Мале ГТПазе породице Раб и Арф: кључни регулатори унутарћелијске трговине у неуродегенерацијиⅢ

3. Арф ГТПазе у неуродегенерацији

Арф ГТПазе припадају породици од 29 чланова класификованих у различите подфамилије: Арф1- 6, Арф-лике протеине (Арл), САРс и Трим23 [9,126,127]. Арф ГТПазе се разликују од Рас, Рхо и Раб породица јер поседују Н-терминални продужетак од око 14 аминокиселина које се могу ковалентно модификовати. У том смислу, Арф ГТПазе могу бити Н-миристоилиране, док Арл ГТПазе могу бити миристоилиране, палмитоилиране или ацетилиране [9]. Арф ГТПазе контролишу ћелијске процесе као што су двосмерни промет мембрана (секреција и ендоцитоза), метаболизам липида, покретљивост, деоба, апоптоза и транскрипција гена [9,127].

Цлицк то цистанцхе тубулоса капсуле за Алцхајмерову болест и Паркинсонову болест

Међутим, њихова главна улога је регрутовање протеина и комплекса омотача током формирања везикула у промету мембране, посебно код Голгија [9]. Тако су Арф ГТПазе, као и њихови ГЕФ-ови и ГАП-ови, локализовани у плазма мембрани, ендозомима, липидним капљицама, митохондријама и лизозомима [9].

Као и све ГТПазе суперфамилије Рас, активност Арф ГТПаза је регулисана ГЕФ-овима, ГАП-овима и ГДИ-има. Код људи је описано 15 Арф ГЕФ-ова, који су класификовани у шест породица у зависности од њихових домена: ГБФ, БИГ, Цитохесинс, ЕФА6/Псд, БРАГ/ИКСец и ФБКС [9]. Сви они деле заједнички Сец7 каталитички домен [9,128,129]. Што се тиче Арф ГАП-ова, они су класификовани у 10 подтипова: АрфГАП1, АрфГАП2/3, АДАП1/2, СМАП1/2, АГФГ1/2, ГИТ1/2, АСАП1-3, АЦАП1-3, АРАП{ {21}} и АГАП1-11 [130–132]. Карактерише их њихов Арф ГАП каталитички домен, иако је показано да породица протеина позната као ЕЛМОД поседује ГАП активност према неким Арф ГТПазама без Арф ГАП домена [133–135].

Поред тога, Арф ГТПазе се могу регулисати пост-транслационим модификацијама као што су фосфорилација или убиквитинација [9]. Различити Арф ГЕФ-ови и ГАП-ови су описани да играју важну улогу у нервном систему. На пример, показало се да Арф6 ГАП, такође познат као АЦАП3, регулише раст неурита у неуронима хипокампуса код мишева [136]. Арф6 ЕФА6 ГЕФ је укључен у арборизацију дендрита и формирање дендритских бодљи [137].

Штавише, мутације у ГЕФ БРАГ1/ИКСец2 су повезане са несиндромским Кс-везаним интелектуалним инвалидитетом [138]. Други пример је да мишеви са ГЕФ БИГ1 нокаутом специфичним за Сцхваннове ћелије показују смањену дебљину мијелина [139]. Све ове студије показују фундаментални значај Арф ГТПаза, као и њихових регулатора у нервном систему. Што се тиче главних ефекторских молекула Арф ГТПасе, они су компоненте омотача везикула, као што су ЦОП И, адаптерски протеини (АП), ГГА и МИНТ, који су највише проучавани [140]. ЦОП И је протеински комплекс који облаже везикуле [141]. АП-1, АП-3 и АП-4 су протеини адаптера клатрина [9,140]. ГГА учествују у ТГН-у. Коначно, МИНТ реагују са Мунц18, неуронским протеином потребним за егзоцитозу синаптичких везикула [142].

Арф ГТПазе су повезане са патологијама нервног система, као што су АЛС, ретинална болест и Цреутзфелдт-Јакобова болест [143]. Штавише, Арф ГТПазе су повезане са АД, пошто МИНТ регулишу промет АПП [35], а ГГА реагују са БАЦЕ1 да контролишу обраду АПП [144] (Слика 3)

3.1. Арф/МИНТ и АПП трговина и обрада

МИНТ су породица од три протеина који су специфично експримирани у неуронском ткиву. Оне су суштинске компоненте за фузију неуронских синаптичких везикула [142,145]. МИНТ протеини се директно везују за Арф-ГТП и колокализују са АПП у ТГН регионима [35]. Прекомерна експресија МИНТ у ћелијама ХЕК293 повећала је нивое АПП протеина посредоване Арф ГТПазом [35]. Супротно томе, утишавање МИНТ3 у ХеЛа ћелијама специфично за сиРНА је смањило нивое АПП протеина. Ово је показало да оса Арф/МИНТ контролише АПП промет [35]. Друга студија је показала да је МИНТ3 колокализован са АПП у пречишћеним везикулама које садрже АПП у ћелијској линији неуробластома СХ-СИ5И [146]. Утишавање сиРНА МИНТ3 утицало је на трговину АПП-ом, као и на његову обраду, изазивајући повећање лучења А 1-40 [146].

Недавно је студија на ћелијској линији неуробластома миша Н2а/АПП695 показала да третман кокосовим уљем смањује нивое мРНА и протеина Арф1. Поред тога, њихови резултати су показали да су нивои секреције А 1-40 и А 1-42 смањени [36]. Све ове студије сугеришу да би Арф ГТПаза, заједно са својим ефекторским молекулом МИНТ3, могла бити терапеутска мета која помаже у регулисању патогномоничног А секреције у АД.

3.2. Арф/ГГА/БАЦЕ1

ГГА учествују у транспорту и сортирању протеина у ТГН [147]. Једна од најбоље проучених функција ГГА је да усмери транспорт убиквитинираних протеина на ендолизозомални пут, пошто они поседују места за везивање убиквитина [148–150]. Описано је да се ГГА3 везује за убиквитинирану БАЦЕ1 секретазу како би регулисао њену протеазомску деградацију [151]. С тим у вези, ектопична експресија ГГА3 у ГГА3-нокаут Х4 ћелијама неуроглиома блокирала је акумулацију БАЦЕ1, као и секрецију А 1-40 [151]. Према томе, потенцирање активности Арф/ГГА3 осе може смањити нивое БАЦЕ1 и последично, А секрецију. Ипак, студија је показала у ћелијама ХЕК293 котрансфектованим са АПП695 и БАЦЕ, да ГГА1 секвестрира АПП заједно са БАЦЕ1 у Голги [152].

Сходно томе, БАЦЕ1 обрађује АПП повећавајући нивое ЦТФ-а. Занимљиво је да ни интрацелуларни нивои ни лучење А 1-40 нису повећани. Аутори су претпоставили да ГГА1 секвестрира АПП у Голги заједно са БАЦЕ1, где се одвија -цепање, а ГГА1 такође спречава да се ови ЦТФ фрагменти транспортују и обрађују помоћу -секретазе. На овај начин, иако је ЦТФ повећан, ГГА1 би негативно регулисао његову обраду помоћу -секретазе и, последично, стварање А 1-40 [152]. У истој линији, друга студија у ћелијским линијама ХЕК293 и Н2а показала је да је прекомерна експресија ГГА резултирала смањењем лучења растворљивих АПП алфа (сАПП), сАПП и А. Утишавање сиРНА ГГА је преокренуло овај ефекат [144].

3.3. Арл8 и неуропротекција против А

Арл8 ГТПаза промовише промет пресинаптичких везикуларних и ендоцитних макромолекула ка лизозомима [153,154]. Арл8-ГТП [155] регрутује различите ефекторске молекуле на лизозомске мембране. На пример, ХОПС комплекс је одговоран за фузију одељења у касном ендоцитном путу [153,156,157]. Још један ефекторски молекул описан за Арл8 код сисара је СКИП/ПЛЕКХМ2, који је протеин линкер који регрутује кинезин-1 на лизозомске мембране [155,158]. Описано је да утишавање експресије Арл8 у неуронима Ц. елеганс изазива А-посредовану неуродегенерацију [37]. Напротив, прекомерна експресија Арл8 делимично је блокирала ову неуродегенерацију.

Аутори су показали да неуропротективна улога Арл8 зависи од његовог стања активације. Конститутивно активан АрлК75Л делимично је смањио неуродегенерацију, док доминантно-негативни АрлТ34Н није имао никакав заштитни ефекат [37]. Аутори сугеришу да би Арл8 могао инхибирати неуродегенеративне процесе кроз активацију аутофагије [37,159].

3.4. АрфГАП1/ЛРРК2

ЛРРК2 је мултидоменски протеин који представља активност киназе као и активност ГТПазе [160], за коју је описано да контролише АрфГАП1 у ХЕК293 и екстрактима мозга мишева [161]. Регулација АрфГАП1/ЛРРК2 је реципрочна, јер ЛРРК2 може фосфорилизовати АрфГАП1 и повећати његову активност. Штавише, АрфГАП1, осим што је активирао хидролизу ГТП, такође је повећао активност ЛРРК2 киназе, што сугерише да би активност АрфГАП1 могла бити укључена у ову активацију киназе [161]. Познато је да примарни неурони мишева ЛРРК2Г2019С показују ретракцију неурита. Стафа и сарадници су спасили овај фенотип утишавањем АрфГАП1 [161]. Стога би овај ГАП могао бити могућа терапијска мета за ПД [161].

4. Будуће перспективе

Сврха лекова који се користе за лечење АД и ПД је да побољшају когницију и ублаже симптоме. Према томе, лекови за обе болести које је одобрила ФДА укључују инхибиторе холинестеразе и антагонисте рецептора Н-метил Д-аспартата (НМДА) [162]. Међутим, симптоматски третмани не утичу на порекло и прогресију болести. С тим у вези, неки приступи се тренутно проучавају како би се смањила производња А, смањила агрегација или побољшао његов клиренс с једне стране, и инхибирали Тау фосфорилација с друге стране [162], а нови допаминергички лекови се тренутно тестирају на ПД [162]. ].

Обе болести, АД и ПД, деле заједничке карактеристике као што су стварање и акумулација токсичних пептида. Ипак, неколико студија се фокусира на улогу мембранског и везикуларног промета у стварању, акумулацији и уклањању тих пептида. Конкретно, положају Раб и Арф ГТПазе у овим процесима треба посветити више пажње, а њихово циљање би могло бити обећавајући терапијски приступ. Једна стратегија би могла бити модулација активности Раб и Арф ГТПазе у зависности од њиховог стања у патологији. Експресија конститутивно активних или доминантно-негативних облика ових ГТПаза може бити друга алтернатива.

На пример, конститутивно активан АрлК75Л смањио је неуродегенерацију изазвану А код Ц. елеганс [37]. Други пример је доминантно-негативни облик Раб7А, који је делимично блокирао секрецију Тау [29]. Штавише, циљање експресије техникама утишавања сиРНА могло би послужити као терапијска стратегија. Утишавање Раб7А помоћу сиРНА показало се ефикасним и у смањењу секреције Тау [29]. Недавна студија је наговестила да би модификација Арф ГТПазе могла бити изводљив приступ. Третман кокосовим уљем у ћелијама Н2а/АПП695 смањио је нивое Арф1 мРНК и протеина, што је довело до смањења нивоа секреције А 1-40 и А 1-42 [36].

Поред тога, циљање на ПТМ-ове који омогућавају да се ГТПазе причврсте за ћелијске мембране могао би бити обећавајући приступ у случају породица Раб и Арф, јер су они кључни регулатори трговине мембранама и везикулима. Ова стратегија је већ доказана као ефикасна у другим породицама суперфамилије Рас [5,163]. На пример, инхибиција ПТМ-а породице Рхо ловастатином промовише поправку мијелина [163]. Регулација ГЕФ-ова, ГАП-ова и ГДИ-а који контролишу специфичне Раб и Арф ГТПазе може бити додатни приступ лечењу неуродегенеративних болести. Коначно, пептиди који ометају интеракције протеин-протеин између ГТПазе и њиховог одговарајућег ефекторског молекула су обећавајућа алтернатива, пошто специфичне интеракције могу бити инхибиране без утицаја на интеракцију ГТПазе са другим ефекторским молекулима [5]. Проблем лежи у чињеници да неке Раб и Арф ГТПазе понекад могу имати неуропротективну улогу, док у другим случајевима могу бити неуротоксичне.

На пример, показало се да прекомерна експресија Раб5 повећава лучење А 1-40 и А 1-42 [22], а чини се да Раб7 доприноси секрецији Тауа [29]. Међутим, чини се да ендолизозомални саобраћај који контролишу Раб5 и Раб7 фаворизује уклањање А [23,24]. Други пример је Раб1.

Док је описано да Раб1 спречава фрагментацију ГА [16,17], недавно је објављено да може изазвати ову фрагментацију у неуронима код пацијената са ПД код људи [18]. Присуство ГТПаза са супротним улогама у неуродегенеративним болестима додатно отежава развој терапијских приступа. Патолошко стање активације у сваком конкретном случају треба узети у обзир када се фокусирамо на мале ГТПазе као терапијске мете. Поред тога, важно је описати целу сигналну каскаду коју контролише свака ГТПаза у сваком специфичном патолошком стању пре него што се ГТПаза размотри као терапијски циљ.

Док су многе сигналне каскаде описане у неуродегенерацији у породицама Рас и Рхо [5], путеви које контролишу породице Раб и Арф захтевају дубље проучавање. Дакле, опис тачне осе која контролише сваки токсични одговор би нам помогао да идентификујемо терапијске циљеве. С обзиром на ово, поље би требало да напредује у описивању прецизних сигналних каскада које контролишу Раб и Арф ГТПазе у неуродегенерацији да би се откриле потенцијалне мете. Међутим, не само да је важно описати сигналне каскаде, већ је релевантно и идентификовање локације специфичног скупа који се активира у ћелији [5]. Штавише, не треба занемарити импликације глијалних ћелија.

Већина студија на Раб и Арф ГТПазама спроведена је у неуронским ћелијама, игноришући учешће глијалних ћелија у патогенези неуродегенеративних болести. На пример, микроглијалне ћелије представљају велики обим трговине мембранама јер активно учествују у чишћењу протеинских агрегата. Према томе, методе које специфично циљају глијалне ћелије могу бити обећавајућа терапијска опција. Осим истицања потраге за терапијама, студије треба да се фокусирају на потрагу за раним откривањем неуродегенеративних болести. На пример, рана дијагноза заснована на течној биопсији побољшала би исход неуродегенеративних болести и истраживачи тренутно покушавају да пронађу биомаркере за рано откривање [164].

Међутим, ако биомаркер треба да буде присутан у крви, он мора бити у стању да пређе крвно-мождану баријеру [165]. Други проблем је што би концентрација биомаркера у крви могла бити нижа него у цереброспиналној течности; на пример, концентрације А су 10-пута ниже у плазми [165]. Стога би биле потребне високо осетљиве технике за детекцију биомаркера у крви. Упркос овим изазовима, дијагноза заснована на течној биопсији ускоро ће бити спроведена у области неуродегенеративних болести [164].

5. Закључакјони

Рас суперфамилија ГТПаза дуго је била занемарена као потенцијални играчи у неуродегенеративним болестима. Недавно смо размотрили улогу породица Рас и Рхо, као и њихових регулаторних и ефекторских молекула, као потенцијалних учесника у патогенези неуродегенерације [5]. Када су у питању Раб и Арф ГТПазе, ово поље је мање истражено, а врло мало студија је повезало ове молекуларне прекидаче са АД и ПД. Међутим, ове студије су јасан показатељ да су породице Раб и Арф укључене у патогенезу неуродегенеративних болести. У широком концепту, Раб ГТПазе у физиолошким условима су одговорне за везикуларни транспорт и мембрански промет [38].

Они контролишу интегритет ГА, обраду и промет токсичних пептида као што је АПП, и аксонски транспорт протеина као што су мембрански рецептори и аутофагију. Што се тиче Арф ГТПаза, њихова главна функција је да контролишу формирање везикула, иако су такође регулатори двосмерног промета мембране [9]. На овај начин они управљају прометом протеина као што су АПП и БАЦЕ1. Очекујемо да ће нам будућа истраживања омогућити да карактеришемо читаве сигналне каскаде које контролишу Раб и Арф ГТПазе у неуродегенерацији, и надамо се да ће ово олакшати развој терапијских стратегија. Међутим, мора се нагласити да је већина студија урађена на неуронским ћелијама, игноришући учешће глијалних ћелија у патогенези неуродегенерације. Стога, улогу ових ГТПаза у АД и ПД треба проучавати не само у неуронима већ иу нервном систему у целини.

Зашто је једење Цистанцхеа добро за Алцхајмерову болест и Паркинсонову болест

Цистанцхе садржи неколико активних једињења за која се показало да имају неуропротективне ефекте, што може помоћи у спречавању или успоравању напредовања Алцхајмерове и Паркинсонове болести. Ова једињења укључују ехинакозид, актеозид и вербаскозид, за које је утврђено да имају антиинфламаторна и антиоксидативна својства која могу заштитити неуроне од оштећења и смањити упалу у мозгу. Поред тога, показало се да цистанцхе повећава нивое ацетилхолина, неуротрансмитера који је важан за учење и памћење, који се може смањити код Алцхајмерове болести. Иако је потребно више истраживања да би се у потпуности разумеле потенцијалне предности цистанцхеа за превенцију ових болести, ови почетни налази обећавају.

Референца

71. Јианг, К.; Ванг, Л.; Гуан, И.; Ксу, Х.; Ниу, И.; Хан, Л.; Веи, И.-П.; Лин, Л.; Цху, Ј.; Ванг, К.; ет ал. Голгин-84-повезана Голги фрагментација покреће тау хиперфосфорилацију активацијом киназе зависне од циклина-5 и киназе регулисане екстрацелуларним сигналом. Неуробиол. Старење 2014, 35, 1352–1363. [ЦроссРеф]

72. Антон-Фернандез, А.; Апарицио-Торес, Г.; Тапиа, С.; ДеФелипе, Ј.; Муноз, А. Морфометријске промене Голгијевог апарата код Алцхајмерове болести повезане су са хиперфосфорилацијом тау. Неуробиол. Дис. 2017, 97, 11–23. [ЦроссРеф]

73. Ао, Кс.; Зоу, Л.; Ву, И. Регулација аутофагије помоћу мреже Раб ГТПасе. Целл Деатх Диффер. 2014, 21, 348–358. [ЦроссРеф]

74. Какута, С.; Иамамото, Х.; Негисхи, Л.; Кондо-Какута, Ц.; Хаиасхи, Н.; Охсуми, И. Атг9 везикуле регрутују протеине Трс85 и Ипт1 који везују везикуле на место формирања аутофагозома. Ј. Биол. Цхем. 2012, 287, 44261–44269. [ЦроссРеф] [ПубМед]

75. Фенг, И.; Клионски, ДЈ Аутофагична испорука мембране преко АТГ9. Целл Рес. 2017, 27, 161–162. [ЦроссРеф]

76. Иуан, В.; Сонг, Ц. Емергинг Роле оф Раб5 ин Мембране Рецептор Траффицкинг анд Сигналинг Патхваис. Биоцхем. Рес. Инт. 2020, 2020, 4186308. [ЦроссРеф] [ПубМед]

77. Кајихо, Х.; Сакураи, К.; Минода, Т.; Иосхикава, М.; Накагава, С.; Фукусхима, С.; Контани, К.; Катада, Т. Карактеризација РИН3 као фактора размене гуанин нуклеотида за Раб5 потпородицу ГТПасе Раб31. Ј. Биол. Цхем. 2011, 286, 24364–24373. [ЦроссРеф] [ПубМед]

78. Лауер, Ј.; Сегелетз, С.; Цезанне, А.; Гуаитоли, Г.; Раимонди, Ф.; Гензел, М.; Алва, В.; Хабецк, М.; Калаидзидис, И.; Уеффинг, М.; ет ал. Ауто-регулација Раб5 ГЕФ активности у Рабек5 алостеричним структурним променама, динамиком каталитичког језгра и везивањем убиквитина. Елифе 2019, 8, е46302. [ЦроссРеф] [ПубМед]

79. Стенмарк, Х.; Витале, Г.; Уллрицх, О.; Зериал, М. Рабаптин-5 је директни ефектор мале ГТПазе Раб5 у фузији ендоцитне мембране. Целл 1995, 83, 423–432. [ЦроссРеф]

80. Лее, С.; Тсаи, ИЦ; Маттера, Р.; Смитх, ВЈ; Костелански, МС; Веиссман, АМ; Бонифацино, ЈС; Хурлеи, ЈХ Структурна основа за препознавање убиквитина и аутоубиквитинацију од стране Рабека-5. Нат. Структура. Мол. Биол. 2006, 13, 264–271. [ЦроссРеф] [ПубМед]

81. Маттера, Р.; Тсаи, ИЦ; Веиссман, АМ; Бонифацино, ЈС Фактор размене нуклеотида гванина Раб5 Рабек-5 везује убиквитин (Уб) и функционише као Уб лигаза преко атипичног Уб-интерактивног мотива и домена цинковог прста. Ј. Биол. Цхем. 2006, 281, 6874–6883. [ЦроссРеф]

82. Цхристофоридис, С.; Миацзинска, М.; Асхман, К.; Вилм, М.; Зхао, Л.; Иип, С.-Ц.; Ватерфиелд, МД; Бацкер, ЈМ; Зериал, М. Фосфатидилинозитол-3-ОХ киназе су Раб5 ефектори. Нат. Целл Биол. 1999, 1, 249–252. [ЦроссРеф]

83. Мурраи, ЈТ; Панаретоу, Ц.; Стенмарк, Х.; Миацзинска, М.; Бацкер, ЈМ Улога Раб5 у регрутовању хВпс34/п150 у рани ендосом. Саобраћај 2002, 3, 416–427. [ЦроссРеф]

84. Вилсон, ЈМ; де Хооп, М.; Зорзи, Н.; Тох, БиХ; Дотти, ЦГ; Партон, РГ ЕЕА1, протеин за везивање ендозома раног сортирања, показује поларизовану дистрибуцију у неуронима хипокампуса, епителним ћелијама и фибробластима. Мол. Биол. Целл 2000, 11, 2657–2671. [ЦроссРеф] [ПубМед]

85. Лав, Ф.; Роцхелеау, ЦЕ Впс34 и Армус/ТБЦ-2 Раб ГАП-ови: Постављање кочница на ендосомалне Раб5 и Раб7 ГТПазе. Ћелија. Логист. 2017, 7, е1403530. [ЦроссРеф] [ПубМед]

86. Лаифенфелд, Д.; Патзек, Љ; МцПхие, ДЛ; Цхен, И.; Левитес, И.; Цаталдо, АМ; Неве, РЛ Раб5 посредује сигнални пут амилоидног прекурсора протеина који доводи до апоптозе. Ј. Неуросци. 2007, 27, 7141–7153. [ЦроссРеф]

87. Гинсберг, СД; Муфсон, ЕЈ; Цоунтс, СЕ; Вуу, Ј.; Аллдред, МЈ; Никон, РА; Цхе, С. Регионална селективност повећања регулације протеина раб5 и раб7 код благог когнитивног оштећења и Алцхајмерове болести. Ј. Алцхајмерова болест. 2010, 22, 631–639. [ЦроссРеф] [ПубМед]

89. Гинсберг, СД; Аллдред, МЈ; Цоунтс, СЕ; Цаталдо, АМ; Неве, РЛ; Јианг, И.; Вуу, Ј.; Цхао, МВ; Муфсон, ЕЈ; Никон, РА; ет ал. Анализа микромрежа хипокампалних ЦА1 неурона имплицира рану ендосомалну дисфункцију током прогресије Алцхајмерове болести. Биол. Психијатрија 2010, 68, 885–893. [ЦроссРеф]

90. Гинсберг, СД; Муфсон, ЕЈ; Аллдред, МЈ; Цоунтс, СЕ; Вуу, Ј.; Никон, РА; Цхе, С. Упрегулација одабраних раб ГТПаза у холинергичким базалним неуронима предњег мозга код благог когнитивног оштећења и Алцхајмерове болести. Ј. Цхем. Неуроанат. 2011, 42, 102–110. [ЦроссРеф]

90. Ксу, В.; Веиссмиллер, АМ; Вхите, ЈА; Фанг, Ф.; Ванг, Кс.; Ву, И.; Пеарн, МЛ; Зхао, Кс.; Сава, М.; Цхен, С.; ет ал. Поремећај ендоцитног пута посредован протеином прекурсора амилоида изазива дисфункцију аксона и неуродегенерацију. Ј. Цлин. Инвестиг. 2016, 126, 1815–1833. [ЦроссРеф]

91. Ким, С.; Сато, И.; Мохан, ПС; Петерхофф, Ц.; Пенсалфини, А.; Ригоглиосо, А.; Јианг, И.; Никон, РА Докази да раб5 ефектор АППЛ1 посредује АПП-ЦТФ-индуковану дисфункцију ендозома код Дауновог синдрома и Алцхајмерове болести. Мол. Психијатрија 2016, 21, 707–716. [ЦроссРеф] [ПубМед]

92. Спенцер, Б.; Десплатс, ПА; Оверк, ЦР; Валера-Мартин, Е.; Риссман, РА; Ву, Ц.; Манте, М.; Адаме, А.; Флорио, Ј.; Роцкенстеин, Е.; ет ал. Смањење ендогеног синуклеина ублажава дегенерацију селективних неуронских популација у моделу трансгеног миша са Алцхајмеровом болешћу. Ј. Неуросци. 2016, 36, 7971–7984. [ЦроссРеф] [ПубМед]

93. Фанг, Ф.; Ианг, В.; Флорио, ЈБ; Роцкенстеин, Е.; Спенцер, Б.; Ораин, КСМ; Донг, СКС; Ли, Х.; Цхен, Кс.; Сунг, К.; ет ал. Синуклеин омета трговину и сигнализацију БДНФ-а у мишјем моделу Паркинсонове болести. Сци. Реп. 2017, 7, 3868. [ЦроссРеф] [ПубМед]

94. Пал, А.; Северин, Ф.; Ломмер, Б.; Схевцхенко, А.; Зериал, М. Хунтингтин-ХАП40 комплекс је нови Раб5 ефектор који регулише рану покретљивост ендозома и појачано је регулисан код Хантингтонове болести. Ј. Целл Биол. 2006, 172, 605–618. [ЦроссРеф] [ПубМед]

95. Цаталдо, АМ; Петерхофф, ЦМ; Тронцосо, ЈЦ; Гомез-Исла, Т.; Химан, БТ; Никсон, РА Абнормалности ендоцитног пута претходе таложењу амилоида у спорадичној Алцхајмеровој болести и Дауновом синдрому: Диференцијални ефекти генотипа АПОЕ и мутација пресенилина. Сам. Ј. Патхол. 2000, 157, 277–286. [ЦроссРеф]

96. Јианг, И.; Мулланеи, КА; Петерхофф, ЦМ; Цхе, С.; Сцхмидт, СД; Боиер-Боитеау, А.; Гинсберг, СД; Цаталдо, АМ; Матхевс, ПМ; Никсон, РА Дисфункција ендозома повезана са Алцхајмеровом болешћу код Дауновог синдрома је независна од Абета, али захтева АПП и поништена је инхибицијом БАЦЕ-1. Проц. Натл. Акад. Сци. САД 2010, 107, 1630–1635. [ЦроссРеф]

97. Кајихо, Х.; Саито, К.; Тсујита, К.; Контани, К.; Араки, И.; Куросу, Х.; Катада, Т. РИН3: Нови Раб5 ГЕФ у интеракцији са амфифизином ИИ укљученим у рани ендоцитни пут. Ј. Целл Сци. 2003, 116, 4159–4168. [ЦроссРеф] [ПубМед]

98. Харолд, Д.; Абрахам, Р.; Холлингвортх, П.; Симс, Р.; Геррисх, А.; Хамшир, МЛ; Пахва, ЈС; Москвина, В.; Довзелл, К.; Виллиамс, А.; ет ал. Студија асоцијације на нивоу генома идентификује варијанте ЦЛУ и ПИЦАЛМ повезане са Алцхајмеровом болешћу. Нат. Генет. 2009, 41, 1088–1093. [ЦроссРеф]

99. Ламберт, Ј.-Ц.; Хеатх, С.; Евен, Г.; Цампион, Д.; Слеегерс, К.; Хилтунен, М.; Цомбаррос, О.; Зеленика, Д.; Буллидо, МЈ; Таверниер, Б.; ет ал. Студија асоцијације на нивоу генома идентификује варијанте ЦЛУ и ЦР1 повезане са Алцхајмеровом болешћу. Нат. Генет. 2009, 41, 1094–1099. [ЦроссРеф] [ПубМед]

100. Ламберт, ЈЦ; Ибрахим-Вербаас, Калифорнија; Харолд, Д.; Нај, АЦ; Симс, Р.; Белленгуез, Ц.; ДеСтафано, АЛ; Бис, ЈЦ; Беецхам, ГВ; Грениер-Болеи, Б.; ет ал. Мета-анализа 74.046 појединаца идентификује 11 нових локуса осетљивости на Алцхајмерову болест. Нат. Генет. 2013, 45, 1452–1458. [ЦроссРеф]

101. Гуерра, Ф.; Буцци, Ц. Мултипле Ролес оф тхе Смалл ГТПасе Раб7. Ћелије 2016, 5, 34. [ЦроссРеф]

102. Лангемеиер, Л.; Фрохлицх, Ф.; Унгерманн, Ц. Раб ГТПасе Фунцтион ин Ендосоме анд Лисосоме Биогенесис. Трендс Целл Биол. 2018, 28, 957–970. [ЦроссРеф]

103. Куцхитсу, И.; Фукуда, М. Поновно разматрање Раб7 функција у аутофагији сисара: Раб7 Кноцкоут студије. Ћелије 2018, 7, 215. [ЦроссРеф]

104. Вен, Х.; Зхан, Л.; Цхен, С.; Лонг, Л.; Ксу, Е. Раб7 може бити нова терапијска мета за неуролошке болести као кључни регулатор у аутофагији. Ј. Неуросци. Рес. 2017, 95, 1993–2004. [ЦроссРеф]

105. Потериаев, Д.; Датта, С.; Ацкема, К.; Зериал, М.; Спанг, А. Идентификација прекидача у транзицији ендосома од ране до касне. Целл 2010, 141, 497–508. [ЦроссРеф]

106. Строупе, Ц. Ово је крај: Регулација везивања Раб7 нуклеотида у ендолизозомалној трговини и аутофагији. Фронт. Целл Дев. Биол. 2018, 6, 129. [ЦроссРеф]

107. Лангемеиер, Л.; Борцхерс, А.-Ц.; Херрманн, Е.; Фуллбрунн, Н.; Хан, И.; Перз, А.; Ауффарт, К.; Куммел, Д.; Унгерманн, Ц. Очувани и регулисани механизам покреће ендосомалну Раб транзицију. Елифе 2020, 9, е56090. [ЦроссРеф]

108. Цанталупо, Г.; Алифано, П.; Роберти, В.; Бруни, ЦБ; Буцци, Ц. Раб-интерацтинг лизозомал протеин (РИЛП): Раб7 ефектор потребан за транспорт до лизозома. ЕМБО Ј. 2001, 20, 683–693. [ЦроссРеф]

109. Јорденс, И.; Фернандез-Борја, М.; Марсман, М.; Дуссељее, С.; Јанссен, Л.; Цалафат, Ј.; Јанссен, Х.; Вубболтс, Р.; Неефјес, Ј. Ефекторски протеин Раб7 РИЛП контролише лизозомални транспорт индукујући регрутовање динеин-динактинских мотора. Цурр. Биол. 2001, 11, 1680–1685. [ЦроссРеф]

110. Панкив, С.; Алему, ЕА; Брецх, А.; Бруун, Ј.-А.; Ламарк, Т.; Оверватн, А.; Бјøркøи, Г.; Јохансен, Т. ФИЦО1 је ефектор Раб7 који се везује за ЛЦ3 и ПИ3П да би посредовао у микротубулу плус транспорту везикула усмереног ка крају. Ј. Целл Биол. 2010, 188, 253–269. [ЦроссРеф]

111. Лее, И.-К.; Лее, Ј.-А. Улога АТГ8/ЛЦ3 породице сисара у аутофагији: Диференцијалне и компензаторне улоге у просторно-временској регулацији аутофагије. БМБ Реп. 2016, 49, 424–430. [ЦроссРеф] [ПубМед]

112. Јаин, Н.; Ганесх, С. Нова веза између РАБ ГТПазе, аутофагије и неуродегенерације. Аутофагија 2016, 12, 900–904. [ЦроссРеф]

113. Никон, РА Аутофагија, амилоидогенеза и Алцхајмерова болест. Ј. Целл Сци. 2007, 120, 4081–4091. [ЦроссРеф] [ПубМед]

114. Брунелло, ЦА; Мерезхко, М.; Уронен, Р.-Л.; Хуттунен, ХЈ Механизми секреције и ширења патолошког тау протеина. Ћелија. Мол. Лифе Сци. 2020, 77, 1721–1744. [ЦроссРеф]

115. Видиадхара, ДЈ; Лее, ЈЕ; Цхандра, СС Улога ендолизозомалног система у Паркинсоновој болести. Ј. Неуроцхем. 2019, 150, 487–506. [ЦроссРеф] [ПубМед]

116. Додсон, МВ; Зханг, Т.; Јианг, Ц.; Цхен, С.; Гуо, М. Улоге хомолога Дросопхила ЛРРК2 у лизозомском позиционирању зависном од Раб{2}}а. Зујати. Мол. Генет. 2012, 21, 1350–1363. [ЦроссРеф] [ПубМед]

117. Каган, ЈЦ Рециклирање ендозома и ТЛР сигнализација—Раб11 ГТПаза предњачи. Имунитет 2010, 33, 578–580. [ЦроссРеф]

118. Лим, ИС; Танг, БЛ Породица Еви5 у ћелијској физиологији и патологији. ФЕБС Летт. 2013, 587, 1703–1710. [ЦроссРеф]

120. Маздех, М.; Гхафоури-Фард, С.; Нороози, Р.; Саиад, А.; Кхани, М.; Тахери, М.; Давоод Омрани, М. Варијанте Ецотропиц Вирал Интегратион Сите 5 (ЕВИ5) повезане су са мултиплом склерозом у иранској популацији. Мулт. Сцлер. Релат. Дисорд. 2017, 18, 15–19. [ЦроссРеф]

120. Гхафоури-Фард, С.; Тахери, М.; Омрани, МД; Дааее, А.; Мохаммад-Рахими, Х. Примена вештачке неуронске мреже за предвиђање ризика од мултипле склерозе на основу генотипова полиморфизма једног нуклеотида. Ј. Мол. Неуросци. 2020, 70, 1081–1087. [ЦроссРеф]

121. Давсон, ТМ; Давсон, ВЛ Паркин игра улогу у спорадичној Паркинсоновој болести. Неуродегенер. Дис. 2013, 13, 69–71. [ЦроссРеф] [ПубМед]

122. Ундервоод, Р.; Ванг, Б.; Царицо, Ц.; Вхитакер, РХ; Плацзек, ВЈ; Иацоубиан, Т. Раб27б регулише ослобађање, аутофагни клиренс и токсичност алфа-синуклеина. Ј. Биол. Цхем. 2020, 295, 8005–8016. [ЦроссРеф]

123. Вилсон, ГР; Сим, ЈЦХ; МцЛеан, Ц.; Гианнандреа, М.; Галеа, ЦА; Риселеи, ЈР; Степхенсон, СЕМ; Фитзпатрицк, Е.; Хаас, СА; Попе, К.; ет ал. Мутације у РАБ39Б узрокују Кс-везану интелектуалну онеспособљеност и рану Паркинсонову болест са патологијом -синуклеина. Сам. Ј. Хум. Генет. 2014, 95, 729–735. [ЦроссРеф]

124. Лесаге, С.; Брас, Ј.; Цормиер-Декуаире, Ф.; Цондроиер, Ц.; Ницолас, А.; Дарвент, Л.; Гуерреиро, Р.; Мајоуние, Е.; Федерофф, М.; Хеутинк, П.; ет ал. Мутације губитка функције у РАБ39Б повезане су са типичном раном појавом Паркинсонове болести. Неурол. Генет. 2015, 1, е9. [ЦроссРеф]

125. Цхиу, Ц.-Ц.; Иех, Т.-Х.; Лаи, С.-Ц.; Венг, И.-Х.; Хуанг, И.-Ц.; Цхенг, И.-Ц.; Цхен, Р.-С.; Хуанг, И.-З.; Хунг, Ј.; Цхен, Ц.-Ц.; ет ал. Повећана експресија Раб35 је потенцијални биомаркер и укључена је у патогенезу Паркинсонове болести. Онцотаргет 2016, 7, 54215–54227. [ЦроссРеф] 126. Кахн, РА; Цхерфилс, Ј.; Елиас, М.; Ловеринг, РЦ; Мунро, С.; Сцхурманн, А. Номенклатура за хуману Арф породицу ГТП-везујућих протеина: АРФ, АРЛ и САР протеини. Ј. Целл Биол. 2006, 172, 645–650. [ЦроссРеф] [ПубМед]

127. Јацксон, ЦЛ; Боувет, С. Арфс на први поглед. Ј. Целл Сци. 2014, 127, 4103–4109. [ЦроссРеф] [ПубМед]

128. Моссессова, Е.; Гулбис, ЈМ; Голдберг, Ј. Струцтуре оф тхе гуанине нуцлеотиде екцханге фацтор Сец7 домаин оф хуман Арно анд аналисис оф тхе интерацтион витх АРФ ГТПасе. Целл 1998, 92, 415–423. [ЦроссРеф]

129. Цок, Р.; Масон-Гамер, РЈ; Јацксон, ЦЛ; Сегев, Н. Филогенетичка анализа измењивача Арф нуклеотида који садрже Сец7- домен. Мол. Биол. Целл 2004, 15, 1487–1505. [ЦроссРеф] [ПубМед]

130. Рандаззо, ПА; Хирсцх, ДС Арф ГАПс: Мултифункционални протеини који регулишу мембрански саобраћај и ремоделирање актина. Ћелија. Сигнал. 2004, 16, 401–413. [ЦроссРеф]

131. Иноуе, Х.; Рандаззо, ПА Арф ГАП и њихови протеини у интеракцији. Саобраћај 2007, 8, 1465–1475. [ЦроссРеф] [ПубМед]

132. Спанг, А.; Схиба, И.; Рандаззо, ПА Арф ГАП-ови: чувари генерисања везикула. ФЕБС Летт. 2010, 584, 2646–2651. [ЦроссРеф]

133. Бовзард, ЈБ; Цхенг, Д.; Пенг, Ј.; Кахн, РА ЕЛМОД2 је протеин који активира Арл2 ГТПазу који такође делује на Арфс. Ј. Биол. Цхем. 2007, 282, 17568–17580. [ЦроссРеф] [ПубМед]

134. Исток, МП; Бовзард, ЈБ; Дацкс, ЈБ; Кахн, РА ЕЛМО домени, еволуциона и функционална карактеризација новог домена протеина који активира ГТПазу (ГАП) за ГТПазе породице Арф протеина. Ј. Биол. Цхем. 2012, 287, 39538–39553. [ЦроссРеф] [ПубМед]

136. Иванова, АА; Исток, МП; Ии, СЛ; Кахн, РА Карактеризација рекомбинантних протеина ЕЛМОД (домен захватања ћелија и покретљивости) као протеина који активирају ГТПазу (ГАП) за ГТПазе породице АРФ. Ј. Биол. Цхем. 2014, 289, 11111–11121. [ЦроссРеф] [ПубМед]

136. Миура, И.; Хонгу, Т.; Иамауцхи, И.; Фунакосхи, И.; Катагири, Н.; Охбаиасхи, Н.; Канахо, И. АЦАП3 регулише раст неурита кроз своју ГАП активност специфичну за Арф6 у неуронима хипокампуса миша. Биоцхем. Ј. 2016, 473, 2591–2602. [ЦроссРеф]

137. Инаба, И.; Тиан, КБ; Окано, А.; Зханг, Ј.; Сакагами, Х.; Мииазава, С.; Ли, В.; Комииама, А.; Инокуцхи, К.; Кондо, Х.; ет ал. Мождани-специфични потенцијални фактор размене гванин нуклеотида за Арф, синАрфГЕФ (По), локализован је на постсинаптичку густину. Ј. Неуроцхем. 2004, 89, 1347–1357. [ЦроссРеф] [ПубМед]

138. Мигнот, Ц.; МцМахон, АЦ; Бар, Ц.; Цампеау, ПМ; Давидсон, Ц.; Буратти, Ј.; Нава, Ц.; Јацкуемонт, М.-Л.; Таллот, М.; Милх, М.; ет ал. ИКСЕЦ2-енцефалопатија код мушкараца и жена: компаративна студија која укључује 37 нових пацијената. Генет. Мед. 2019, 21, 837–849. [ЦроссРеф]

139. Мииамото, И.; Тории, Т.; Таго, К.; Таноуе, А.; Такасхима, С.; Иамауцхи, Ј. БИГ1/Арфгеф1 и Арф1 регулишу иницијацију мијелинизације од стране Сцхваннових ћелија код мишева. Сци. Адв. 2018, 4, еаар4471. [ЦроссРеф] [ПубМед]

140. Цхерфилс, Ј. Арф ГТПазе и њихови ефектори: Састављање мултивалентних платформи за везивање мембране. Цурр. Опин. Структура. Биол. 2014, 29, 67–76. [ЦроссРеф]

141. Јацксон, ЛП Структура и механизам биогенезе везикула ЦОПИ. Цурр. Опин. Целл Биол. 2014, 29, 67–73. [ЦроссРеф]

142. Окамото, М.; Судхоф, ТЦ Минтс, Мунц{1}}протеини у интеракцији са егзоцитозом синаптичких везикула. Ј. Биол. Цхем. 1997, 272, 31459–31464. [ЦроссРеф] [ПубМед]

143. Ку, Л.; Пан, Ц.; Хе, СМ; Ланг, Б.; Гао, ГД; Ванг, КСЛ; Ванг, И. Рас суперфамилија малих ГТПаза у не-неопластичним церебралним болестима. Фронт. Мол. Неуросци. 2019, 12, 121. [ЦроссРеф] [ПубМед]

144. вон Еинем, Б.; Вахлер, А.; Сцхипс, Т.; Серано-Позо, А.; Проеппер, Ц.; Боецкерс, ТМ; Руецк, А.; Виртх, Т.; Химан, БТ; Данзер, КМ; ет ал. Голги-локализовани АРФ-везујући протеини (ГГА) који садрже ухо мењају процесирање протеина прекурсора амилоида (АПП) кроз интеракцију њиховог ГАЕ домена са АПП цепајућим ензимом 1 бета места (БАЦЕ1). ПЛоС ОНЕ 2015, 10, е0129047. [ЦроссРеф] [ПубМед]

145. Окамото, М.; Судхоф, ТЦ Минт 3: Свеприсутна изоформа менте која се не везује за мунц18-1 или -2. ЕУР. Ј. Целл Биол. 1998, 77, 161–165. [ЦроссРеф]

146. Шривастава-Рањан, П.; Фаундез, В.; Фанг, Г.; Реес, Х.; Лах, ЈЈ; Левеи, АИ; Кахн, РА Минт3/Кс11гамма је адаптер зависан од АДП-рибозилационог фактора који регулише саобраћај протеина Алцхајмеровог прекурсора из транс-Голги мреже. Мол. Биол. Целл 2008, 19, 51–64. [ЦроссРеф]

147. Гхосх, П.; Корнфелд, С. ГГА протеини: кључни играчи у сортирању протеина на транс-Голги мрежи. ЕУР. Ј. Целл Биол. 2004, 83, 257–262. [ЦроссРеф]

148. Пуертоллано, Р.; Бонифацино, ЈС Интеракције ГГА3 са машинама за сортирање убиквитина. Нат. Целл Биол. 2004, 6, 244–251. [ЦроссРеф]

149. Сцотт, ПМ; Билодеау, ПС; Жданкина, О.; Винисторфер, СЦ; Хауглунд, МЈ; Алламан, ММ; Кеарнеи, ВР; Робертсон, АД; Боман, АЛ; Пајпер, РЦ ГГА протеини везују убиквитин да би олакшали сортирање на транс-Голги мрежи. Нат. Целл Биол. 2004, 6, 252–259. [ЦроссРеф]

150. Рен, Кс.; Хурлеи, ЈХ ВХС домени ЕСЦРТ-0 сарађују у везивању високе авидности за полиубиквитинирани терет. ЕМБО Ј. 2010, 29, 1045–1054. [ЦроссРеф]

151. Канг, ЕЛ; Цамерон, АН; Пиазза, Ф.; Валкер, КР; Тесцо, Г. Убикуитин регулише ГГА{1}посредовану деградацију БАЦЕ1. Ј. Биол. Цхем. 2010, 285, 24108–24119. [ЦроссРеф] [ПубМед]

152. вон Арним, ЦАФ; Споелген, Р.; Пелтан, ИД; Денг, М.; Цоурцхесне, С.; Кокер, М.; Матсуи, Т.; Кова, Х.; Лицхтентхалер, СФ; Иризари, МЦ; ет ал. ГГА1 делује као просторни прекидач који мења трговину и обраду протеина прекурсора амилоида. Ј. Неуросци. 2006, 26, 9913. [ЦроссРеф] [ПубМед] 153. Гарг, С.; Схарма, М.; Унг, Ц.; Тули, А.; Барал, ДЦ; Хава, ДЛ; Веерапен, Н.; Бесра, ГС; Хацохен, Н.; Бреннер, МБ Лизозомална трговина, презентација антигена и убијање микроба су контролисани помоћу Арф-лике ГТПасе Арл8б. Имунитет 2011, 35, 182–193. [ЦроссРеф] [ПубМед]

154. Кхаттер, Д.; Синдхвани, А.; Схарма, М. Арф-лике ГТПасе Арл8: Кретање од периферије ка центру лизозомалне биологије. Ћелија. Логист. 2015, 5, е1086501. [ЦроссРеф]

155. Роса-Ферреира, Ц.; Свеенеи, СТ; Мунро, С. Мали Г протеин Арл8 доприноси лизозомалној функцији и транспорту аксона дугог домета у Дросопхила. Биол. Отворено 2018, 7, био035964. [ЦроссРеф]

157. Балдерхаар, ХЈК; Унгерманн, Ц. ЦОРВЕТ и ХОПС тетхеринг комплекси – координатори фузије ендозома и лизозома. Ј. Целл Сци. 2013, 126, 1307–1316. [ЦроссРеф] 157. Кхаттер, Д.; Раина, ВБ; Двиведи, Д.; Синдхвани, А.; Бахл, С.; Схарма, М. Мала ГТПаза Арл8б регулише склапање комплекса ХОПС сисара на лизозомима. Ј. Целл Сци. 2015, 128, 1746–1761. [ЦроссРеф]

158. Роса-Ферреира, Ц.; Мунро, С. Арл8 и СКИП делују заједно како би повезали лизозоме са кинезином-1. Дев. Целл 2011, 21, 1171–1178. [ЦроссРеф]

160. Гриффин, ЕФ; Цалдвелл, КА; Цалдвелл, ГА Вакуоларни протеин за сортирање протеина 41 (ВПС41) на раскрсници ендосомалног саобраћаја код неуродегенеративне болести. Неурал Реген. Рес. 2019, 14, 1210–1212.

160. Нгуиен, АПТ; Мооре, ДЈ Разумевање ГТПасе активности ЛРРК2: Регулација, функција и неуротоксичност. Адв. Неуробиол. 2017, 14, 71–88.

162. Стафа, К.; Транцикова, А.; Веббер, ПЈ; Глаусер, Л.; Вест, АБ; Мооре, ДЈ ГТПаза активност и неуронска токсичност ЛРРК2 повезаног са Паркинсоновом болешћу регулише АрфГАП1. ПЛоС Генет. 2012, 8, е1002526. [ЦроссРеф]

162. Назам, Ф.; Схаикх, С.; Назам, Н.; Алсхахрани, АС; Хасан, ГМ; Хассан, МИ Механистички увиди у патогенезу неуродегенеративних болести: ка развоју ефикасне терапије. Мол. Ћелија. Биоцхем. 2021. [ЦроссРеф]

163. Паинтлиа, АС; Паинтлиа, МК; Сингх, АК; Сингх, И. Инхибиција функција породице Рхо ловастатином промовише поправку мијелина у побољшању експерименталног аутоимуног енцефаломијелитиса. Мол. Пхармацол. 2008, 73, 1381–1393. [ЦроссРеф] [ПубМед]

164. Хампел, Х.; Вергалло, А.; Цараци, Ф.; Цуелло, АЦ; Лемерциер, П.; Веллас, Б.; Гиудици, КВ; Балдацци, Ф.; Ханисцх, Б.; Хаберкамп, М.; ет ал. Будући путеви за откривање и терапију Алцхајмерове болести: течна биопсија, модулација интрацелуларне сигнализације, откривање лекова системске фармакологије. Неуропхармацологи 2021, 185, 108081. [ЦроссРеф] [ПубМед]

165. Хампел, Х.; О'Бриант, СЕ; Молинуево, ЈЛ; Зеттерберг, Х.; Мастерс, ЦЛ; Листа, С.; Киддле, СЈ; Батрла, Р.; Бленнов, К. Биомаркери на бази крви за Алцхајмерову болест: мапирање пута до клинике. Нат. Рев. Неурол. 2018, 14, 639–652. [ЦроссРеф] [ПубМед]