Нефротоксичност инхибитора имунолошке контролне тачке: Анализа диспропорционалности од 2013. до 2020.

Резултати

Дескриптивна анализа

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) био већи од оних који нису старији (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofНефротоксичност везана за ИЦИ.

У табели 2 приказане су клиничке карактеристике пацијената сатоксичност бубрегакористећи ИЦИ и било које друге лекове. Приказани су број и проценат. *Недостаје вредност у бази података ФАЕРС. АЕ, нежељени догађаји; ИЦ025, доњи крај интервала поверења од 95% ИЦ; РОР025, доња граница интервала поверења од 95% РОР; Празне ћелије; нема довољно података за израчунавање.

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ДОБИЈЕТЕ ПРИРОДНИ ОРГАНСКИ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНЦХЕ СА 25% ЕХИНАКОЗИДА И 9% АКТЕОЗИДА ЗА ФУНКЦИЈУ БУБРЕГА

Вецистанцхе услуга подршке - највећи извозник цистанцхе у Кини:

Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

Вхатсапп/тел:+86 15292862950

Купите за више детаља о спецификацијама:

хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-схоп

Међутим, уочене су разлике у различитим специфичним нефротоксичним нежељеним ефектима у свим режимима ИЦИ. Међу свим извештајима о нежељеним ефектима нефротоксичности, акутна повреда бубрега (2,404, 33,37%), бубрежна инсуфицијенција (1,128, 15,66%), оштећење бубрега (778, 10,8%), тубулоинтерстицијски нефритис (616,30%). 4.86%) и поремећај бубрега (299, 4,15%) су најчешће пријављивани (Табела 5). Ови извештаји чине 77,47% свих извештаја. Остали извештаји о нежељеним ефектима нефротоксичности сматрају се ретким.

Спектар нежељених ефеката нефротоксичности се разликује у режимима имунотерапије.

Када је урађена даља анализа, постојала је значајна разлика између нежељених ефеката повезаних са нефротоксичношћу и атезолизумаба укупно (ИЦ025: 0.05; РОР025: 1.04), али не и остали ИЦИ (табела 6). Једанаест преферираних термина (ПТ) је било значајно повезано са лечењем атезолизумабом, у распону од фонефренитиса (РОР025=1.20, ИЦ025=0.07) до хроничног гломерулонефритиса (РОР025=51.95, ИЦ{ {13}}.17). Ниволумаб је био са најширим спектром бубрежних АЕ са 26 ПТ детектованих као сигнали, у распону од анурије (РОР025=1.02, ИЦ025=−0.03) до аутоимуног нефритиса (РОР025=29.03 , ИЦ025=3.46). Двадесет и један ПТ је био значајно повезан са лечењем пембролизумабом, у распону од реналне тубуларне некрозе (РОР025=1.06, ИЦ025=0.04) до имунолошки посредованог бубрежног поремећаја (РОР025=185.22 , ИЦ025=1.69). Девет ПТ је значајно повезано са лечењем ипилимумабом, у распону од нефротског синдрома (РОР025=1.08, ИЦ025=−0.04) до аутоимуног нефритиса (РОР025=72.67, ИЦ{{42} }.77). За дурвалумаб је откривено 7 сигнала диспропорционалности, у распону од биотичке микроангиопатије (РОР025= 1.97, ИЦ025=0.77) до аутоимуног нефритиса (РОР025=18.27, ИЦ{{51} }.72). Пријављен је мали број других сигнала. Али пронађени су неки веома јаки сигнали. Авелумаб је био много снажнији повезан са пијелонефритисом (РОР025=5.27, ИЦ025=1.17). Цемиплимаб је био много снажнији повезан са аутоимуним нефритисом (РОР025=375.35, ИЦ025=0.83) и одбацивањем трансплантата бубрега (РОР025=13.22, ИЦ025=0.20) . Тремелимумаб је био много снажнији повезан са нефритисом (РОР025=27.90, ИЦ025=2.83) итд (слике 1 и 2).

Дискусија

Статистичке анализе су корисни алати

Табела 6 приказује информације о укупном и специфичном броју ИЦИ у 2*2 табелама контингентности и резултате прорачуна анализом диспропорционалности. Фонт ће бити подебљан ако је РОР025 већи од 1 или ИЦ025 већи од 0. (а) Број записа са АЕ бубрега пријављених за ИЦИ. (б) Број записа са било којим другим нежељеним ефектима пријављеним за ИЦИ. (ц) Број записа са било којим нежељеним ефектима бубрега за друге лекове. (д) Број записа о другим нежељеним реакцијама за друге лекове. РОР, однос шанси за извештавање; РОР025, доњи крај интервала поверења од 95% РОР; ИЦ, информациона компонента; ИЦ025, доњи крај интервала поверења од 95% ИЦ.

у помагању детекције сигнала у системима за спонтано извештавање. У претходној студији, РОР је изабран као неодговарајући алгоритам за анализу националности за карактеризацију спектра, учесталости и клиничких карактеристика нежељених догађаја повезаних са ИЦИ (Расцхи ет ал. 2019). Међутим, ниједан индивидуални приступ детектовању сигнала није адекватан и истовремена употреба других метода је неопходна (ван Пуијенброек ет ал. 2002). Стога су у овој студији коришћене две методе, РОР и БЦПНН. Треба обратити пажњу на одабир временских интервала. У претходној студији, диспропорционалност и Бајесова анализа су коришћени у прикупљању података за скрининг сумњивих нежељених ефеката на бубреге након примене различитих ИЦИ, на основу ФАЕРС-а од јануара 2004. до септембра 2019. (Цхен ет ал. 2020). Међутим, ИЦИ-јево релативно веће тржиште, ипилимумаб, било је на листи 2011. Сувишни подаци повећавају резултате анализе у грешкама вероватноће. Наша студија је студија фармаковигиланце о токсичности непх повезаних са ИЦИ заснованом на више од 50 милиона записа у одговарајућем периоду. Ово чини наш закључак стабилнијим у поређењу са онима из других студија.

Већина клиничких испитивања ИЦИ-а је проценила клиничке ефекте осим нежељених ефеката и дат им је само кратак кратак опис ових тешких или чак фаталних нежељених ефеката. Колико нам је познато, ова студија је донедавно најсистематичнија и најсвеобухватнија збирка за упоређивање асоцијација нежељених ефеката на бубреге након различитих ИЦИ у пракси у стварном свету на основу ФАЕРС базе података фармаковигиланце. Претходна истраживања показују да ИЦИ могу повећати ризик од токсичности система органа као што су ендокрина, хематолошка, токсичност за ухо и лавиринт (Зхаи ет ал. 2019; Ху ет ал. 2020; Ие ет ал. 2020). Нефротоксичност је ретка. Чини 2,47% међу свим ИЦИ записима са најновијим подацима од 1. јануара 2013. до 30. јуна 2020. године.

Нефротоксичност на основу пола

У поређењу са пацијентима мушког пола, нефротоксични нежељени ефекти су пријављени више од оних пријављених међу пацијентима женског пола (63,66% наспрам 29,96%). Резултат одражава да су мушкарци популација високог ризика за нефротоксичне АЕ након третмана ИЦИ лековима. Претходна истраживања су то такође потврдила (Цхен ет ал. 2020). Разлог за разлику у учесталости јављања нефротоксичности између мушкараца и жена може бити повезан са нивоом полних хормона. Мушки хормони имају штетан ефекат у смислу повећања оксидативног стреса, активирања система ренин-ангиотензин и погоршања фиброзе унутар оштећеног бубрега, али женски хормони имају ренопротективни ефекат (Валдивиелсо ет ал. 2019). Стога, клиничка примена ИЦИ лекова треба да се фокусира на појаву нефротоксичности код мушких пацијената.

Повезаност укупне нефротоксичности са укупном употребом ИЦИ

Бубрег је витални орган за производњу урина, регулацију електролита и воде и хомеостазу хранљивих материја и метаболита у телу (Лиу ет ал. 2019). Лекови су релативно чест узрок повреде бубрега (Марковитз и Перазелла 2005; Перазелла 2005, 2009, 2012; Уцхино ет ал. 2007; Иззедине ет ал. 2009; Моффетт и Голдстеин 2011; Хосте5 ет ал. 201). Нефротоксичност изазвана лековима је чешћа код хоспитализованих пацијената, посебно пацијената на одељењу интензивне неге (Мехта ет ал. 2004; Уцхино ет ал. 2007; Моффетт и Голдстеин 2011; Хосте ет ал. 2015), а на њу утиче инхерентни нефротоксични потенцијал лек, основне карактеристике пацијента које повећавају ризик од повреде бубрега, као и метаболизам и излучивање потенцијално штетног агенса путем бубрега (Перазелла 2003, 2005, 2009; Марковитз и Перазелла 2005). Контролна група може испољити већи удео бубрежне токсичности. Такође, ИЦИ записи могу да испоље превише токсичности за друге органске системе, што може довести до тога да нема значајне повезаности између бубрежних нежељених ефеката и ИЦИ.

Нефротоксичност и атезолизумаб

Бубрег се састоји од гломерула и тубула. Не постоји тенденција токсичности сваког дела у групи атезолизумаба (Табела 7), што се може приписати механизму овог лека. Атезолизумаб је конструисано хуманизовано моноклонско ИгГ1 антитело које се селективно везује за ПД-Л1 и спречава његову интеракцију са ПД-1 и Б7.1 док штеди интеракцију између ПД-Л2 и ПД-1. У одређеном степену, атезолизумаб може имати већи апетит за ПД-Л1 рецепторе који су расути по бубрезима, што би требало потврдити више емпиријских студија.

Доказана нефротоксичност и ИЦИ

Резултати показују да акутна повреда бубрега, ИгА нефропатија и нефритис показују значајну разлику са парцијалним ИЦИ, а неки од ових сигнала су били јачи од других (слика 2). Ово може бити повезано са механизмом ИЦИ. ЦТЛА-4 је део породице имуноглобулина Б7:ЦД28 који се налази на површини Т-ћелија и преноси инхибиторни сигнал на Т-ћелије. ПД-1 се експримује на Т-ћелијама и везује се за своје лиганде ПД-Л1 и ПД-Л2 који се експримирају у ћелијама рака и другим имуним ћелијама. Антитела против ПД-1, као што су ниволумаб, пембролизумаб и паливизумаб, или ПД-Л1, као што су МЕДИ4736 и МПДЛ3280А повећавају антитуморски Т-ћелијски одговор блокирањем интеракције ПД1 и ПД-Л1 како би се спречила Т -инактивација ћелија (Цурран ет ал. 2010). Акутна повреда бубрега, ИгА нефропатија и нефритис су сложене болести са много подтипова и постоји много узрока болести (Цортазар ет ал. 2016; Мамлоук ет ал. 2019). Досадашња истраживања нису била у могућности да елаборирају патолошки механизам. Али оно што је сигурно је да ће промене у имунолошком систему утицати на друга ткива, што је у складу са карактеристикама људског тела.

Аутоимуни нефритис и ИЦИ

Резултати показују да су аутоимуни нефритис и различити лекови повезани, укључујући атезолизумаб (РОР025=20.97, ИЦ025=1.11), цемиплимаб (РОР025=375.35, ИЦ{{ 6}}.83), ипилимумаб (РОР025=72.67, ИЦ025=3.77), дурвалумаб (РОР025=18.27, ИЦ025=0.72), ниволумаб (РОР025=29.03, ИЦ025=3.46) и пембролизумаб (РОР025=38.15, ИЦ025=3.21). Није помињано у претходним студијама. Аутоимуни нефритис је болест узрокована оштећењем аутоимуног система. Горе поменути медицински механизам ИЦИ је веома релевантан за аутоимуни нефритис. Због тога медицинско особље мора обратити пажњу на физичко стање таквих пацијената у клиничкој употреби.

Закључак

Ова студија је свеобухватно проценила повезаност ИЦИ и потенцијалних нефротоксичности из праксе у стварном свету. Све у свему, није откривена значајна повезаност између ИЦИ и нежељених ефеката бубрега, док је постојала значајна разлика између нежељених ефеката повезаних са нефротоксичношћу и атезолизумаба укупно. И нефротоксичности специфичне за класу откривене су у неколико стратегија ИЦИ имунотерапије. Делимични резултати су били у складу са претходном литературом. Резултати показују да акутна повреда бубрега, ИгА нефропатија и нефритис показују значајну разлику са парцијалним ИЦИ. Истовремено су се појавила и открића. Аутоимуни нефритис и различити лекови су повезани, укључујући атезолизумаб, цемиплимаб, ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб. У клиничкој примени ИЦИ, пажњу треба посветити пацијентима, посебно пацијентима мушког пола и старијим пацијентима, саакутна повреда бубрега, нефритис, аутоимуни нефритис, идруги нефротоксичниАЕс. Клиничари морају подсетити на сродне нежељене ефекте нефротоксичности.

ПризнањаОву студију су финансирале Национална фондација за природне науке Кине (81303315) и Фондација за природне науке провинције Лиаонинг (20180550342).

Сукоб интересаАутори изјављују да нема сукоба интереса

Референце

Цхен, Г., Кин, И., Фан, К., Зхао, Б., Меи, Д. & Ли, Кс. (2020) Нежељени ефекти на бубреге након употребе различитих режима инхибитора имунолошке контролне тачке: фармакоепидемиологија у стварном свету проучавање података постмаркетиншког надзора.

рак мед.,9, 6576-6585. Цортазар, ФБ, Марроне, КА, Трокелл, МЛ, Ралто, КМ, Хоениг, МП, Брахмер, ЈР,

Ле, ДТ, Липсон, ЕЈ, Глезерман, ИГ, Волцхок, Ј., Цорнелл, ЛД, Фелдман, П., Стокес, МБ, Запата, СА, Ходи, ФС, ет ал. (2016) Клиничкопатолошке карактеристике акутне повреде бубрега повезане са инхибиторима имунолошке контролне тачке.Киднеи Инт., 90, 638-647. Цурран, МА, Монталво, В., Иагита, Х. & Аллисон, ЈП (2010) ПД-1 и ЦТЛА-4 блокада комбинације проширује инфилтрирајуће Т ћелије и смањује регулаторне Т и мијелоидне ћелије унутар Б16 тумора меланома .Проц. Натл. Акад. Сци. сад, 107, 4275- 4280. Хеллманн, МД, Паз-Арес, Л., Бернабе Царо, Р., Зуравски, Б., Ким, СВ, Царцерени Цоста, Е., Парк, К., Алекандру, А., Лупинацци, Л., де ла Мора Јименез, Е., Сакаи, Х., Алберт, И., Вергненегре, А.,

Петерс, С., Сиригос, К., ет ал. (2019) Ниволумаб плус ипилимумаб у узнапредовалом карциному плућа не-малих ћелија.Н. Енгл. Ј. Мед., 381, 2020-2031. Хосте, ЕАЈ, Багсхав, СМ, Белломо, Р., Цели, ЦМ, Цолман, Р., Цруз, ДН, Едипидис, К., Форни, ЛГ, Гомерсалл, ЦД, Говил, Д., Хоноре,

ПМ, Јоаннес-Боиау, О., Јоаннидис, М., Корхонен, А.-М., Лаврентиева, А., ет ал. (2015) Епидемиологија акутне повреде бубрега код критично болесних пацијената: мултинационална АКИ-ЕПИ студија.

Интензивна нега Мед., 41, 1411-1423. Ху, Ф., Ие, Кс., Зхаи, И., Ксу, Ј., Гуо, Кс., Гуо, З., Зхоу, Кс., Руан, И., Зхуанг, И. & Хе, Ј. ( 2020) Токсичност уха и лавиринта изазвана инхибиторима имуних контролних тачака: анализа диспропорционалности од 2014. до 2019.Имунотерапија, 12, 531-540.