛС-у повезаном са ФУС. Ацта Неуропатхол. 2015, 130, 679–697. [ЦроссРеф] [ПубМед]

22. Грбовић, ОМ; Матхевс, ПМ; Јианг, И.; Сцхмидт, СД; Динакар, Р.; Суммерс-Терио, НБ; Цереса, БП; Никон, РА; Цаталдо, АМ Раб5-стимулисана уп-регулација ендоцитног пута повећава интрацелуларни бета-цепање амилоидног прекурсора протеина карбоксил-терминалног фрагмента и производњу Абета. Ј. Биол. Цхем. 2003, 278, 31261–31268. [ЦроссРеф] [ПубМед]

23. Ли, Ј.; Канекиио, Т.; Схинохара, М.; Зханг, И.; Лиу, МЈ; Ксу, Х.; Бу, Г. Дифферентиал Регулатион оф Амилоид-Ендоцитиц Траффицкинг анд Лисосомал Деградатион би Аполипопротеин Е Исоформс. Ј. Биол. Цхем. 2012, 287, 44593–44601. [ЦроссРеф]

24. Песма, МС; Бакер, ГБ; Тодд, КГ; Кар, С. Инхибиција интернализације -амилоида1-42 смањује смрт неурона стабилизацијом ендосомско-лизозомалног система у неуронима кортикалне културе пацова. Неуронаука 2011, 178, 181–188. [ЦроссРеф] [ПубМед]

25. Гиллооли, ДЈ; Раиборг, Ц.; Стенмарк, Х. Фосфатидилинозитол 3-фосфат се налази у микродоменима раних ендозома. Хистоцхем. Целл Биол. 2003, 120, 445–453. [ЦроссРеф] [ПубМед]

26. Гуерра, Ф.; Буцци, Ц. Улога протеина РАБ7 у прогресији тумора и хеморезистенције на цисплатин. Цанцерс 2019, 11, 1096. [ЦроссРеф] 27. Нордманн, М.; Цабрера, М.; Перз, А.; Броцкер, Ц.; Островицз, Ц.; Енгелбрехт-Вандре, С.; Унгерманн, Ц. Мон1-Ццз1 комплекс је ГЕФ касног ендосомалног Раб7 хомолога Ипт7. Цурр. Биол. 2010, 20, 1654–1659. [ЦроссРеф] [ПубМед]

28. Зафар, С.; Иоунас, Н.; Цорреиа, С.; Схафик, М.; Тахир, В.; Сцхмитз, М.; Феррер, И.; Андреолетти, О.; Зерр, И. Страин-Специфиц Алтеред Регулатори Респонсе оф Раб7а анд Тау ин Цреутзфелдт-Јакоб Дисеасе анд Алзхеимер'с Дисеасе. Мол. Неуробиол. 2017, 54, 697–709. [ЦроссРеф] 29. Родригуез, Л.; Мохамед, Н.; Десјардинс, А.; Липпе, Р.; Фон, ЕА; Лецлерц, Н. Раб7А регулише тау секрецију. Ј. Неуроцхем. 2017, 141, 592–605. [ЦроссРеф]

30. Динтер, Е.; Саридаки, Т.; Нипполд, М.; Плум, С.; Диедерицхс, Л.; Комниг, Д.; Фенски, Л.; Маи, Ц.; Марцус, К.; Воигт, А.; ет ал. Раб7 индукује клиренс агрегата -синуклеина. Ј. Неуроцхем. 2016, 138, 758–774. [ЦроссРеф]

31. Гомез-Суага, П.; Риверо-Риос, П.; Фдез, Е.; Бланца Рамирез, М.; Феррер, И.; Аиастуи, А.; Лопез Де Мунаин, А.; Хилфикер, С. ЛРРК2 одлаже трговину деградативним рецепторима ометањем касног ендосомалног пупања кроз смањење активности Раб7. Зујати. Мол. Генет. 2014, 23, 6779–6796. [ЦроссРеф] [ПубМед]

32. Сонг, П.; Трајковић, К.; Тсунеми, Т.; Краинц, Д. Паркин модулира ендосомалну организацију и функцију ендо-лизозомалног пута. Ј. Неуросци. 2016, 36, 2425–37. [ЦроссРеф] [ПубМед]

33. Клавер, ЕЈ; ван дер Поув Краан, ТЦТМ; Лаан, ЛЦ; Крингел, Х.; Цуммингс, РД; Боума, Г.; Краал, Г.; ван Дие, И. Трицхурис суис растворљиви производи индукују експресију Раб7б и ограничавају ТЛР4 одговоре у људским дендритским ћелијама. Генес Иммун. 2015, 16, 378–387. [ЦроссРеф] [ПубМед]

34. Цолеццхиа, Д.; Стаси, М.; Леонарди, М.; Манганелли, Ф.; Нолано, М.; Венезиани, БМ; Санторо, Л.; Ескелинен, Е.-Л.; Цхиариелло, М.; Буцци, Ц. Промене аутофагије у периферној неуропатији Цхарцот-Марие-Тоотх тип 2Б. Аутофагија 2018, 14, 930–941. [ЦроссРеф] [ПубМед]

35. Хилл, К.; Ли, И.; Беннетт, М.; МцКаи, М.; Зху, Кс.; Схерн, Ј.; Торре, Е.; Лах, ЈЈ; Левеи, АИ; Кахн, РА Мунц18 Интеракциони протеини: протеини омотача зависни од АДП-рибозилационог фактора који регулишу промет -Алцхајмеровог прекурсорског протеина. Ј. Биол. Цхем. 2003, 278, 36032–36040. [ЦроссРеф] 36. Бансал, А.; Кирсцхнер, М.; Зу, Л.; Цаи, Д.; Зханг, Л. Кокосово уље смањује експресију амилоидног прекурсора протеина (АПП) и секрецију амилоидних пептида кроз инхибицију АДП-рибозилационог фактора 1 (АРФ1). Браин Рес. 2019, 1704, 78–84. [ЦроссРеф]

37. Гриффин, ЕФ; Иан, Кс.; Цалдвелл, КА; Цалдвелл, ГА Различите функционалне улоге Впс{{1}посредоване неуропротекције у моделима неуродегенерације код Алцхајмерове и Паркинсонове болести. Зујати. Мол. Генет. 2018, 27, 4176–4193. [ЦроссРеф] [ПубМед]

38. Гоуд, Б.; Лиу, С.; Сторрие, Б. Раб протеини као главне детерминанте структуре Голгијевог комплекса. Мале ГТПазе 2018, 9, 66–75. [ЦроссРеф] [ПубМед]

39. Хомма, И.; Хираги, С.; Фукуда, М. Раб породица малих ГТПаза: ажуриран поглед на њихову регулацију и функције. ФЕБС Ј. 2021, 288, 36–55. [ЦроссРеф]

40. Марат, АЛ; Докаинисх, Х.; МцПхерсон, ПС ДЕНН Протеини домена: Регулатори Раб ГТПазе. Ј. Биол. Цхем. 2011, 286, 13791–13800. [ЦроссРеф]

41. Муллер, МП; Гооди, РС Молекуларна контрола активности Раба помоћу ГЕФ-а, ГАП-ова и ГДИ-а. Мале ГТПазе 2018, 9, 5–21. [ЦроссРеф] [ПубМед]

42. Коцх, Д.; Раи, А.; Али, И.; Блеимлинг, Н.; Фрисе, Т.; Броцкмеиер, А.; Јаннинг, П.; Гоуд, Б.; Итзен, А.; Муллер, МП; ет ал. Падајући поступак за идентификацију непознатих ГЕФ-ова за мале ГТПазе. Мале ГТПазе 2016, 7, 93–106. [ЦроссРеф]

43. Стегер, М.; Тонелли, Ф.; Ито, Г.; Давиес, П.; Трост, М.; Веттер, М.; Вацхтер, С.; Лорентзен, Е.; Дудди, Г.; Вилсон, С.; ет ал. Фосфопротеомика открива да киназа Паркинсонове болести ЛРРК2 регулише подскуп Раб ГТПаза. Елифе 2016, 5, е12813. [ЦроссРеф] [ПубМед]

44. Мадеро-Перез, Ј.; Фдез, Е.; Фернандез, Б.; Ордоњез, АЈЛ; Рамирез, МБ; Гомез-Суага, П.; Васцхбусцх, Д.; Лоббестаел, Е.; Баекеландт, В.; Наирн, АЦ; ет ал. Мутације повезане са Паркинсоновом болешћу у ЛРРК2 узрокују центросомалне дефекте путем фосфорилације Раб8а. Мол. Неуродегенер. 2018, 13, 3. [Унакрсна референца] 45. Хутагалунг, АХ; Новицк, ПЈ Улога рапских ГТПаза у мембранском саобраћају и физиологији ћелија. Пхисиол. Рев. 2011, 91, 119–149. [ЦроссРеф]

46. ​​Царролл, КС; Ханна, Ј.; Симон, И.; Крисе, Ј.; Барберо, П.; Пфеффер, СР Улога Раб9 ГТПасе у олакшавању регрутовања рецептора ТИП47. Наука 2001, 292, 1373–1376. [ЦроссРеф] [ПубМед]

47. Лиу, Т.-Т.; Гомез, ТС; Сацкеи, БК; Билладеау, ДД; Бурд, ЦГ Раб ГТПасе регулација извоза терета посредованог ретромером током сазревања ендосома. Мол. Биол. Целл 2012, 23, 2505–2515. [ЦроссРеф]

48. Хорган, ЦП; Мццаффреи, МВ Раб ГТПазе и мотори за микротубуле. Биоцхем. Соц. Транс. 2011, 39, 1202–1206. [ЦроссРеф]

49. Линдсаи, АЈ; Јолливет, Ф.; Хорган, ЦП; Кхан, АР; Рапосо, Г.; МцЦаффреи, МВ; Гоуд, Б. Идентификација и карактеризација вишеструких нових интеракција Раб-миозин Ва. Мол. Биол. Целл 2013, 24, 3420–3434. [ЦроссРеф] [ПубМед]

50. Нагашима, К.; Тории, С.; Ии, З.; Игараши, М.; Окамото, К.; Такеуцхи, Т.; Изуми, Т. Меланофилин директно повезује Раб27а и миозин Ва кроз своје различите намотане регије. ФЕБС Летт. 2002, 517, 233–238. [ЦроссРеф]

51. Гуо, И.; Линстедт, АД Везивање протеина за спајање везикула п115 за ГТПазу Раб1б регулише регрутовање мембране омотача везикула ЦОПИ. Ћелија. Логист. 2013, 3, е27687. [ЦроссРеф] [ПубМед]

52. Накамура, Н. Нове улоге ГМ130, цис-Голгијевог матриксног протеина, у ћелијским функцијама вишег реда. Ј. Пхармацол. Сци. 2010, 112, 255–264. [ЦроссРеф]

53. Ниелсен, Е.; Цхристофоридис, С.; Уттенвеилер-Јосепх, С.; Миацзинска, М.; Девитте, Ф.; Вилм, М.; Хофлацк, Б.; Зериал, М. Рабеносин-5, нови Раб5 ефектор, је комплексиран са хВПС45 и регрутује се у ендозоме преко ФИВЕ домена прстију. Ј. Целл Биол. 2000, 151, 601–612. [ЦроссРеф]

54. Рахајенг, Ј.; Цаплан, С.; Наславски, Н. Заједничке и различите улоге за везујуће партнере Рабеносин-5 и Впс45 у регулацији трговине ендоцитима у ћелијама сисара. Екп. Целл Рес. 2010, 316, 859–874. [ЦроссРеф]

55. Зханг, Кс.; Хуанг, ТИ; Ианцеи, Ј.; Луо, Х.; Зханг, И.-В. Улога рапских ГТПаза у Алцхајмеровој болести. АЦС Цхем. Неуросци. 2019, 10, 828–838. [ЦроссРеф]

56. Схи, М.; Схи, Ц.; Ксу, И. Раб ГТПазе: Кључни актери у молекуларном путу Паркинсонове болести. Фронт. Ћелија. Неуросци. 2017, 11, 81. [ЦроссРеф] [ПубМед]

57. Јеонг, ГР; Јанг, Е.-Х.; Бае, ЈР; Јун, С.; Канг, ХЦ; Парк, Ц.-Х.; Схин, Ј.-Х.; Иамамото, И.; Танака-Иамамото, К.; Давсон, ВЛ; ет ал. Дисрегулисана фосфорилација Раб ГТПаза помоћу ЛРРК2 индукује неуродегенерацију. Мол. Неуродегенер. 2018, 13, 8. [ЦроссРеф]

58. Стегер, М.; Диез, Ф.; Дхекне, ХС; Лис, П.; Нирујоги, РС; Караиел, О.; Тонелли, Ф.; Мартинез, ТН; Лорентзен, Е.; Пфефер, СР; ет ал. Систематска протеомска анализа фосфорилације раб ГТПазе посредоване ЛРРК2- успоставља везу са цилиогенезом. Елифе 2017, 6, е31012. [ЦроссРеф][ПубМед]

59. Лиу, С.; Сторрие, Б. Како Раб протеини одређују Голгијеву структуру. Инт. Рев. Целл Мол. Биол. 2015, 315, 1–22. [ПубМед]

60. Исхида, М.; Огуцхи, МЕ; Фукуда, М. Мултипле Типес оф Гуанине Нуцлеотиде Екцханге Фацторс (ГЕФс) фор Раб Смалл ГТПасес. Целл Струцт. Фунцт. 2016, 41, 61–79. [ЦроссРеф] [ПубМед]

61. Фукуда, М. ТБЦ протеини: ГАП-ови за малу ГТПазу сисара Раб? Биосци. Реп. 2011, 31, 159–168. [ЦроссРеф] [ПубМед]

62. Сзтул, Е.; Лупасхин, В. Улога фактора везивања у саобраћају секреторне мембране. Сам. Ј. Пхисиол. Целл Пхисиол. 2006, 290, Ц11–Ц26. [ЦроссРеф]

63. Сзтул, Е.; Лупасхин, В. Улога фактора везивања везикула у ЕР–Голги мембранском саобраћају. ФЕБС Летт. 2009, 583, 3770–3783. [ЦроссРеф]

64. Гроссханс, БЛ; Ортиз, Д.; Новицк, П. Рабс и њихови ефектори: постизање специфичности у мембранском саобраћају. Проц. Натл. Акад. Сци. САД 2006, 103, 11821–11827. [ЦроссРеф] [ПубМед]

65. Грабски, Р.; Хаи, Ј.; Сзтул, Е. Фактор повезивања П115: Нови модел за интеракције тетхер-СНАРЕ. Биоархитектура 2012, 2, 175–180. [ЦроссРеф] [ПубМед]

66. Ху, Ф.; Схи, Кс.; Ли, Б.; Хуанг, Кс.; Морелли, Кс.; Схи, Н. Структурна основа за интеракцију између Голгијевог протеина ГРАСП65 за поновно састављање и протеина Голгијевог матрикса ГМ130. Ј. Биол. Цхем. 2015, 290, 26373–26382. [ЦроссРеф] [ПубМед]

67. Зханг, Кс.; Ванг, И. ГРАСПс ин Голги Струцтуре анд Фунцтион. Фронт. Целл Дев. Биол. 2015, 3, 84. [Унакрсна референца] 68. Алварез, Ц.; Гарциа-Мата, Р.; Брандон, Е.; Сзтул, Е. ЦОПИ регрутовање је модулисано механизмом зависним од Раб1б. Мол. Биол. Целл 2003, 14, 2116–2127. [ЦроссРеф] [ПубМед]

69. Монетта, П.; Славин, И.; Ромеро, Н.; Алварез, Ц. Раб1б ступа у интеракцију са ГБФ1 и модулира и динамику АРФ1 и асоцијацију ЦОПИ. Мол. Биол. Целл 2007, 18, 2400–2410. [ЦроссРеф] [ПубМед]

70. Мартинез-Менаргуез, Ј.А.; Томас, М.; Мартинез-Мартинез, Н.; Мартинез-Алонсо, Е. Голгијева фрагментација у неуродегенеративним болестима: постоји ли заједнички узрок? Ћелије 2019, 8, 748. [ЦроссРеф]

наставиће се

Алазне Арразола Састре 1,2, Мириам Луке Монторо 1, Хадриано М. Ласерда 3, Францисцо Ллаверо 1,4,* и Јосе Л. Зугаза 1,2,5,

1 Ацхуцарро Баскуе Центер фор Неуросциенце, Научни парк УПВ/ЕХУ, 48940 Леиоа, Шпанија; alazne.arrazola@ehu.eus (ААС); miriamluquem@gmail.com (МЛМ)

2 Катедра за генетику, физичку антропологију и физиологију животиња, Универзитет Баскије УПВ/ЕХУ, 48940 Леиоа, Шпанија

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 Хоспитал 12 де Оцтубре Ресеарцх Институте (и плус 12), 28041 Мадрид, Шпанија 5 ИКЕРБАСКУЕ, Баскуе Фоундатион фор Сциенце, 48013 Билбао, Шпанија * Преписка: фцоллаверо.имас12@х12о.ес (ФЛ); joseluis.zugaza@ehu.es (ЈЛЗ)