Супериорност цистатина Ц над креатинином за рану дијагнозу акутне повреде бубрега код педијатријске акутне лимфобластне леукемије/лимфобластног лимфома Ⅱ

Резултати

Стопа инциденције и тежина АКИ

Испитали смо 16 особа које су биле подвргнуте укупном оф 75 курсева хемотерапије. Од њих, 12 су били мушкарци, а средња старост је била 9,4 године са интерквартилним распоном (ИКР) од 7,2 до 13,1 година. Средња висина била је 132,5 цм (ИКР, 117,8 до 153,4 цм), а средња телесна тежина је била 28,7 кг (ИКР, 19,1 до 42,4 кг). Индекс телесне масе био је 16,3 (ИКР, 15,7 до 18,4) кг/м2. Средња вредност З-скора за висину и тежину заснована на јапанским стандардима раста (Исојима ет ал. 2016) била је −0.3 (ИКР, −1.0 до {{ 34}}.5) и −0.6 (ИКР, −1,1 до 0,3), респективно (Табела 1).

Као што је приказано у табели 3, свих 16 пацијената развило је АКИ током хемотерапије (100% инциденције) и на крају се опоравило. Током 75 курсева, АКИ је дијагностикован на 58 курсева помоћу еГФР заснованог на ЦисЦ (77%: „Ризик“ 72%, „Повреда“ 4.0%, „Неуспех“ 1,3%, „Губитак“ 0%) и у 49 курсева помоћу еГФР-а заснованог на Цр (65%: „Ризик” 61%, „Повреда” 2,7%, „Неуспех” 1,3%, „Губитак” 0%). АКИ је дијагностикован на 42 курса помоћу еГФР-а заснованог на ЦисЦ и еГФР-а заснованог на Цр (56%), иако ниједанразвијена лиза тумора синдроматоком хемотерапије.

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ДОБИЈЕТЕ ПРИРОДНИ ОРГАНСКИ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНЦХЕ СА 25% ЕХИНАКОЗИДА И 9% АКТЕОЗИДА ЗА ФУНКЦИЈУ БУБРЕГА

Вецистанцхе услуга подршке - највећи извозник цистанцхе у Кини:

Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

Вхатсапп/тел:+86 15292862950

Купите за више детаља о спецификацијама:

хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-схоп

Пошто глукокортикоиди могу утицати на нивое ЦисЦ у серуму (Барди ет ал. 2010; Накамура ет ал. 2018; Цимерман ет ал. 2000), инциденца АКИ заснованог на еГФР заснованом на ЦисЦ упоређена је према статусу терапије глукокортикоидима. Нису нађене значајне разлике у инциденци АКИ: 77,4% током хемотерапије глукокортикоидима и 77,3% током хемотерапије без глукокортикоида. Инциденца АКИ према типу курса хемотерапије приказана је у табели 4. АКИ се често јављао у консолидационим курсевима који су укључивали метотрексат. АКИ је откривен у 24 од 25 курсева консолидације (96%) на основу еГФР-а заснованог на ЦисЦ и 22 од 25 курсева консолидације (88%) на основу еГФР-а заснованог на Цр (Табела 4).

Утврђено је неслагање у 23 курса у погледу инциденције АКИ дијагностикованог еГФР базираним на ЦисЦ и еГФР заснованом на Цр: 7 курсева је дијагностиковано да имају АКИ само помоћу еГФР заснованог на Цр, док је 16 курсева дијагностиковано да имају АКИ само помоћу ЦисЦ- на основу еГФР (табела 3). Међутим, није примећена значајна разлика у инциденци АКИ без обзира на то да ли је за дијагнозу коришћен еГФР заснован на ЦисЦ или еГФР на бази Цр (п=0.104).

Дана до појаве АКИ

Штавише, за 42 курса у којима је АКИ дијагностикован и еГФР базираним на ЦисЦ и Цр, упоредили смо број дана од почетка сваког курса лечења саАКИ дијагноза. Средње време до дијагнозе АКИ било је значајно краће за еГФР базиран на ЦисЦ (8 дана [ИКР, 4 до 21 дан]) него за еГФР заснован на Цр (17 дана [ИКР, 10 до 31 дан], п < 0,001) (слика 1). Међу 42 курса на којима се развија АКИ, било је серијских промена у стопи смањења еГФР заснованог на ЦисЦ и Цр током 2 недеље од почетка хемотерапије (Слика 2). еГФР заснован на ЦисЦ показао је ранији пад од еГФР заснован на Цр.

Дуготрајно праћење Од 16 пацијената, 13 је праћено у марту 2021.

Три пацијента су изгубљена за праћење након што су се преселили у а

Табела 3. Инциденција акутне повреде бубрега (АКИ) током курсева хемотерапије код педијатријске акутне лимфобластне леукемије/лимфобластног лимфома (АЛЛ/ЛБЛ) удаљено место. Трајање праћења након терапије поновне индукције кретало се од 18 до 57 месеци (медијан, 29 месеци; ИКР, 18-45 месеци). Ниједан пацијент није имао значајну протеинурију или није имао еГФР базиран на ЦисЦ < 90 мЛ/мин/1,73 м2.

Пост хоц анализа снаге Пост хоц анализа снаге је спроведена коришћењем Г*Повер 3.1.9.4 (Универзитет Хајнрих-Хајне, Дизелдорф, Немачка) да би се проценио примарни исход времена заАКИ дијагноза(Фаул ет ал. 2007). Величина ефекта наших података била је 0.609. Када је ниво значајности постављен на 0,05, снага је била 0,855, што је било веће од 0,80. Стога је анализа потврдила да је величина узорка довољно велика за статистичку анализу (Цохен 1992).

Слика 1. Поређење дана од почетка хемотерапије до дијагнозе акутне повреде бубрега (АКИ). Просјечни број дана до АКИ (мање или једнако 25% смањења еГФР-а заснованог на ЦисЦ) био је 8 дана (интерквартилни распон, 4 до 21 дан), у поређењу са 17 дана (интерквартилни распон, 10 до 31 дана) у еГФР на бази Цр (п < 0,001). Хоризонталне линије у пољима представљају средње вредности, а доња и горња подручја поља представљају 25. односно 75. перцентиле. Вертикалне линије се протежу од кутије до 5. и 95. перцентила. АКИ, акутна повреда бубрега; Цр, креатинин; ЦисЦ, цистатин Ц; еГФР, процењена брзина гломеруларне филтрације.

Дискусија

Наша студија је открила да је сваки пацијент доживео АКИ бар једном током лечења АЛЛ/ЛБЛ и да је АКИ дијагностикован у 77% укупног бројакурсеви хемотерапијекористећи еГФР базиран на ЦисЦ. Студија је известила о учесталости од 16,2% у кохорти од 831 пацијената који су примали хемотерапију због новонастале педијатријске акутне мијелоидне леукемије (Фисхер ет ал. 2010). Други извештај је показао инциденцу АКИ од 39% у студији на 23 деце са солидним туморима (МцМахон ет ал. 2018). Колико знамо, ниједна студија није проценила инциденцу АКИ међу педијатријским пацијентима са АЛЛ/ЛБЛ. У овој студији, инциденција АКИ током хемотерапије може бити већа од очекивања педијатријских онколога или других раније пријављених стопа инциденције код педијатријских пацијената са раком. Ова разлика у учесталости АКИ може се објаснити са неколико разлога. Прво, честа процена бубрежне функције подсавети педијатријских нефролога, вршење тестова крви најмање 3 пута недељно, довело је до пажљивијег посматрања и успели смо да дијагностикујемо чак и веома благу АКИ. Друго, у претходним студијама коришћени су различити критеријуми. За дијагнозу АКИ, неке студије су користиле смернице за болест бубрега: побољшање глобалних исхода (Сутхерланд ет ал. 2015; Меерсцх ет ал. 2017) или пРИФЛЕ критеријуме (Сетхи ет ал. 2015; Сутхерланд ет ал. 2015.), док су други користили шифре Међународне статистичке класификације болести и сродних здравствених проблема (Ко ет ал. 2018). Треће, лекови који се користе у различитим протоколима можда су утицали на резултате. Четврто, еГФР заснован на Цр примењен је за процену функције бубрега у већини студија (МцМахон ет ал. 2018), а еГФР заснован на ЦисЦ ретко је примењиван (Ионг ет ал. 2017; Накамура ет ал. 2018). Побољшања у дијагностици и лечењу педијатријских пацијената са раком довела су до повећања броја преживелих од рака. Међутим, многе особе које су преживеле рак у детињству развијају здравствене проблеме годинама касније као резултат лечења рака. Кооијманс ет ал. (2019) прегледали су претходне студије о дисфункцији бубрега код особа које су преживеле рак у детињству. Они су известили да се преваленца ЦКД креће од 2,4% до 32%. Друга студија је известила да је 0,5% од преко 10,000 преживелих од рака у детињству лечених 1970-их и 1980-их, развило бубрежну инсуфицијенцију или им је потребна дијализа 18 година након почетне дијагнозе рака. Имали су девет пута већи ризик од њихове браће и сестара без рака (Оеффингер ет ал. 2006). АКИ изазван хемотерапијом карактерише неколико патолошких стања као што су подоцитопатија, акутна тубуларна повреда и кристална нефропатија (Перазелла 2012). Иако опоравак АКИ, неприлагођена поправка и понављајуће повреде у већини случајева могу довести до тубулоинтерстицијалне фиброзе и гломерулосклерозе које резултирају ЦКД (Венкатацхалам ет ал. 2015; Басиле ет ал. 2016), наши налази сугеришу да су онколози можда превидели благе АКИ. Пацијенти са раком обично пролазе кроз неколико курсева хемотерапије, што може довести до поновљене повреде бубрега иповећан ризик од ЦКД. Због тога онколози заједно са нефролозима морају пажљиво открити чак и благи АКИ током хемотерапије.

У овој студији, током 75 курсева, АКИ је дијагностикован у 58 курсева помоћу еГФР заснованог на ЦисЦ (77%) и 49 курсева помоћу еГФР заснованог на Цр (65%). Од ових случајева, дијагноза АКИ је показала добру сагласност коришћењем две мере процене у 42 курса. Насупрот томе, постојала је неслагања у инциденци АКИ дијагностикованог еГФР базираним на ЦисЦ и еГФР заснованом на Цр у 23 курса, иако није пронађена значајна разлика у инциденци АКИ без обзира да ли је еГФР заснован на ЦисЦ или еГФР заснован на Цр је коришћен за дијагнозу (п=0.104). Предлажемо да следећи механизми доприносе овој неслагања: Међу седам курсева којима је дијагностикован само АКИ помоћу еГФР заснованог на Цр, шест пацијената (86%) је примило аспарагиназу непосредно пре развоја АКИ. Пошто аспарагиназа може снизити нивое ЦисЦ у серуму сузбијањем нивоа тријодотиронина у крви, који промовише секрецију ЦисЦ из глатких мишића путем трансформације фактора раста-бета 1, АКИ процењен коришћењем еГФР заснованог на ЦисЦ може бити занемарен због снижених нивоа ЦисЦ у серуму код пацијената који примају аспарагиназу ( Ферстер и сарадници 1992; Котајима и сарадници 2010). У међувремену, међу 16 курсева којима је дијагностикован АКИ коришћењем само еГФР заснованог на ЦисЦ, већина је имала негативан З-сцоре за телесну тежину, што сугерише да су имали смањену мишићну масу. Пошто су нивои Цр у серуму у великој мери под утицајем мишићне масе, то би могло да доведе до лажно негативних резултата у дијагнози АКИ на основу еГФР-а заснованог на Цр. У суштини, Раиар ет ал. (2013) су известили да су деца са АЛЛ-ом имала нижу масу скелетних мишића (средњи З резултат од -0,18) од здраве деце у време постављања дијагнозе.

Слика 2. Стопа смањења еГФР-а на бази ЦисЦ и еГФР-а на бази Цр током курсева хемотерапије са акутном повредом бубрега (АКИ). Приказана је средња стопа смањења еГФР-а на бази ЦисЦ (пуна линија) и еГФР-а на бази Цр (испрекидана линија) од почетка хемотерапије међу 42 курса са АКИ. Хоризонталне линије у пољима представљају средње вредности, а доња и горња подручја поља представљају 25. односно 75. перцентиле. Вертикалне линије се протежу од кутије до 5. и 95. перцентила. АКИ, акутна повреда бубрега; Цр, креатинин; ЦисЦ, цистатин Ц; еГФР, процените стопу гломеруларне филтрације.

Серум Цр се обично користи у дијагнози АКИ и праћењубубрежна функција. Међутим, његови нивои се можда неће променити све док се не изгуби приближно 50% функције бубрега (Нгуиен и Деварајан 2008). ЦисЦ је протеин ниске молекуларне тежине који стално производе и луче ћелије са језгром у целом телу. Слободно се филтрира у гломерулу и потпуно се реапсорбује и метаболише у бубрежним проксималним тубулима; има инверзну корелацију са ГФР мерено коришћењем радиоизотопа (Цолл ет ал. 2000). Због ових биолошких карактеристика, ЦисЦ би потенцијално могао бити погоднији за процену бубрежне функције код деце (Ланкисцх ет ал. 2006; Накхјаван Схахраки ет ал. 2017). Недавна мета-анализа је показала супериорност ЦисЦ над Цр у дијагностици АКИ (Накхјаван Схахраки ет ал. 2017), што представља одговарајућу алтернативу традиционалним дијагностичким мерама у нефрологији. Међутим, примена глукокортикоида код одраслих пацијената са астмом и солидним туморима може повећати нивое ЦисЦ у серуму независно од функције бубрега, иако тачан механизам остаје непознат (Бјарнадоттир ет ал. 1995; Манетти ет ал. 2005). Ово може резултирати лажно повећаном инциденцом АКИ ако се процени помоћу еГФР-а заснованог на ЦисЦ. Насупрот томе, постоји контроверза око тога да ли глукокортикоиди утичу на нивое ЦисЦ у серуму код педијатријских пацијената (Бокенкамп ет ал. 2002; Фостер ет ал. 2006; Бокенкамп ет ал. 2007; Барди ет ал. 2010; Слорт ет ал. 2012). Стога, у овој студији, инциденца АКИ је упоређена одвојено према статусу терапије глукокорти хладном. Резултати нису показали значајну разлику између два режима у погледу АКИ: први је био 77,4%, док је други био 77,3% (Табела 3). Штавише, серијске промене у стопи смањења еГФР-а заснованог на ЦисЦ током 42 курса АКИ, који су укључивали 28 курсева са глукокортикоидима, показали су побољшање функције бубрега у року од 12 дана упркос континуираној примени глукокортикоида током 2 недеље. Узети заједно, верујемо да глукокортикоиди имају занемарљив ефекат на серумске нивое ЦисЦ и еГФР засноване на ЦисЦ и да резултати наше студије сугеришу да је еГФР заснован на ЦисЦ осетљивији од еГФР заснован на Цр за процену функције бубрега код пацијената са АЛЛ/ ЛБЛ. Такође смо упоредили учесталост АКИ према врсти курса хемотерапије. АКИ се често јављао током курсева консолидације, вероватно због употребе високих доза метотрексата. Иако није статистички значајно, у сва четири типа курса, АКИ је детектован чешће када се дефинише коришћењем еГФР заснованог на ЦисЦ у односу на еГФР заснован на Цр, што показује корисност еГФР заснованог на ЦисЦ у дијагностици АКИ током хемотерапије.

Иако еГФР засновани на ЦисЦ и Цр имају предности и недостатке, открили смо дефинитивну предност еГФР заснованог на ЦисЦ у односу на еГФР засновану на Цр зарана дијагнозаАКИ код педијатријских пацијената са АЛЛ/ЛБЛ који су подвргнути хемотерапији. Откривање АКИ у раној фази омогућило би одговарајуће заштитне мере за спречавање даљег оштећења бубрега. Могуће превентивне терапијске опције укључујући смањење дозе лека, хидратацију, давање диуретика (Хорие ет ал. 2018) и других лекова који штите бубреге могу допринети превенцији будуће ЦКД. У овој студији, пратили смо пацијенте у просеку од 29 месеци након реиндукционих курсева да бисмо потврдили развој ЦКД; ниједан пацијент није имао смањен еГФР. Пошто пацијенти који имају АКИ су у опасности од будуће ЦКД, наставићемо даље праћење.

Ова студија има нека ограничења која треба узети у обзир. Прво, пошто су се сви пацијенти из студије опоравили природним путем, није спроведена никаква интервенција за решавање АКИ. Потребне су даље студије да би се утврдило да ли се опоравак може убрзати интервенцијама, као што је смањење дозе средстава против рака, инфузија велике запремине течности или алкализација. Штавише, потребне су будуће проспективне студије како би се утврдило да ли рана интервенција може смањити ризик од развоја ЦКД. Друго, лекови из претходних курсева лечења могу имати резидуални ефекат на наредне курсеве. Ипак, пошто је средњи еГФР заснован на ЦисЦ на почетку сваког курса лечења био 160 (ИКР, 135 до 181), верујемо да је ова могућност прилично ниска. Треће, величина узорка је била мала. Међутим, величина узорка је била довољна за процену примарног исхода времена до дијагнозе АКИ. Величина ефекта у нашој студији била је 0,609, што је довољно за непараметарске податке. Мала величина узорка ограничавала је даља детаљна истраживања у вези са ефектима појединачних протокола лечења или лекова. Неопходне су детаљније студије са више пацијената

Закључно, резултати наше студије су истакли два важна аспекта у вези са АКИ код пацијената који су подвргнути хемотерапији за педијатријски АЛЛ/ЛБЛ. Прво, показали смо могућност високе инциденције АКИ међу пацијентима. Иако је нефротоксичност добро позната код хемотерапије уз употребу неких специфичних лекова, ниједан тренутни извештај није проценио нефротоксичност услед АЛЛ/ЛБЛ третмана код деце. Честа посматрања су нам омогућила да откријемо чак и благи АКИ. Друго, еГФР заснован на ЦисЦ омогућио је ранију дијагнозу АКИ него еГФР заснован на Цр. Стога, узимајући у обзир предности и недостатке еГФР-а заснованог на ЦисЦ и еГФР-а заснованог на Цр у дијагностици АКИ у детињству током хемотерапије, предлажемо честу процену бубрежне функције помоћу обе мере.

Захвалнице Желели бисмо да се захвалимо Едитаге-у (хттпс://ввв.едитаге.цом) за уређивање на енглеском језику.

Ауторски доприноси СА, СТ и КК су осмислили студију; ТИ, СА и ИА су прикупили податке; ТИ, СА, ИА и СИ анализирани подаци; ТИ, СА, МР и ИА написали су рукопис; и СИ, ТО, ТК и СТ дали су техничку подршку и критички прегледали рукопис. КК је надгледао цео процес студирања. Сви аутори су прочитали и одобрили коначни рукопис.

Референце

Акцан-Арикан, А., Заппителли, М., Лофтис, ЛЛ, Васхбурн, КК, Јефферсон, ЛС & Голдстеин, СЛ (2007) Модификовани критеријуми РИФЛЕ код критично болесне деце са акутном повредом бубрега. Киднеи Инт, 71, 1028-1035. Барди, Е., Добош, Е.,

Каппелмаиер, Ј. & Кисс, Ц. (2010) Диференцијални ефекат кортикостероида на серумски цистатин Ц код тромбоцитетопске пурпуре и леукемије. Патхол. Онцол. Рес., 16, 453-456.

Басиле, ДП, Бонвентре, ЈВ, Мехта, Р., Нангаку, М., Унвин, Р., Роснер, МХ, Келлум, ЈА & Ронцо, Ц.; АДКИ КСИИИ радна група (2016) Напредак након АКИ: разумевање неприлагођених процеса поправке ради предвиђања и идентификације терапијских третмана. Џем. Соц. Непхрол., 27, 687-697. Бјарнадоттир, М., Грубб, А. & Олафссон, И. (1995) Повећање производње цистатина Ц у ХеЛа ћелијама изазвано промотором, изазвано дексаметазоном. Сцанд. Ј. Цлин. Лаб. Инвест., 55, 617-623. Бокенкамп, А., Лаарман, ЦА,

Браам, КИ, ван Вијк, ЈА, Корс, ВА, Коол, М., де Валк, Ј., Боуман, АА, Спрееувенберг, МД и Стоффел-Вагнер, Б. (2007) Ефекат терапије кортикостероидима на нискомолекуларне тежина протеин маркери функције бубрега. Цлин. Цхем., 53, 2219-2221. Бокенкамп, А., ван Вијк, ЈА, Лентзе, МЈ и Стоффел-Вагнер, Б. (2002) Ефекат терапије кортикостероидима на серумске концентрације цистатина Ц и бета{8}}микроглобулина. Цлин. Цхем., 48, 1123-1126. Циаримболи, Г., Холле, СК, Волленброцкер, Б., Хагос, И., Реутер, С.,

Бурцкхардт, Г., Биерер, С., Херрманн, Е., Павенстадт, Х., Росси, Р., Клета, Р. & Сцхлаттер, Е. (2011) Нови трагови за нефротоксичност изазвану ифосфамидом: преференцијална ренална апсорпција преко људски органски транспортер катјона 2. Мол. Пхарм., 8, 270-279. Цимерман, Н., Бргуљан, ПМ, Красовец, М., Шушковић, С. & Кос, Ј. (2000) Серумски цистатин Ц, снажан инхибитор цистеин протеиназа, је повишен код астматичара. Цлин. Цхим. Ацта, 300, 83-95.