Котранспортер натријум глукозе-2 Инхибитори: У центру пажње повољни ефекти на клиничке исходе мимо дијабетеса Ⅲ

10. Нежељени ефекти

СГЛТ 2 инхибицијаили одсуство такође може имати значајне ризике. Мишеви којима је недостајао СГЛТ2 имали су бољу контролу дијабетеса од контрола дивљег типа, али су имали изузетно повећан морталитет и стопу инфекције. Ово је било пропорционално губитку гена; хетерозиготи су имали повољнији исход од хомозигота. Такође је дошло до повећаног губитка магнезијума и калцијума у ​​урину код ових слатких мишева и извесног тренда ка повећаном излучивању фосфата [142]. Неподударност између резултата ових мишева и пацијената са инхибицијом СГЛТ2 је упадљива; међутим, ови мишеви имају веома добре резултате осим ако им није дат стрептозотоцин да би постали дијабетичари. Ово стање се не може поредити садијабетес типа 2. Хомозиготни мишеви су излучили огромну количину урина и глукозе. Такав изазов хомеостази очигледно се не може одржати дуго времена. Код људи постоји врло мало нежељених ефеката опасних по живот, са дехидрацијом [40],дијабетичар кетоацидоза(често еугликемијски),ризик од ампутације, генитоуринарне инфекције и преломи су најистакнутији.

КОЛИКО ЈЕ ТРЕБА ДА ЦИСТАНЦХЕ проради КОД БОЛЕСНИКА БУБРЕГА?

СГЛТ2 повећаваконцентрација кетонских телаи може довести доеугликемијска дијабетичка кетоацидоза, посебно код пацијената којима недостаје довољно инсулина у систему [143]). Пошто то није случај код пацијената без дијабетеса, није забележен ниједан догађај кетоацидозе у овој популацији [10]. Осим познатих ризика, постоји још један, вероватно недовољно пријављен, нежељени ефекат кетоацидозе: може изазвати аритмије. Међутим, томе се вероватно супротставља смањена симпатичка активност која је последицатретман са глифлозинима. Недавно је објављен веома детаљан преглед на ову тему [144]. Преглед извештаја систему за извештавање о нежељеним догађајима Управе за храну и лекове открио је мањеатријална фибрилацијадогађаје код пацијената на СГЛТ2 инхибиторима у поређењу са другим антидијабетичким лековима [145].

Инфекције генитоуринарног системасу чешћи код пацијената лечених инхибиторима СГЛТ2, што није изненађујуће [38,41,42,146]. Мало је студија које нису пријавиле овај нежељени ефекат. Такође су значајно чешћи код недијабетичара [10]. Међутим, то су обично некомпликоване и углавном појединачне епизоде ​​[147,148]. Такође постоји забринутост због хомеостазе костију. Утврђено је да је повећан ризик од прелома значајан након више класа антидијабетичких лекова, укључујући инхибиторе СГЛТ2 [53]. Међутим, у већини великих студија није забележено повећање броја прелома. Мета-анализе нису у потпуности коначне. Један од њих је открио значајно повећање прелома након канаглифлозина [149]; новија студија није пронашла никакав статистички значај у поређењу са плацебом [150].

Већи ризик од ампутација удова пријављен у ЦАНВАС студији [5] изазвао је забринутост. Међутим, већина великих студија није пронашла повећан ризик, а недавна мета-анализа је потврдила да нема повећања ампутација у комбинованој кохорти од 63.716 пацијената [151]. Овај доказ је био конзистентан за различите типове СГЛТ2 инхибитора, основне популације и дужине употребе терапије. У анализи која укључује ЦАНВАС програм и ЦРЕДЕНЦЕ испитивања, историја претходне ампутације је била најјачи предиктор будуће ампутације [152]; стога, повезаност са лечењем није нужно била узрочна. С друге стране, код експерименталних дијабетичких мишева лечених канаглифлозином [69] пронађен је поремећен опоравак од исхемије задњих екстремитета, тако да овај ризик захтева стални опрез и више експерименталних истраживања.

Неки занимљиви и неинтуитивни налази су пријављени када су глифлозини комбиновани са тренингом и другим модификацијама начина живота. Дапаглифлозин је смањио побољшање осетљивости на инсулин изазвано вежбањем издржљивости [153]. Ефекат саветовања о исхрани такође је ометао исти лек [154]. С друге стране, у другој студији, интензивне вежбе + дапаглифлозин су смањиле масну масу трупа [155]. Међутим, контролне групе су примале само дапаглифлозин, а није било контроле са тренингом без лечења.

Описани нежељени ефекти нису били бројни и нису били довољно озбиљни да укину корисне исходе у горе цитираним студијама.

11. Закључци

Глифлозини смањују количину соли и воде у телу, што смањује оптерећење срца. Повећана доступност кетонских тела и пребацивање потрошње енергије са глукозе на друге изворе побољшава њену исхрану. Тхеоптерећење бубрегатакође се смањује како се хиперфилтрација укида и реапсорпција натријума и глукозе је нижа, што доводи до смањених енергетских потреба. Оба органа имају користи од побољшаног протока крви и бољег снабдевања кисеоником са повећаним хематокритом. Боља функција митохондрија такође доприноси бољем коришћењу енергије и кисеоника у ћелијама. Смањена активност симпатикуса може бити значајан допринос и једном и другомкористи за бубреге и срце. Ови ефекти су брзи и могу делимично да објасне корисне ефекте примећене током краткорочног праћења.

Побољшана компензација дијабетеса или крвног притиска је вероватно повезана са бољим дугорочним исходима након инхибиције СГЛТ2. Поред тога, глифлозини би такође могли да ублаже терет „штедљивог генотипа“ [156]. Мање калорија и соли је доступно телу, чак и без промене навика у исхрани. Овај ефекат се разликује од оног у исхрани са ниским садржајем угљених хидрата јер глифлозини помажу да се излучи не само глукоза која је прогутана већ и глукоза која потиче из других врста хранљивих материја и глуконеогенезе. Повећана липолиза беле масти има додатне користи за друге органе, као што је јетра. Поједностављени графички резиме корисних ефеката СГЛТ2 инхибитора је дат на слици 1.

Слика 1. Повољни ефекти СГЛТ2 инхибитора на бубреге, кардиоваскуларни систем и јетру.

Није очигледно да ли свака од горе описаних метаболичких промена доприноси благотворном ефекту, иу којој мери. Смањена упала и атеросклероза ће вероватно донети још више користи када је доступно дугорочно праћење. Међутим, може се повећати и дугорочни ризик од прелома. Као и код свих нових лекова, неопходно је темељно и пажљиво праћење нежељених ефеката. СГЛТ2 инхибитори су привукли огромно интересовање, које је вероватно на врхунцу тренутно. Њихова многобројна благотворна дејства побољшавају наше наоружање против терета цивилизацијских болести. Ако се нежељени ефекти пажљиво проверавају и контролишу, њихове користи су огромне. Како сваки функционални људски бубрег филтрира глукозу, људи без дијабетеса такође могу да профитирају од дејства ове групе лекова, што се више пута показало.

Прилози аутора: В. ˇЦ.Ц. и ОЗ су подједнако планирали рад, извлачили информације из доступних доказа и процењивали њихову релевантност за рад. В. ˇЦ.Ц. написао је рад. Сви аутори су прочитали и сложили се са објављеном верзијом рукописа.

Финансирање: Ово истраживање је финансирано од истраживачког пројекта Опште универзитетске болнице РВО-ВФН64165.

Сукоб интереса: Аутори изјављују да нема сукоба интереса у вези са садржајем овог рада.