Неутропенија изазвана клопидогрелом код 80--годишњег пацијента са хроничном болешћу бубрега који је подвргнут перкутаној коронарној интервенцији: Извештај о случају и преглед литературе

Апстрактан

1. Позадина

Клопидогрел је широко распрострањен антитромбоцит и делује као инхибитор аденозин дифосфатног рецептора. Неутропенија је редак, али озбиљан нежељени ефекат клопидогрела. Није познато да ли овај нежељени ефекат има везе са оштећеном функцијом бубрега.

2. Презентација случаја

Мушкарцу старом {{0}} године са хроничном болешћу бубрега дијагностикован је инфаркт миокарда без СТ елевације и подвргнут је перкутаној коронарној интервенцији. Током хоспитализације, пацијенту је дијагностикована нефропатија изазвана контрастом, лечена симптоматски и отпуштена са повратним нивоом креатинина на почетну линију. Две недеље касније, пацијент се јавио у хитну помоћ са температуром и зимицама. Комплетна крвна слика је показала леукопенију (0.84× 103 /мм3) и тешку неутропенију (0,13×103 /мм3). Крвокултуре су биле позитивне на Псеудомонас аеругиноса. Клопидогрел је одмах прекинут и прешао на тикагрелор. Пацијенту су давани имипенем и фактори који стимулишу колонију гранулоцита. Пацијентова бела крвна зрнца и апсолутни број неутрофила били су у границама нормале након четири дана лечења. Пацијент је отпуштен након 10-дневне хоспитализације, а његова комплетна крвна слика је била нормална током даљих контрола.

3. Закључци

Клопидогрел је био највероватнији примарни узрок неутропеније у нашем случају. Инциденца неутропеније изазване клопидогрелом је ниска и тачан механизам није у потпуности објашњен. Дајемо предлоге за лечење неутропеније повезане са клопидогрелом и сумирамо свих пет случајева неутропеније изазване клопидогрелом код пацијената са оштећеном функцијом бубрега.

Кликните овде да бисте сазнали шта је Цистанцхе и купите Цистанцхе производе

Кључне речи

Клопидогрел, неутропенија, ЦКД, ПЦИ.

Позадина

Клопидогрел се често користи као део двоструке антиагрегационе терапије (ДАПТ) код пацијената са акутним коронарним синдромом или оних који су подвргнути перкутаној коронарној интервенцији (ПЦИ). Клопидогрел је антитромбоцит који инхибира везивање аденозин дифосфата (АДП) за П2И12 рецептор [1]. Клопидогрел може да изазове потенцијалне хематолошке нежељене ефекте, а неутропенија је ретка, али озбиљна нежељена дејства, са уоченом инциденцом од 0.10 процената према ЦАПРИЕ испитивању [2]. Овде извештавамо о случају неутропеније изазване клопидогрелом код пацијента са хроничном болешћу бубрега (ЦКД) који је био подвргнут ПЦИ и сумирамо свих пет случајева неутропеније изазване клопидогрелом код пацијената са оштећеном функцијом бубрега.

Презентација случаја

Један 80-годишњи мушкарац жалио се на повремене болове у грудима током три недеље. Током овог периода, дијагностикован му је инфаркт миокарда без елевације СТ (НСТЕМИ). Пацијент је у прошлости имао хипертензију (лечен амлодипином и рамиприлом), дијабетес мелитус типа 2 (лечен гларгином, аспартом и воглибозом) и двогодишњу историју хроничне болести бубрега (стадијум 4). Због забринутости због погоршања функције бубрега, пре преласка у нашу болницу, додељена му је медицинска терапија. Лечен је аспирином (100 мг дневно), клопидогрелом (75 мг дневно) и изосорбид мононитратом (20 мг дневно) три недеље пре пријема.

Приликом пријема, хематолошки налази су показали нормалан хемоглобин (12,3 г/дЛ), број леукоцита (7,85× 103 / мм3), број неутрофила (5,13× 103 /мм3) и број тромбоцита (183× 103 /мм3). Његов основни ниво креатинина био је 3,35 мг/дЛ, а процењена брзина гломеруларне филтрације (еГФР) била је 16,42 мЛ/мин/1,73 м2. Пре заказане ПЦИ, примењена је ударна доза од 300 мг клопидогрела и 300 мг аспирина. Током захвата постављена су два стента у леву предњу силазну артерију, а два стента у десну коронарну артерију. Пацијент је након процедуре примио дозу одржавања клопидогрела 75 мг дневно и аспирина 100 мг дневно. Узимајући у обзир његову ниску брзину гломеруларне филтрације (ГФР), дали смо интравенски изотонични нормални физиолошки раствор 24 х пре и после процедуре, а доза контраста за ПЦИ је била 150 мЛ. Због малог излучивања урина и повишеног креатинина (са 3,35 на 4,81 мг/дЛ), пацијенту је примењена интермитентна венска хемофилтрација (ИВВХФ) укупно шест пута (слика 1). Хемоглобин му је пао са 12,3 на 6,5 г/дЛ, што је највероватније било због бубрежних узрока и губитка крви током ИВВХФ-а, па му је дата трансфузија црвених крвних зрнаца од три јединице. У међувремену, његова бела крвна зрнца и број неутрофила били су у границама нормале. Десетог дана након ПЦИ процедуре, његово излучивање урина се повећало на 1590 мЛ, а ниво креатинина се смањио на 3,16 мг/дЛ (слика 1), и до тада смо прекинули хемофилтрацију. Затим је отпуштен са почетним нивоом креатинина од 3,37 мг/дЛ и нормалним бројем леукоцита од 7,5×103/мм3. Његове отпусне листе лекова су укључивале клопидогрел (75 мг дневно), аспирин (100 мг дневно), изосорбид мононитрат (30 мг дневно), аторвастатин (20 мг дневно), карведилол (6,25 мг два пута дневно), фуросемид (20 мг дневно) и еритропоетин (10,000 ИУ три пута недељно субкутано).

51. дана терапије клопидогрелом, пацијент је отишао у клинику на праћење без симптома осим анорексије, а његова комплетна крвна слика је показала број леукоцита од 2,5× 103 /мм3 и број неутрофила од 1.0× 1{{20}}3 /мм3. Пацијенту је наложено да дође у клинику ради помног праћења комплетне крвне слике. 55. дана лечења клопидогрелом дошао је у Ургентни центар пожаливши се на температуру и дрхтавицу са температуром од 39,0 степени. Био је поспан, али узбуђен. Витални знаци су показали да је број откуцаја срца био 110, брзина дисања била је 22, крвни притисак је био 99/58 ммХг, а засићеност О2 била је 100 процената. Комплетна крвна слика је показала леукопенију (0,84× 103 /мм3) и тешку неутропенију (0,13×103 /мм3). Пошто је неутропенична грозница потенцијално опасна по живот, наш приоритет је била почетна процена и брзо лечење фебрилне неутропеније. Дати су интравенски нормални физиолошки раствор и додатни кисеоник. Два сета хемокултура су узета пре интравенских емпиријских антибиотика широког спектра (имипенем/циластатин). Због критичног стања овог пацијента примењен је субкутани фактор стимулације колоније гранулоцита (Г-ЦСФ). С обзиром на могућност неутропеније изазване лековима, клопидогрел се више није користио и замењен је тикагрелором (90 мг два пута дневно). Даљи тестови крви су показали нормалне електролите и тестове функције јетре, ниво креатинина од 3,96 мг/дЛ и повишен Ц-реактивни протеин од 18 нг/дЛ. Извршили смо неколико лабораторијских тестова и студија сликања да бисмо идентификовали потенцијалне патогене и изворе инфекције. Два сета хемокултура су била позитивна на Псеудомонас аеругиноса, а тестови осетљивости на антибактерије су показали да је патоген осетљив на имипенем. Уобичајене вирусне студије су биле негативне (ЦМВ, ЕБВ, грип, ХИВ, вирус хепатитиса). Што се тиче извора инфекције, пацијент није имао сталне катетере, није имао оштећење коже, није било абнормалности током орофарингеалних и периректалних прегледа, а жалио се на бол у стомаку или дијареју. Анализа урина била је негативна на бела крвна зрнца. Приликом аускултације чули су се пуцкетање, а рендгенски снимци грудног коша и ЦТ скенови грудног коша показали су замућење од брушеног стакла у десном доњем режњу. Дакле, примарни извор инфекције је највероватније изазван плућном инфекцијом која се касније развила у сепсу.

Цистанцхе додатак

Извршили смо темељну диференцијалну дијагнозу потенцијалних узрока неутропеније. Добијене су даље лабораторијске процене, укључујући нивое витамина Б12 и фолне киселине, аутоимуна антитела, размазе периферне крви и ултразвук абдомена (да би се искључила спленомегалија), и сви они нису показали абнормалности. Уобичајене етиологије неутропеније код старијих укључују инфекције, лекове, недостатке у исхрани, хематолошке малигне болести и аутоимуне поремећаје [3]. Узроци исхране су искључени јер су нивои витамина Б12 и фолне киселине били у границама нормале. Аутоимуни поремећаји су мало вероватни због негативних аутоимуних антитела. Што се тиче хематолошких узрока, брз одговор овог пацијента на лечење и нормални размази периферне крви умањили су вероватноћу хематолошких малигнитета, а ултразвук абдомена је показао нормалну величину слезине што је искључило хиперспленизам. Што се тиче инфекција, вирусне серологије (ЦМВ, ЕБВ, инфлуенца, ХИВ, вирус хепатитиса) су биле негативне, али позитивне хемокултуре су показале да би сепса Псеудомонас могла бити потенцијални узрок неутропеније. С друге стране, неутропенија изазвана лековима била је још једно могуће објашњење. Међу свим лековима које је користио, клопидогрел, аспирин и фуросемид могу довести до неутропеније. Међутим, клопидогрел је био једини лек који је почео да се користи по први пут у последња три месеца, због чега је мало вероватно да ће други лекови бити узрок неутропеније. Међу ова два вероватна узрока, пацијент није имао температуру или симптоме инфекције када је неутропенија први пут откривена 51. дана лечења клопидогрелом. Стога је вероватније да се неутропенија јавила пре сепсе, а не супротно. Штавише, према моноцентричној кохортној студији, 34 процента пацијената са агранулоцитозом изазваном лековима првенствено је имало септикемију или септички шок [4], а проценат се повећао на 64 процента код старијих пацијената [5], што указује да септикемија није била неуобичајена за пацијенте. са неутропенијом изазваном лековима. Применом Нарањо АДР (нежељене реакције на лек) скале вероватноће на овог пацијента, постигли смо оцену 5, што указује да је клопидогрел вероватан узрок [6]. То је учинило клопидогрел највероватнијим примарним кривцем неутропеније код овог пацијента, а акутна сепса узрокована неадекватном резервом коштане сржи могла би додатно погоршати прогресију неутропеније.

Током хоспитализације наставили смо да пратимо његове виталне знаке, комплетну крвну слику, маркере инфламације и срчане биомаркере (Табела 1). Промена броја белих крвних зрнаца и апсолутног броја неутрофила приказана је на Слици 2. После четири дана терапије Г-ЦСФ и имипенемом/циластатином, био је клинички стабилан са нормалном температуром и бројем белих крвних зрнаца, а његов апсолутни број неутрофила је био повратио на 3,53× 103 /мм3. Због тога су Г-ЦСФ и имипенем/циластатин прекинути, а антибиотици су пребачени на орални моксифлоксацин, који је коришћен још четири дана. Клинички статус пацијента, температура, број неутрофила и инфламаторни маркери су од тада били нормални. Отпуштен је после 10 дана хоспитализације и наложено му је да периодично прати комплетну крвну слику. Дошао је на контроле након што је користио тикагрелор 23, односно 68 дана, а комплетна крвна слика му је била у границама нормале. Пацијент није пријавио никакве нежељене ефекте повезане са употребом тикагрелора.

Дискусија и закључци

Двострука антитромбоцитна терапија (ДАПТ) укључује аспирин плус клопидогрел. Смернице Европског кардиолошког друштва предлажу коришћење двоструке антиагрегационе терапије (ДАПТ) код пацијената са дијагнозом акутног коронарног синдрома или пацијената који су подвргнути перкутаној коронарној интервенцији [7]. Клопидогрел може изазвати потенцијалне хематолошке нежељене ефекте, а крварење је најчешће. Остали хематолошки нежељени ефекти укључују неутропенију, тромбоцитопенију, панцитопенију, тромботичку тромбоцитопенијску пурпуру и хемолитичко-уремијски синдром [8]. Према студијама ЦАПРИЕ (Цлопидогрел Версус Аспирин ин Патиентс ат Риск оф Исцхемиц Евентс) [2] и ЦУРЕ (Цлопидогрел ин Унстабле Ангина то Превент Рецуррент Евентс) [9], инциденција неутропеније код пацијената лечених клопидогрелом је ниска. У испитивању ЦАПРИЕ, уочена инциденција неутропеније након употребе клопидогрела била је 0.10 процената, а инциденца тешке неутропеније (<450/mm3 ) was 0.05%. In the CURE studies, eight patients were reported with neutropenia in the clopidogrel group, which had 6259 patients in total, and the estimated incidence of neutropenia was 0.12%. Even though neutropenia is a rare adverse event, the actual incidence could be underestimated until further investigation in large multi-center clinical trials [8].

Цистанцхе тубулоса

Тачан механизам неутропеније изазване клопидогрелом није у потпуности објашњен. Претходне биопсије коштане сржи показале су да клопидогрел може изазвати неутропенију инхибирањем раста мијелоидних колонија [10]. Друге студије су предложиле два могућа механизма укључујући кумулативну токсичност и идиосинкратичну реакцију [11]. Било је више студија о могућим механизмима неутропеније изазване тиклопидином. Тиклопидин и клопидогрел су тиенопиридини прве и друге генерације, респективно. Имају сличне структуре, али тиклопидин има много већу стопу појаве неутропеније (2,1 проценат) [12]. Тус, тиклопидин и клопидогрел могу имати сличне механизме који доводе до неутропеније. Оно и др. [13] сугеришу да тиклопидин показује инхибиторни ефекат на јединицу која формира колоније у култури (ЦФУ-Ц) директно и зависно од дозе. Ово може бити узроковано локалним повећањем простагландина Е1 који производи тиклопидин или је резултат имунолошког механизма [14]. Масенени и др. [15] су показали да су метаболити тиенопиридина формирани од стране мијелопероксидазе довели до токсичности неутрофилних гранулоцита. Ови метаболити су изазвали акумулацију реактивних врста кисеоника и апоптозу ћелија.

According to Wu et al. [10], who summarized 12 cases from 2000 to 2014, the median age of clopidogrel-associated neutropenia patients was 65 years old. On average, neutropenia was detected after using clopidogrel for 22 days (ranging from 7 to 48 days), and the median neutrophil count at the time of onset was 479/mm3 (ranging from 0 to 1600/mm3 ). The recovery time was four days in those treated with G-CSF, while the recovery time was six days in those who were not treated with G-CSF. In our case, neutropenia was detected on the 51st day of clopidogrel therapy with a neutrophil count of 1000/ mm3, and the nadir of the neutrophil count was 130/mm3. We stopped clopidogrel therapy, switched to ticagrelor, and used empiric broad-spectrum antibiotics to treat sepsis. Several factors are correlated with poor prognosis in patients with drug-induced neutropenia, including age>65 година, постојећи коморбидитети (нарочито бубрежна инсуфицијенција), септикемија и апсолутни број неутрофила<100/mm3 [16–18]. Due to multiple poor prognostic factors, we used G-CSF treatment in this patient. The patient's neutrophil count recovered in four days. Even though neutropenia is an infrequent adverse effect of clopidogrel, clinicians should always keep its possibility in mind and check complete blood count during patient follow-ups. In summary of the reported cases, the presenting symptoms range widely from normal being with no chief complaints to moderate tiredness to critical neutropenic fever. As for management, clopidogrel should be discontinued, and G-CSF could be used in patients with poor prognostic factors to speed the recovery time. Prevention of secondary infections and timely treatment of sepsis is a critical part of management as well. If neutropenic fever occurred, possible pathogens and sources of infection should be identified, and temperature, complete blood count, and inflammatory markers should be followed up to decide treatment duration.

Прегледи литературе сугеришу коришћење неколико других антитромбоцита када се појавила неутропенија повезана са клопидогрелом, укључујући прасугрел, цилостазол и тикагрелор [19–21]. Прасугрел припада тиенопиридин антиагрегационим крвним плочицама и има сличне структуре прстена које се виде код клопидогрела и тиклопидина [19]. У испитивању ТРИТОН-ТИМИ 38, стопа инциденције неутропеније била је мања од 0,1 проценат у групи која је примала прасугрел, док је инциденција била 0,2 процената у групи која је примала клопидогрел [22]. С друге стране, тикагрелор је нетиенопиридин антитромбоцит, а цилостазол је селективни инхибитор фосфодиестеразе-ИИИ. Њихове структурне разлике од клопидогрела могу подржати њихову употребу код неутропеније повезане са клопидогрелом. У нашем случају, изабрали смо тикагрелор јер није било извештаја о неутропенији изазваној тикагрелором. Број белих крвних зрнаца и апсолутни број неутрофила нашег пацијента су били у нормалном опсегу након преласка на тикагрелор. Међутим, не постоји консензус о томе који је лек бољи за одабир када се појави неутропенија изазвана клопидогрелом, а још је потребно више доказа.

Цистанцхе цапсулес

Оно што нашег пацијента чини посебним је то што је имао хроничну болест бубрега (стадијум 4) и патио од нефропатије изазване контрастом. Након прегледа свих извештаја о случајевима неутропеније повезане са клопидогрелом из Пубмеда, пронашли смо укупно четири случаја пацијената који су имали хроничну болест бубрега. Следећа табела (Табела 2) сумира ова четири случаја поред нашег пацијента. Просечно време почетка неутропеније код пацијената са хроничном болешћу бубрега било је 36 дана. Клопидогрел се метаболише у јетри у своје активне метаболите и излучује се путем бубрега [23]. Иако тиенопиридини могу изазвати неутропенију на начин који зависи од дозе, још увек није познато да ли овај нежељени ефекат има било какву везу са оштећеном функцијом бубрега. Пажљиво клиничко и хематолошко праћење је од кључног значаја за пацијенте који се лече клопидогрелом, посебно током првих један до два месеца код оних са хроничном болешћу бубрега [24]. Штавише, ниво креатинина у серуму > 1,36 мг/дЛ је један од лоших прогностичких фактора неутропеније изазване лековима [17], и пацијенте са хроничном болешћу бубрега треба пажљиво пратити и одмах лечити.

Закључно, клопидогрел је био највероватнији примарни узрок неутропеније код овог пацијента. Инциденца неутропеније изазване клопидогрелом је ниска и тачан механизам није у потпуности објашњен. Није познато да ли је овај нежељени ефекат повезан са оштећеном функцијом бубрега. Сумирамо свих пет случајева неутропеније изазване клопидогрелом код пацијената са оштећеном функцијом бубрега. Треба предложити пажљиво клиничко и хематолошко праћење пацијената лечених клопидогрелом.

Ефекат Цистанцхиса на исхрану бубрега

Бубрег је витални орган одговоран за одржавање равнотеже течности, филтрирање отпадних производа и регулисање крвног притиска. Здравље и исхрана бубрега су кључни за опште добро. Цистанцхис, такође познат као Цистанцхе или Роу Цонг Ронг, је биљка која се обично користи у традиционалној кинеској медицини за исхрану бубрега и унапређење здравља бубрега. Последњих година расте интересовање за потенцијалне предности Цистанцхиса на исхрану бубрега.

Цистанцхис је богат биоактивним једињењима као што су фенилетаноидни гликозиди, полисахариди и алкалоиди, за које се верује да доприносе његовим терапеутским ефектима. Истраживања су показала да Цистанцхис поседује антиоксидативна својства, која помажу у заштити бубрега од оксидативног стреса и оштећења изазваних штетним слободним радикалима. Оксидативни стрес је главни фактор који доприноси различитим поремећајима бубрега.

Штавише, утврђено је да Цистанцхис испољава антиинфламаторне ефекте. Хронична упала у бубрезима може довести до прогресивног оштећења и оштећења функције бубрега. Смањењем упале, Цистанцхис може помоћи у спречавању или успоравању напредовања болести бубрега.

Други начин на који Цистанцхис може да промовише исхрану бубрега је побољшање циркулације крви и повећање снабдевања бубрезима хранљивим материјама. Здрав проток крви је неопходан за ефикасно функционисање бубрега и испоруку виталних хранљивих материја.

Штавише, пријављено је да Цистанцхис појачава активност одређених ензима и протеина укључених у регенерацију и поправку бубрега, чиме подржава регенерацију ткива бубрега и помаже у опоравку од повреда бубрега.

Иако постојећа истраживања сугеришу обећавајуће предности Цистанцхиса за исхрану бубрега, важно је напоменути да су потребне даље студије, укључујући клиничка испитивања, да би се потврдили ови налази и одредила оптимална доза и дугорочни ефекти. Поред тога, појединци са поремећајима бубрега или они који узимају лекове треба да се консултују са својим здравственим радницима пре него што уграде Цистанцхис у свој режим лечења.

У закључку, Цистанцхис је показао потенцијал у промовисању исхране бубрега кроз своја антиоксидативна, антиинфламаторна и регенеративна својства. Међутим, потребно је више истраживања да би се у потпуности разумели његови механизми деловања и утврдио профил ефикасности и безбедности.

Референце

1. Схарис ПЈ, Цаннон ЦП, Лосцалзо Ј. Антиплателет ефекти тиклопидина и клопидогрела. Анн Интерн Мед. 1998;129(5):394–405.

2. ЦАПРИЕ Управни одбор. Насумично, слепо, испитивање клопидогрела у односу на аспирин код пацијената са ризиком од исхемијских догађаја (ЦАПРИЕ). Ланцет. 1996;348(9038):1329–39.

3. Боксер ЛА. Како приступити неутропенији. Хематол Ам Соц Хематол Едуц Прогр. 2012;2012:174–82.

4. Андрес Е, Малоисел Ф, Куртз ЈЕ, Калтенбацх Г, Алт М, Вебер ЈЦ, Сибилиа Ј, Сцхлиенгер ЈЛ, Блицкле ЈФ, Брогард ЈМ, ет ал. Савремени третман агранулоцитозе изазване нехемотерапијским лековима: моноцентрична кохортна студија од 90 случајева и преглед литературе. Еур Ј Интерн Мед. 2002;13(5):324–8.

5. Андрес Е, Ноел Е, Куртз ЈЕ, Хеноун Лоукили Н, Калтенбацх Г, Малоисел Ф. Животно опасна идиосинкратична агранулоцитоза изазвана лековима код старијих пацијената. Другс Агинг. 2004;21(7):427–35.

6. Нарањо ЦА, Бусто У, Селлерс ЕМ, Сандор П, Руиз И, Робертс ЕА, Јанечек Е, Домецк Ц, Греенблатт ДЈ. Метода за процену вероватноће нежељених реакција на лек. Цлин Пхармацол Тхер. 1981;30(2):239–45.

7. Виндецкер С, Колх П, Алфонсо Ф, Цоллет ЈП, Цремер Ј, Фалк В, Филиппатос Г, Хамм Ц, Хеад СЈ, Јуни П, ет ал. 2014 ЕСЦ/ЕАЦТС Смернице о реваскуларизацији миокарда: Радна група за реваскуларизацију миокарда Европског кардиолошког друштва (ЕСЦ) и Европског удружења за кардио-торакалну хирургију (ЕАЦТС) Развијена уз посебан допринос Европског удружења перкутаних интервенозних кардиоваскуларних болести ЕАПЦИ). Еур Хеарт Ј. 2014;35(37):2541–619.

8. Алмсхерки ЗА, МцЛацхлан ЦС, Схареф СМ. Нежељени ефекти клопидогрела без крварења: да ли су велика мултицентрична клиничка испитивања потценила њихову инциденцу? Инт Ј Цардиол. 2007;117(3):415–7.

9. Јусуф С, Зхао Ф, Мехта СР, Цхролавициус С, Тогнони Г, Фок КК. Ефекти клопидогрела поред аспирина код пацијената са акутним коронарним синдромом без елевације СТ сегмента. Н Енгл Ј Мед. 2001;345(7):494–502.

10. Ву ЦВ, Ву ИЈ, Ву ЦЦ. Неутропенија повезана са клопидогрелом: приказ случаја и преглед литературе. Ам Ј Тхер. 2016;23(5):е1197-1201.

11. Андрес Е, Перрин АЕ, Алт М, Гоицхот Б, Сцхлиенгер ЈЛ. Фебрилна панцитопенија повезана са клопидогрелом. Арцх Интерн Мед. 2001;161(1):125.

12. Куинн МЈ, Фитзгералд ДЈ. Тиклопидин и клопидогрел. Циркулација. 1999;100(15):1667–72.

13. Оно К, Курохара К, Иосхихара М, Схимамото И, Иамагуцхи М. Агранулоцитоза узрокована тиклопидином и његов механизам. Ам Ј Хематол. 1991;37(4):239–42.

14. Тахер А, Аммасх З, Дабајах Б, Насраллах А, Моурад ФХ. Апластична анемија изазвана тиклопидином и брз опоравак са Г-ЦСФ: приказ случаја и преглед литературе. Ам Ј Хематол. 2000;63(2):90–3.

15. Масенени С, Донзелли М, Брецхт К, Крахенбухл С. Токсичност тиенопиридина на хумане неутрофилне гранулоците и лимфоците. Токицологи. 2013;308:11–9.

16. Јулиа А, Олона М, Буено Ј, Ревилла Е, Росселло Ј, Петит Ј, Мореи М, Флорес А, Фонт Л, Мациа Ј. Агранулоцитоза изазвана лековима: прогностички фактори у серији од 168 епизода. Бр Ј Хаематол. 1991;79(3):366–71.

17. Андрес Е, Малоисел Ф. Идиосинкратична агранулоцитоза изазвана лековима или акутна неутропенија. Цурр Опин Хематол. 2008;15(1):15–21.

18. Малоисел Ф, Андрес Е, Калтенбацх Г, Ноел Е, Мартин-Хуњади Ц, Дуфоур П. Прогностички фактори хематолошког опоравка у животно угрожавајућој нехемотерапијској агранулоцитози изазваној лековима. Студија на 91 пацијенту из једног центра. Прессе Мед. 2004;33(17):1164–8.

19. Схах Р, Кеоугх ЛА, Белалцазар-Портацио А, Раманатхан КБ. Тикагрелор као алтернатива код неутропеније повезане са клопидогрелом. Тромбоцити. 2015;26(1):80–2.

20. Кхангура С, Гордон ВЛ. Прасугрел као алтернатива за неутропенију повезану с клопидогрелом. Цан Ј Цардиол. 2011;27(6):869.е869-811.

21. Монталто М, Порто И, Галло А, Цамаиони Ц, Делла Бона Р, Гриецо А, Цреа Ф, Ландолф Р. Неутропенија изазвана клопидогрелом након коронарног стентирања: да ли је цилостазол добра алтернатива? Инт Ј Васц Мед. 2011;2011:867964.

22. Вивиотт СД, Браунвалд Е, МцЦабе ЦХ, Монталесцот Г, Рузилло В, Готтлиеб С, Неуманн ФЈ, Ардиссино Д, Де Серви С, Мурпхи СА, ет ал. Прасугрел наспрам клопидогрела код пацијената са акутним коронарним синдромом. Н Енгл Ј Мед. 2007;357(20):2001–15.

23. Баламутхусами С, Арора Р. Хематолошки нежељени ефекти клопидогрела. Ам Ј Тхер. 2007;14(1):106–12.

24. Сух СИ, Рха СВ, Ким ЈВ, Парк ЦГ, Сео ХС, Ох ДЈ, Ро ИМ. Неутропенија повезана са употребом клопидогрела код пацијената са хроничном бубрежном инсуфицијенцијом који су подвргнути перкутаној коронарној и периферној интервенцији. Инт Ј Цардиол. 2006;112(3):383–5.

25. Цхемнитз Ј, Сохнген Д, Сцхулз А, Диехл В, Сцхеид Ц. Фатално токсично затајење коштане сржи повезано са клопидогрелом. Еур Ј Хаематол. 2003;71(6):473–4.

26. Акцаи А, Канбаи М, Агца Е, Сезер С, Оздемир ФН. Неутропенија због клопидогрела код пацијената са завршном стадијумом бубрежне болести. Анн Пхармацотхер. 2004;38(9):1538–9.

Ианнан Пан 1, Бинг Лиу 2, Јунменг Лиу 2, Веи Зхуанг 3, Кинг Хе 2 и Минг Лан 2

1 Медицински факултет, Пекиншки универзитетски здравствени научни центар, Пекинг, Кина.

2 Одељење за кардиологију, болница у Пекингу, Национални центар за геронтологију, Пекинг, Кина.

3 Одељење за медицинску онкологију, Национални центар за рак/Национални центар за клиничка истраживања за рак/болницу за рак, Кинеска академија медицинских наука и Пекинг Унион Медицал Цоллеге, Пекинг, Кина.