Ендотелни гликокаликс као мета исхемије и реперфузионих повреда у трансплантацији бубрега — где смо до сада отишли?
Mar 20, 2022
Контакт: Аудреи Ху Вхатсапп/хп: 0086 13880143964 Е-пошта:audrey.hu@wecistanche.com
Анила Дуни1, Василиос Лиакопулос2, Василеиос Коутлас3, Цхаралампос Паппас1, Михалис Мицис3 и Евангелија Дунуси1,*
Апстрактан:
Оштећење ендотелног гликокаликса као последица исхемије и/или реперфузијске повреде (ИРИ) наконбубрегатрансплантацијаје дошао у центар пажње истраживања због потенцијалне повезаности са одложеном функцијом графта, акутним одбацивањем као и дуготрајном дисфункцијом алографта. Дезинтеграција ендотелног гликокаликса изазвана ИРИ је кључни догађај који излаже денудиране ендотелне ћелије даљем инфламаторном и оксидативном оштећењу. Циљ нашег прегледа је да представимо тренутно доступне податке окомплексвезе између отпуштања компоненти гликокаликса, као што су синдекан-1, хијалуронан, хепаран сулфат и ЦД44 са активацијом сложених одговора имуног система, укључујући рецепторе сличне наплати, цитокине и проинфламаторне транскрипционе факторе. Такође су приказани и докази о начинима заштите ендотелног гликокаликса и каснијем одржавању ендотелне пермеабилности, као и о новим нефропротективним молекулима као што је сфингозин{4}} фосфат (С1П). Иако напредак у технологији омогућава визуализацију и анализу ендотелног гликокаликса, тренутно доступни докази су углавном експериментални. Стални напредак у разумевању комплексног утицаја ИРИ на ендотелни гликокаликс отвара нову еру истраживања у областиоргантрансплантацијаа клиничке студије су од највеће важности за будућност.
Кључне речи: бубрегатрансплантација; ендотелни гликокаликс; исхемија и/или реперфузиона повреда; упала; имуни одговори
Цистанцхе тубулоса спречава болест бубрега, кликните овде да бисте добили узорак
1. Представљање
Бубрегтрансплантација, третман избора за завршну фазубубрегаболест, повезана је са значајним побољшањима у прогнози пацијената, укључујући преживљавање, кардиоваскуларне исходе и квалитет живота, у поређењу са дијализом [1,2]. Упркос одрживим трендовима побољшања који се односе на дуготрајно преживљавање алографта бубрега, стопе хроничног губитка трансплантата у првој години наконтрансплантацијаостају значајне [3,4]. Осим имунолошких криваца, укључујући неподударање хуманог леукоцитног антигена (ХЛА) и сензибилизацију, тип донатора бубрега, дуготрајну имуносупресију, као и коморбидитете као што су артеријска хипертензија и дислипидемија, велике студије сугеришу да су периоперативни фактори укључени у повећани ризик од дуготрајни отказ алографта [5–11]. Исхемија и/или реперфузиона повреда (ИРИ) у бубрегутрансплантацијаје у првом плану као критични фактор ризика повезан не само са раним компликацијама као што је одложена функција графта у окружењу постисхемичне акутне тубуларне некрозе, већ и са акутним одбацивањем и дуготрајном дисфункцијом алографта [12]. ИРИ је, барем донекле, неизбежна појава која се јавља током трансплантације бубрега. Иако појам у својој сржи означава поремећај крвотока, ипак постоји мноштво патофизиолошких путева који се преплићу у основи сложених патолошких и клиничких импликација овог ентитета [13–15].
У литератури постоји обиље информација у вези сабубрегаИРИ, укључујући бројне експерименталне и клиничке студије које покушавају да расветле замршене механизме укључене у његову патогенезу, као и његове главне мете, васкуларни ендотел и бубрежне тубуларне епителне ћелије. Између осталог, негативно наелектрисана структура у облику гела богата угљеним хидратима позната као ендотелни гликокаликс, која лежи на граници између крви и ендотела, дошла је у центар пажње опсежних истраживања, због своје фундаменталне улоге у одржавању ендотелне хомеостазе. . Гликокаликс не треба посматрати као пуку мешавину протеогликана, гликопротеина и гликолипида. Он игра кључну модулациону улогу у функцији ендотела, не само због својих биомеханичких својстава која регулишу трансдукцију напрезања смицања у ендотел, већ и због свог састава, који укључује протеине укључене у везивање и миграцију ћелија, факторе раста, хемокине, медијаторе оксидативни стрес и фактори коагулације [16].
2. Циљеви и методе
Циљ нашег прегледа је да представимо тренутно доступне податке о сложеним везама између ослобађања компоненти гликокаликса, као што су синдекан-1, хијалуронан, хепаран сулфат и ЦД44 са активацијом сложених одговора имуног система, укључујући попут рецептора, цитокина и проинфламаторних транскрипционих фактора. Такође су приказани докази о начинима заштите ендотелног гликокаликса и каснијем одржавању ендотелне пермеабилности, као и о новим нефропротективним молекулима као што је сфингозин{4}}фосфат (С1П). Сходно томе, претражили смо електронске базе података укључујући ПубМед, Медлине и Цоцхране за све публикације о чврстим органиматрансплантацијаилибубрега/трансплантација бубрега, и исхемија и реперфузиона повреда и акутнабубрегаповреде и ендотелни гликокаликс, синдекан, хијалуронан, хепаран сулфат, ЦД44, до новембра 2020. Укључили смо и експерименталне и оригиналне клиничке студије. Поред тога, ручно смо претражили референце сваке релевантне студије и прегледали чланке за додатну публикацију.
3. ИРИ на први поглед
Исхемија и реперфузиона повреда представља непроменљив и велики изазов током периоперативног периода убубрегатрансплантација. Временски пут догађаја који одређују обим ИРИ у овом окружењу, од мождане смрти и повезане хиперактивности симпатичког нервног система, до топле исхемије након стезања бубрежних судова и хладне исхемије након хлађења графта до имплантације графта и реперфузије, имају заједнички именилац који се дефинише смањеним снабдевањем бубрежног ткива кисеоником и хранљивим материјама [13]. Прелазак на анаеробну гликолизу не успева да задовољи енергетске потребе бубрежних ћелија, што доводи до цурења ензима лизозома услед прекида лизозомалне мембране, инхибиције активности На плус /К плус /АТПазе и преоптерећења калцијумом унутар цитоплазме [ 14,17–19]. Парадоксално, сам процес реперфузије у окружењу овог исхемијског миљеа подстиче стварање реактивних врста кисеоника (РОС) и активацију интрацелуларних протеолитичких ензима зависних од калцијума, чиме се продужава даље оштећење [20,21]. Поједностављени приступ описан горе је универзални процес заједнички за све ћелије изложене исхемијском окружењу; међутим, то укључује учешће и интеграцију неколико различитих ћелијских и молекуларних путева, укључујући програме ћелијске смрти као што су аутофагија, некроптоза и апоптоза, активација проинфламаторне каскаде, ендотелна дисфункција која се манифестује као повећана експресија вазоактивне молекулске и васкуларне адлесхе и појачавање оксидативног стреса [22–28].
Урођени имуни систем и у специфичној активацији рецептора сличних наплати (ТЛР)—4 на белим крвним зрнцима, као и на ендотелним и бубрежним тубуларним ћелијама игра кључну улогу у ИРИ, што доводи до каскаде повећане експресије проинфламаторних транскрипционих фактора , НФ-кБ и протеин активатора 1. Повећана регулација молекула адхезије, укључујући интрацелуларни ћелијски адхезиони молекул (ИЦАМ-1), молекул адхезије васкуларних ћелија ВЦАМ-1 и Е-селектин, који олакшавају миграцију и инфилтрацију леукоцита , додатно појачавају инфламаторни одговор и активацију имуног система [15,29–31]. Показало се да активација ТЛР-4 промовише ослобађање главних про-инфламаторних цитокина као што су интерлеукин (ИЛ)-6, ИЛ-1, фактор некрозе тумора (ТНФ) и хемотактички медијатори као што су инфламаторни протеин макрофага-2 (МИП-2) и протеин хемоатрактанта моноцита-1 (МЦП-1) [32]. Поред тога, постоји интеракција између ТРЛ сигнализације и система комплемента у ИРИ са митоген-активираним протеин киназама (МАПК) које служе као ланци повезивања између два система [15,33]. Штавише, након препознавања ћелијских остатака који се ослобађају у окружењу ћелијске повреде, такозваних молекуларних образаца повезаних са опасношћу (ДАМП), ТЛР активирају не само упални одговор као што је горе приказано, већ подстичу дендритске ћелије да изврше своју презентацију антигена. улогу Б- и Т-лимфоцита адаптивног имуног система [34]. У оквиру ИРИ, бубрежни ТЛР-4 препознаје међу осталим ендогеним лигандима, молекуле екстрацелуларног матрикса и гликокаликса као што су бигликан, хијалуронан и хепаран сулфат [35–37].
Реактивне врсте кисеоника су кључне компоненте патогенезе ИРИ. Исхемијска дерегулација митохондријалне функције највероватније изазива избијање ослобађања РОС услед активације ксантин оксидазе и никотинамид аденин динуклеотид фосфат (НАДПХ) оксидазе након реперфузије и поновног успостављања одговарајуће оксигенације ткива. Појављује се неравнотежа између формирања РОС и реактивних азотних врста (РНС) и одговора ендогеног антиоксидативног система, што доводи до оксидативног оштећења и даље активације упале, као и експресије про-апоптотичког медијатора, чиме се одржава зачарани круг [28,38–41] . Показало се да интрацелуларни метаболички нуспродукти акумулирани током фазе исхемије, као што је сукцинат, додатно ометају транспорт митохондријалних електрона и индукују стварање супероксида [42].
Фактори изазвани хипоксијом (ХИФ), ХИФ-1 и ХИФ-2, су фактори транскрипције који су привукли велику пажњу због своје потенцијално корисне улоге у ИРИ [15,43]. Вон Хиппел-Линдау и протеини домена пролил хидроксилазе (ПХД) повезани су са деградацијом ХИФ-а у условима нормоксије [43]. С друге стране, ХИФ се стабилизује хипоксијом, чиме се регулише адаптација ткива на такве услове кроз транскрипцију циљних гена, укључујући оне повезане са гликолизом, производњу ангиогених фактора као што је ВЕГФ и производњу еритропоетина [43]. Треба напоменути да ХИФ-1 појачава експресију ТЛР4 у макрофагима као одговор на хипоксични стрес, док РОС посредују у регулацији ХИФ-1 кроз различите путеве, укључујући инхибицију пропил хидроксилаза, пост-транслациону модификацију ХИФ{{11 }}протеин процесом нитрозације, као и индиректно кроз учешће миР-21, миР-210 и медијатора запаљења [44,45].
Главни циљ ИРИ и пратећих патогених процеса је васкуларна ендотелна дисфункција, која се манифестује отицањем ендотелних ћелија, деградацијом ендотелног цитоскелета, губитком интегритета ендотелног слоја, као и деградацијом гликокаликса, што ће бити детаљно разрађено [46,47]. Кулминацијски догађај је транзиција ендотела у мезенхим (ЕндМТ), током које ендотелне ћелије показују фенотип сличан мезенхималним ћелијама, што се показује повећаном склоношћу повећању производње екстрацелуларног матрикса и миграторним својствима [48,49].
4. Преглед ендотелног гликокаликса
Окосницу ендотелног гликокаликса чине протеогликани заједно са њиховим полисахаридним ланцима гликозаминогликана (ГАГ), као и гликопротеини и гликолипиди [16,50]. Главни састојци ГАГ-а су хепаран сулфат (ХС) и хондроитин сулфат (ХС) који су везани за протеогликане, док се хијалуронска киселина (ХА) директно везује за ЦД44, трансмембрански гликопротеин. Породица синдекана (укључујући синдекан-1, синдекан-2, синдекан-3 и синдекан-4) представља протеогликане са једним трансмембранским доменом, док је глипикан-1 екстраћелијски гликозилфосфатидилинозитол (ГПИ)-усидрен ХС гликопротеин [51]. Поред тога, перлекан и бигликан су растворљиви облици протеогликана који се налазе унутар матрикса гликокаликса, а да нису везани за мембрану ендотелијалне ћелије. Показало се да се дебљина и састав гликокаликса разликују између различитих органа, васкуларних анатомских места, па чак и унутар фенестрираних и нефенестираних капиларних слојева, што заузврат може да одреди хетерогене особине гликокаликса [16,52]. Васкуларни смичући стрес и сфингозин-1-фосфат (С1П), фосфолипид који учествује у сигналним путевима посредованим рецепторима спојеним са Г-протеином, изгледа да су значајне детерминанте и регулатори структуре и функције гликокаликса [53].
Штавише, гликопротеини се такође сматрају битним функционалним састојцима гликокаликса, јер доприносе његовим разноврсним биолошким функцијама [51]. Главне класе гликопротеина укључују адхезионе молекуле ендотелних ћелија и компоненте система коагулације и фибринолизе [51]. Сходно томе, Е-селектин и П-селектин посредују у интеракцији између белих крвних зрнаца и ендотелних ћелија, док интегрини посредују у интеракцији ендотела са компонентама екстрацелуларног матрикса [54,55]. ИЦАМ-1 и -2, као и ВЦАМ-1, припадају суперфамилији имуноглобулина трансмембранских гликопротеина који служе као лиганди за интегрине на белим крвним зрнцима и тромбоцитима, чиме учествују у промету леукоцита, укључујући регрутовање и екстравазацију на запаљена места [51,56]. Рецептор вон Виллебрандовог фактора или на неки други начин комплекс гликопротеина Иб-ИКС–В и тромбомодулин, кофактор тромбина и природни антикоагулант представљају између осталог протеине ендотелног гликокаликса везане за мембрану са регулаторном улогом у коагулацији и фибринолизи.
Осим протеина усидрених ћелијском мембраном, постоји обиље бројних молекула различитог порекла (нпр. плазма, ендотелне ћелије, итд.) који се налазе у микроокружењу гликокаликса. Ове растворљиве компоненте укључују ензиме који припадају одбрамбеном систему организма од РОС (супероксид дисмутазе), интерлеукина, фактора раста фибробласта (ФГФ) и трансформишућег фактора раста б (ТГФб), ЛДЛ липазе и чланова каскаде коагулације као што је антитромбин ИИИ и инхибитор фактора ткивног пута [51].
Признање сложености ендотелног гликокаликса чини га једноставним за разумевање његових плеиотропних својстава као претварача сила васкуларног смицања у ендотелне ћелије, регулатора васкуларне пермеабилности, модулатора инфламаторних одговора и регулатора оксидативног стреса. хемостаза [51].
Експериментални подаци у литератури сугеришу да је ендотелни гликокаликс значајна компонента баријере гломеруларне филтрације [16]. Дакле, не само да његова мрежа негативно наелектрисаног ГАГ-а и остатака гликопротеина сијаличне киселине обезбеђује баријеру селективну на наелектрисање и величину, већ је показано да су гломеруларне ендотелне фенестре испуњене ХА, што спречава албумин да пређе преко зида гломеруларне капиларе. [52,57]. Ендотелна делеција хијалуронан синтазе 2 (Хас2) код мишева је повезана са мезангиолизом, разређивањем гломеруларних капилара, гломерулосклерозом и албуминуријом, налазима са директним импликацијама на неколико модела болести, укључујући дијабетичку нефропатију [57].
Слично, мишеви са недостатком ензима Н-деацетилаза-Н-сулфотрансферазе (Ндст), који модулира ХС структуру, изгледа да су заштићени од прилива гломеруларних леукоцита, у експерименталном моделу анти-гломеруларног нефритиса базалне мембране [58].
Штавише, показало се да су ХА, ХС и глипикан-1 потребни за вазоактивни одговор ендотелних ћелија на стрес смицања и специфично кроз преношење сила на актински цитоскелет, као и преко ендотелне синтазе азот-оксида ( еНОС) активација и стварање азотног оксида (НО) [53,59,60].
Треба напоменути да је процес проучавања ендотелног гликокаликса ек виво и ин витро изазован задатак због његове крхкости структуре као и техничких потешкоћа у припреми резултата. Циркулишући маркери ендотелног гликокаликса могу послужити као атрактивна алтернатива, као што се дешава са патолошким излучивањем гликокаликса у различитим моделима болести [16].
5. ИРИ и оштећење гликокаликса у трансплантацији бубрега
Оштећење ендотелног гликокаликса и сродна ендотелна дисфункција као последица ИРИ, уобичајена је за неколико модела болести. Сходно томе, оба стања генерализоване исхемије која се јављају код срчаног застоја и различитих типова шока или исхемије локалног органа, као у окружењу инфаркта миокарда и процедура реваскуларизације, карактеришу директни или индиректни докази деградације ендотелног гликокаликса [61]. Исто тако, исхемијски акутнибубрегаповреда (АКИ) и ИРИ у трансплантацији бубрега која се манифестује као одложена функција графта, деле заједничке патофизиолошке особине, а оштећење гликокаликса је једно од њих (Слика 1).
5.1. ИРИ изазвано излучивање ендотелног гликокаликса бубрега
Дезинтеграција гликокаликса изазвана ИРИ је кључни догађај који излаже денудиране ендотелне ћелије даљем инфламаторном и оксидативном оштећењу. Докази сугеришу да је излучивање гликокаликса уобичајена појава и да је у корелацији са повредом графта у трансплантацији јетре и плућа [62–65]. Дакле, ниво синдекана-1 у плазми значајно повећава следећу реперфузију током ортотопске трансплантације јетре и штавише, предвиђа суперпонирање посттрансплантационог АКИ стадијума 2 или 3 у року од 48 сати након реперфузије [62]. Према најновијим подацима, оштећење гликокаликса се уграђује у трансплантате људске јетре већ током очувања графта, на шта указује повишени ниво синдекана- 1 у ефлуентима јетрених трансплантата, што је даље повезано са ефлуентним концентрацијама маркера оштећења јетре, као и са повећаним ризиком за развој ране дисфункције алографта [63].
Слично томе, повећане концентрације продуката разградње ендотелног гликокаликса, као што су синдекан-1, хијалуронан, хепаран сулфат и ЦД44, откривене су у перфузату људских и свињских плућа која су подвргнута ек виво перфузији плућа, што је нова техника која има за циљ да побољша трансплантацију функција у трансплантацији плућа [64]. Показало се да је смањен ниво хијалурона у периферној крви давалаца плућа независно повезан са вероватноћом да су плућа прихватљива за трансплантацију, док су високи нивои синдекана у плазми-1 и код давалаца плућа и код примаоца били повезани са примарном дисфункцијом графта [ 65]. Експеримент аутотрансплантације плућа код свиња открио је снижене нивое синдекана-1 и хепаран сулфата у плућном ткиву, заједно са повећаним нивоима у узорцима плазме након накупљања плућне артерије и накнадно након реперфузије, који су додатно праћени активацијом неутрофила и повећаном експресијом молекули адхезије [66].
Активација каскаде комплемента је директно имплицирана у оштећењу бубрежног ткива у окружењу ИРИ изазивајући ендотелну активацију са повећаном експресијом ВЦАМ-1 и регрутовањем инфламаторних ћелија [67–69]. У моделу ИРИ индукованог у једномбубрегакод мишева, фармаколошка блокада Ц5 довела је до смањеног излучивања гликокаликса из ендотела бубрега, што се манифестује очуваном експресијом реналног васкуларног ХС и смањеним нивоом синдекана-1 и хијалурона у циркулацији [69].
Инбубрегатрансплантација, мерење концентрација синдекана-1 и хепаран сулфата на 5 минута након реперфузије бубрега из ДЦД-а показало је повећање нивоа у трансплантираној бубрежној вени у поређењу са системском артеријском циркулацијом [70]. Занимљиво је да је функција графта првог дана након трансплантације била обрнуто повезана са бубрежним ефлуксом синдекана-1 5 минута након реперфузије.
Компоненте гликокаликса се цепају са површине ендотелних ћелија помоћу разних матриксних протеиназа, познатих као „шедазе“. Матрикс металопротеиназе (ММП) су велика породица протеолитичких ендопептидаза, које разграђују колаген и друге протеине екстрацелуларног матрикса, вршећи тако мноштво есенцијалних физиолошких функција, од зарастања рана до ангиогенезе [71]. Постоји велики број доказа који имплицирају ММП у акутном стањубубрегаповреда и фибрознихбубрегамодели болести и код нативних и код трансплантираних бубрега [72–76]. Различити ММП су идентификовани као рани биомаркери тешке АКИ, док се с друге стране сугерише да промовишу регенерацију бубрежних тубулара после АКИ [73]. У експерименталном моделу АКИ повезаног са ИРИ изазваном код мишева, активности ММП- 2 и ММП-9, као и озбиљност АКИ-ја су повећане са повећањем трајања исхемије. Поред тога, експресија ММП-2 у перитубуларним капиларама спољашње медуле, у корелацији са апоптозом и некрозом спољашње мождине [73]. Слично томе, испитивање перфузата из људских перфузираних бубрега показало је значајно више нивое ММП-2 и ММП-9 у перфузату од донатора Донације након Цирцулатори Детерминатион оф Деатх (ДЦДД) у поређењу са донаторима након мождане смрти (ДБД ) [77]. Штавише, треба напоменути да су нивои ММП-2 и ММП-9 били приближно дупло у ДГФ бубрезима у поређењу са бубрезима без ДГФ [77]. Упоредиви резултати из перфузата плућа током ек виво перфузије људских плућа показали су снажну позитивну корелацију између ММП-2 активности и повећаног синдекана-1 и концентрата хијалурона [65].
Повећана концентрација ММП-9 у урину у првом постоперативном дану након операцијебубрегаПоказало се да трансплантација корелира не само са тубуларном атрофијом и фиброзом у биопсијама бубрега урађеним 3 и 12 месеци након трансплантације, већ и са раном и дуготрајном дисфункцијом графта [78]. Поред тога, пацијенти са ДГФ, који је директан клинички исход ИРИ, показују више нивое у урину инхибитора матриксне металопротеиназе (ТИМП)-1 и ТИМП-2 [78].
Осим деградације екстрацелуларног матрикса, ендотелног гликокаликса и колагенске базалне мембране типа ИВ гломерула, ММП-9 такође има директна проинфламаторна својства кроз активацију ИЛ-8 и пептид који активира неутрофиле (ЕНА) -78 из епителних ћелија ендотелног порекла [79].
Треба напоменути да је откривено да ослобађање синдекана посредовано ММП доприноси поремећају ендотелног гликокаликса као што се дешава у различитим ентитетима, укључујући дијабетес мелитус и друга проинфламаторна стања [80,81]. Поред тога, билатерални ренални ИРИ код мишева са недостатком синдекана-1 у поређењу са мишевима дивљег типа је повезан са повећаним бројем макрофага и миофибробласта, као и тубуларном повредом [82]. Штавише, неколико експерименталних података подржава да ММП-7 ослобађање синдекан-1/ЦКСЦЛ1 комплекса са различитих ћелијских површина стимулише активацију и миграцију неутрофила у различитим ткивима [83].
ГАГ ланци синдекана-1 делују као места везивања за фактор раста хепатоцита (ХГФ) и посредују у интеракцији ХГФ-а са његовим специфичним рецептором, мезенхимско-епителним прелазним фактором (ц-Мет). Заузврат, показало се да ХГФ рецептор заједно са својим низводним ефекторима, АКТ и киназом гликоген синтазе-3 (ГСК-3) игра ренопротективну улогу у АКИ [81,84]. Фармаколошка инхибиција излучивања синдекана-1 у окружењу ИРИ активира фосфорилацију ц-Мет/АКТ/ГСК-3 сигналног пута, чиме се додатно подржава важна улога синдекана-1 као корецептора за ХГФ да ублажи апоптозу и инфламацију код ИРИ [85]. Према томе, примена ГМ6001, инхибитора схеддасе код мишева са АКИ изазваним ИРИ, ослабила је стимулативни ефекат ИРИ на нивое ИЛ-6 и ТНФ мРНА, као и инхибирала излучивање синдекана-1 и апоптозу проксималних тубуларних ћелије [85].
С обзиром да реактивне врсте кисеоника заузимају кључну и заједничку позицију у патогенези неколико моделабубрегаболести, било би једноставно признати њихову улогу у разређивању и деградацији микроваскуларног ендотелног гликокаликса изазваног ИРИ [86–88]. Дакле, доступни експериментални докази сугеришу да РОС не утичу на биосинтезу компоненти гликокаликса, већ директно изазивају излучивање гликозаминогликана који садрже хепаран сулфат. Сходно томе, изложеност условно бесмртних хуманих ендотелних ћелија водоник-пероксиду била је повезана са повећаним нивоима радиоактивно обележених фракција гликозаминогликана у ћелијском супернатанту, као што је показано течном хроматографијом и техникама имунофлуоресценције [87]. Слично томе, појачавање оксидативног стреса је повезано са стимулацијом експресије и активности ММП-2 и ММП-9, смањењем регулације ТИМП-1 и ТИМП-3 и ослобађањем екстрацелуларни домен синдекана-1 са површине ендотелних ћелија [88].
Молекули синдекана, а посебно синдекан-1, су опсежно проучавани у карциногенези због својих проангиогених својстава посредованих модулацијом ВЕГФ-ВЕГФР-2 сигнализације [89]. Имунофлуоресцентно бојење и анализа ко-имунопреципитације гломеруларних култура показали су да синдекан-1 ко-локализује и интерагује са ВЕГФР рецептором (ВЕГФР)-2 у ендотелним ћелијама ин виво и ин витро, тако да, у ствари, служи као е ВЕГФР корецептор [90]. Приметно, Вестерн блоттинг анализа животињских модела са хипоксијом изазваном исхемијском АКИ показала је смањену експресију синдекана-1 у гломеруларним ендотелним ћелијама, што је било повезано са активацијом каспазе-3, посредоване апоптозом ендотелних ћелија. Смањење регулације синдекана-1 у исхемијским гломерулима спречило је ендоцитозу ВЕГФР-а зависну од ВЕГФ-2 посредовану клатрином и као последицу ВЕГФ сигнализацију, што је довело до дисфункције ендотелних ћелија и апоптозе [90]. ВЕГФ сигнализација која је неопходна за заштиту микроваскуларне структуребубрезије смањено регулисан у условима бубрежне ИРИ [91,92]. Недавни докази из лонгитудиналне студије прималаца трансплантације бубрега, као и животињских модела, показали су да повећани нивои растворљиве тирозин киназе 1 (сФлт-1), природног циркулишућег антагониста ВЕГФ-а, корелирају са смањеном перитубуларном капиларном површином након ИРИ као и са већим ризиком од одложене функције графта и одбацивања графта, поремећене функције графта и смрти [93].
Узимајући у обзир, синдекан{0}} својство везивања фактора раста и цитокина, било би једноставно схватити тренутне доказе који повезују повећан епителни синдекан-1 у бубрежним алографтима са нижим интерстицијским запаљењем, протеинуријом и нивоима креатинина у серуму. као побољшано преживљавање алографта [83].
Ипак, треба напоменути да доступни докази у вези са учешћем компоненти гликокаликса у патогенези ИРИбубрегатрансплантација остаје контроверзна и генерално није директна. Дакле, недавни подаци из биопсија бубрежног протокола, као и из експерименталног модела трансплантације бубрега пацовима којима су убризгана моноклонска антитела против мишја синдекан-1 пацова, указују на веома ниску експресију синдекана-1 у васкуларном ендотелу. Сходно томе, аутори сугеришу да повећани нивои синдекана у плазми-1 након повреде графта треба да се припишу повећању регулације тубуларног синдекана-1 и његовом делимичном цепању схеддасес, као што су АДАМ17 и ММП-9 [ 94]. С друге стране, Лу ет ал. откривена експресија синдекана-1 углавном у бубрежном кортикомедуларном споју, који је најрањивија зона на повреду ИРИ, као и на базолатералној и на луминалној страни бубрежних тубуларних ћелија, путем имунохистохемијске студијебубрезиод лажно оперисаних и ИРИ мишева. Ипак, аутори истичу да упркос одсуству директних доказа који повезују синдекан-1 са структуром ендотела бубрега у њиховој студији, будућа истраживања се сматрају неопходним с обзиром на техничке потешкоће са којима се тренутно суочавамо за одговарајућу студију гликокаликса, као и важне заштитна улога слоја ендотелног гликокаликса у ИРИ [85]. Признање да циркулишући еритроцити могу пролазно продрети у ендотелни гликокаликс, што се одражава као динамички опсег ширине колоне еритроцита, може нам омогућити да индиректно проценимо димензије гликокаликса. Сходно томе, Мицросцан сидестреам снимање тамног поља кортикалне перитубуларне микроциркулације хуманих бубрежних трансплантата открило је смањени динамички опсег ширине колоне еритроцита на 5 минута након реперфузије у бубрезима из ДЦД у поређењу са бубрезима живих донора. Било би једноставно да ту чињеницу протумачимо као значајан губитак слоја гликокаликса у раној фази бубрежне исхемије и реперфузије након трансплантације бубрега [70].
5.2. Ближи преглед хепаран сулфата и хијалурона
Предлаже се да ХС делови ендотелног гликокаликса имају кључну функционалну позицију у здрављу и болестима, с обзиром на њихов потенцијал за везивање великог низа протеина, укључујући ендотелну супероксид дисмутазу и ксантин оксидазу, као и компоненте каскаде комплемента [95–98 ].
Показало се да хепаран сулфат који садржи протеогликане базалне мембране ендотела бубрега везује Л-селектин и хемоатрактантни протеин моноцита (МЦП)-1 и индукује адхезију моноцита убубрегаудружени ИРИ [99]. Слично, повећано везивање МЦП- 1 за ХС протеогликане који се односе на базалне мембране бубрежних перитубуларних капилара идентификовано је у биопсијама графта бубрега непосредно после трансплантације [99]. Текућа истраживања ће открити да ли ХС делови ендотелног гликокаликса показују слична својства. Слично томе, недостатак у алографту бубрега Н деацетилазе-Н-сулфотрансферазе-1 (Ндст1), ензима који модификује ХС који катализује коњугацију сулфата са угљеним хидратима, је у корелацији са смањеним акутним одбацивањем, највероватније кроз ометање интеракције гликозаминогликани и хемокини [100]. И повећана и мањкава сулфатизација хепаринских делова у гликокаликсубубрегатрансплантати су повезани са хроничном фиброзом и потенцијално инфламаторном деградацијом гликокаликса ендогликозидазом хепараназом [100,101].
Хепараназа је ензим који цепа гликозидну везу унутар ХС делова везаних за протеогликане гликокаликса, као и оне који се односе на протеине екстрацелуларног матрикса [102]. Активност хепараназе је строго регулисана синдеканом-1 и обрнуто, ХС и хепараназа регулишу излучивање синдекана-1 [103,104]. Сматра се да хепараназа игра кључну про-инфламаторну и профибротичку улогу у различитим процесима болести, укључујући АКИ и протеинуријубубрегаболести, делимично као резултат ослобађања низа фактора раста и цитокина који су нормално везани за ХС након његове деградације [105–107]. Дакле, хепараназа има директну улогу у ФГФ-2 индукованој ЕМТ тубуларних ћелија преко синдеканом-1 посредованог фактором раста фибробласта (ФГФ)-2 [106]. Код прималаца трансплантације бубрега, значајно повишени нивои хепараназе у урину су повезани и са протеинуријом и са дисфункцијом графта [108]. Повећана експресија хепараназе не само преко васкуларног ендотела, већ и инфилтрацијом ЦД4 плус и ЦД8 плус Т ћелија такође је повезана са акутним ћелијским одбацивањем у мишјим срчаним алографима. Слично, повишени нивои хепаран сулфата у плазми откривени су код људи који примају трансплантацију бубрега, пре успостављања дијагнозе одбацивања бубрежног алографта биопсијом, чиме се подржава улога хепаран сулфата као раног маркера ћелијског одбацивања [109].
Имунофлуоресцентно бојење бубрежног ткива са мишјег модела у коме је ИРИ индукован билатералним стезањем бубрежних артерија, показало је доказе о повећању регулације хепараназе на гломеруларним и тубулоинтерстицијским местима 72 х након реперфузије [110]. Штавише, код трансгених мишева који прекомерно експримирају хепараназу, али не и код мишева дивљег типа, ИРИ је изазвао значајну регулацију маркера ЕМТ-а као што су алфа-актин глатких мишића (-СМА) и виментин [110]. Третман инхибитором хепараназе дивљег типа (ВТ) и бубрежних тубуларних ћелија које су утишане хепараназом подвргнуте хипоксији и реоксигенацији, није изазвало значајне промене у експресији синдекана-1. Ипак, потребна су даља истраживања како би се утврдио део одређених и директних доказа у вези са везом између повећања хепараназе у окружењу ИРИ наконбубрегатрансплантација, производи њеног цепања и клинички исходи [110].
Експериментални докази сугеришу да хепараназа заузима кључну позицију у процесу регрутовања и активације макрофага као одговора на ИРИ и у специфичном профилу поларизације макрофага М1 [111]. М1 макрофаги експримирају проинфламаторне цитокине као што су ИЛ-1б, ИЛ-6 и ТНФ-, као и индукују механизам ЕМТ у ћелијама бубрежних тубула. Поред тога, хепараназа повећава експресију ТЛР-а у тубуларним епителним ћелијама, васкуларним ендотелним ћелијама и у инфилтрирајућим леукоцитима током бубрежне ИРИ, стварајући тако позитивну проинфламаторну повратну информацију која на крају доводи до апоптозе тубуларне ћелије, имунолошке активације, хроничног одбацивања графта и хроничног одбацивања графта, нефропатија [111]. Инхибиција хепараназе и ин виво и ин витро умањује путеве одговора М1 макрофага без утицаја на М2 макрофаге или експресију М2 маркера, као што су аргиназа1 и рецептор за манозу макрофага (МР). М2 маркери су повезани са антиинфламаторним и имуномодулирајућим одговорима, као и промоцијом поправке ткива. Ово би се последично преточило у побољшане хистолошке обрасце и бубрежну функцију као што показују експериментални докази код мишева подвргнутих ИРИ [111].
Слично, ИРИ изазива дуготрајну прекомерну експресију хепараназе у бубрезима, након иницијалне инсултације, што је компатибилно са успостављањем хроничне нефропатије алографта кодбубрегатрансплантација. Анализа експресије гена и имунофлуоресцентно бојењебубрегаткиво мишева са једнострано индукованим бубрежним ИРИ открило је појачану експресију хепараназе у гломерулима и у интерстицијским ћелијама чак 8 недеља након процедуре једностраног клештања бубрежне артерије [112]. Ово је било повезано са повећаном акумулацијом колагена, повећаном регулацијом ММП-2 и ММП-9, повећаном експресијом гена ТНФ-, ИЛ-1б и ИЛ-6 као виши нивои малондиалдехида, продукта пероксидације липида, и нивоа у плазми [112]. С друге стране, примена Ронепарстата, инхибитора хепараназе, поништила је све горе наведене ефекте
Експериментални подаци показују да је ИРИ убубрезиповезан је са смањеном експресијом ендотелног НОС (еНОС) и истовремено са повећаном експресијом индуцибилног НОС (иНОС) и ендотелина-1 у ендотелу бубрега и инфламаторним ћелијама [113–116]. Чини се да постоји блиска веза између медијатора ендотелне динамике, као што су ендотелин-1 и синтазе азот оксида (НОС) са хепараназом. Сходно томе, изгледа да еНОС спречава индукцију хепараназе у моделу протеинуријебубрегаболест док инхибиција хепараназе отупљује индуцибилну производњу НОС (иНОС) и ендотелина-1 ендотела бубрега у окружењу ИРИ [113,114].
Као што је претходно описано, хијалуронан је свеприсутни гликозаминогликан који се не односи само на екстрацелуларни матрикс већ и на ендотелни гликокаликс, иако чини мање од 20 процената његовог садржаја гликозаминогликана. Хијалуронан значајно доприноси дебљини ендотелног гликокаликса и очувању структуре. Он регулише механичку трансдукцију сигнала до ендотелних ћелија кроз продукцију НО посредовану сарадницима, као и ендотелну пермеабилност за бела крвна зрнца и тромбоците [117–119].
Животињски модели тешке бубрежне ИРИ до једногбубрега, симулирајући тако услове трансплантације бубрежног алографта, указују на секвенцијалну двофазну индукцију хијалурона синтаза 1 и 2 у бубрежном ткиву, што се манифестује пролазним повећањем депозиције хијалурона високе молекулске тежине праћено одложеном акумулацијом производа мање величине [1200 хијалурона. ]. Чини се да су фрагменти хијалурона мале молекулске тежине умешани у инфламаторну каскаду кроз активацију рецептора сличних наплати-4 (ТЛР4) и -2 (ТЛР2), као иу генезу бубрежне фиброзе [32,120]. Фрагменти хијалурона мале молекуларне тежине након интеракције са ЦД44 хијалуронским рецептором, изазивају појачано формирање актинских влакана у ендотелним ћелијама и нарушавање ендотелне баријере, коју карактерише капиларно балонирање, мезангиолиза и губитак ендотелне фенестрације [117,212].
Инактивација ензима који синтетише хијалуронан, хијалуронан синтазе 2 у ендотелним ћелијама мишева довела је до више од 50 процената губитка структуре гликокаликса у поређењу са контролним мишевима, као што је процењено на основу покривености катјонским феритином, иако остали састојци гликокаликса нису били погођени [57] .
Интеракција хијалурона са његовим рецептором ЦД44 је имплицирана у патофизиологији ИРИ са стимулацијом регрутације макрофага индукцијом експресије моноцитног хемоатрактантног протеина-1 (МЦП-1) од стране тубуларних ћелија бубрега, као и преко подстицање реналне фиброзе путем трансформационог фактора раста (ТГФ) [122–124]. У моделима ИРИ код пацова, примећена је значајна ектопична регулација експресије хијалуронан синтазе 2 у кортексу бубрега заједно са акумулацијом кортикалног хијалурона до десет пута у односу на нормалну количину [125].
Иако је ЦД44 једва изражен у бубрежном ткиву у нормалним условима, он се значајно и брзо појачава у инфилтрирајућим белим крвним зрнцима, као и у капиларним ендотелним ћелијама и бубрежним тубуларним епителом у постисхемијскимбубрези[126–129]. Доступни експериментални докази указују на то да је адхезија и миграција неутрофила у окружењу ИРИ посредована интеракцијом мембрански везаних хијалуронанских делова које експримирају неутрофили са де ново експримираним ЦД44 на ћелијама ендотела бубрега [126].
Треба напоменути да постоји континуирана изражена експресија ЦД44 у ендотелним ћелијама бубрежних алографта, како у нормалним условима тако и са акутним одбацивањем, што иначе није евидентно у нативнимбубрези[130]. Недостатак хијалуронидазе, ензима одговорних за деградацију хијалурона, погоршава оштећење бубрега у постисхемичнојбубрега[131]. Фармаколошка инхибиција синтезе хијалурона у условима ИРИ је повезана са значајним смањењем садржаја хијалурона и експресије ЦД44 у бубрежном ткиву, као и инфламаторног инфилтрата у постисхемичном бубрегу, што значи побољшану функцију бубрега. [132]. Слично, одсуство ЦД44 или његова фармаколошка инхибиција доводи до смањеног прилива неутрофила ослабљене повреде бубрега и очуване бубрежне функције након ИРИ [126].
Хијалуронски делови у ендотелијалном гликокаликсу се такође специфично везују за агиопоетин 1 преко лектинског набора, везе која је предуслов за везивање ангиопоетина 1 за гломеруларни ендотел преко свог Тие2 рецептора [57]. Ангиопоетин 1 је ангиогени фактор који лучи мноштво ћелија, укључујући ендотелне ћелије, васкуларне глатке мишићне ћелије и мезенхимске ћелије, које поседују антиинфламаторна и антиапоптотичка својства. Након ИРИ, експресија бубрежног ангиопоетина1 почиње да расте након 7 дана и одржава се најмање 14 дана након ИРИ, што указује на његову улогу у нео-ангиогенези процеса поправке [133]. Експериментални модели бубрежне ИРИ показују да ангиопоетин-1 промовише мобилизацију и регрутовање ендотелних прогениторних ћелија убубрези, чиме се ублажавају ефекти ИРИ [134]. Штавише, примена ЦОМП-Анг1, пројектоване варијанте ангиопоетина-1 код мишева са бубрежним ИРИ смањила је инфилтрацију неутрофила и макрофага убубрези, очувана перфузија бубрежног ткива и микроваскуларна пермеабилност као и смањена интерстицијска фиброза [135].
5.3. Нови увиди: сфингозин-1-фосфатна сигнализација у ИРИ и ендотелном гликокаликсу
Сфингозин 1-фосфат (С1П) је сфинголипид са мноштвом физиолошких улога, посредованих углавном интеракцијом са својих пет подтипова рецептора везаних за Г-протеин (С1ПР1-С1ПР5), који су различито распоређени у специфичним ткива [136]. С1П делује и као интрацелуларни гласник који регулише процесе као што су ћелијска пролиферација и апоптоза, као и као аутокрини и паракрини агенс. Главни носилац С1П у плазми је ХДЛ молекул. У окружењу ИРИ, С1П ослобађају различите ћелије, укључујући тромбоците, ендотелне ћелије и леукоците, где модулира пропустљивост ендотела и инфилтрацију имуних ћелија кроз своје С1ПР сигналне путеве [15,136,137]. Показало се да сам С1П и агонисти С1П имају заштитну улогу у различитим моделима ИРИ, укључујући ИРИ миокарда, плућа и јетре [138–140]. С1П испољава своје плеиотропне нефропротективне ефекте убубрегаИРИ, кроз регулацију ендотелне хемодинамике, заштиту тубуларних епителних ћелија од апоптозе, а пре свега имунолошку модулацију [141–143]. Показало се да експресија С1ПР у ендотелним ћелијама бубрега достиже максимум 3 х након ИРИ [144]
У окружењу исхемијског АКИ, мишеви са делецијом ендотелног С1П1Р показали су повећану експресију проинфламаторних медијатора као што су ИЦАМ-1, МЦП-1 и ТНФ-, оштећену васкуларну пермеабилност, као и теже обрасци бубрежне тубуларне некрозе и апоптозе у поређењу са мишевима са нормалном експресијом С1П [145,146]. Сугерисано је да је заштитна улога коју ендотел С1П1Р има против исхемијског АКИ бар делимично посредована регулацијом експресије протеина топлотног шока (ХСП) 27, који је добро познат по својим цитопротективним функцијама [145,146].
Постоје значајни докази који подржавају улогу С1П заштите ендотелног гликокаликса и последично одржавања ендотелне пермеабилности, као и подстицања опоравка гликокаликса након повреде [147,148]. У моделу ћелијске културе ендотелних ћелија са масним јастучићима пацова, не само да је потврђен заштитни ефекат плазма протеина на структурну стабилност ендотелног гликокаликса, већ је такође показано да је овај ефекат заправо посредован С1П интеракцијом везаним за протеине плазме. са својим С1П1 рецептором [147]. Сходно томе, активација и фосфорилација С1П1 рецептора помоћу С1П инхибира активност ММП-9 и ММП-13 могуће путем путева зависних од Рац{14}}. Као резултат тога, отпуштање синдекан-1 ектодомена, што се манифестује губицима хондроитин сулфата и хепарин сулфата, је потиснуто [147].
Треба напоменути да чак и у одсуству протеина носача С1П, изгледа да егзогена примена С1П штити гликокаликс од распадања [147]. Штавише, докази из студија ћелијске културе показују да С1П индукује синтезу гликокаликса преко сигналног пута зависног од фосфатидилинозитол-3 киназе (ПИ3К) и на тај начин промовише његов опоравак након повреде. ПИ3К-Акт сигналну осовину индукује неколико медијатора у ендотелним ћелијама, укључујући ВЕГФ и С1П, и кључна је за регулацију активности еНОС, као и за преживљавање и миграцију ендотелних ћелија [149,150]. Ин витро експерименти деградације гликокаликса су показали да егзогена примена хепарин сулфата заједно са С1П обнавља и структуру гликокаликса као и празнине међу ендотелним ћелијама [151].
Додавање С1П функционалном ткивно пројектованом крвном суду конструисаном од људских ендотелних ћелија и ендотелних прогенитор ћелија из крви пупчане врпце на децелуларизованој хуманој скели пупчане вене резултирало је појачаном експресијом синдекана 1 на људским ендотелним ћелијама које су биле праћене ослабљеним тромбоцитима. приањање на ендотел [152]. Слично, ендотелне ћелије људске пупчане вене изложене условима шока показале су повећано излучивање синдекана-1 и хијалуронске киселине, које се смањило након примене плазме обогаћене С1П [153].
Ипак, веза између С1П сигнализације и статуса гликокаликса током ИРИ се углавном ослања на експерименталне податке, понекад контроверзне. Дакле, недавни докази из модела ИРИ срца код пацова показали су да иако је ИРИ несумњиво повећао ослобађање синдекана-1 у коронарном ефлуенту, третман са С1П пре развоја исхемије није имао видљив ефекат на синдекан-1 ослобађање [154]. Ипак, аутори студије сугеришу да су концентрација и време примене С1П могли утицати на горе поменуте резултате.
6. Закључци
Ендотелни гликокаликс је јединствено микроокружење и његов интегритет је од кључног значаја за функцију органа. Стални напредак у разумевању комплексног утицаја ИРИ на ендотелни гликокаликс отвара нову еру истраживања у области трансплантације органа. Иако недавни напредак у технологији омогућава визуализацију ендотелног гликокаликса и детаљну анализу његових компоненти, тренутно доступни докази се углавном ослањају на експерименталне податке и не могу се увек извући јасни закључци. Клиничке студије које процењују дијагностичку и прогностичку вредност маркера оштећења ендотелног гликокаликса било у периферној циркулацији или убубрегабиопсије алографта су од највеће важности у будућности. Штавише, будућа истраживања ће бацити светло на испреплетене патофизиолошке путеве који леже у основи промена ендотелног гликокаликса у окружењубубрегатрансплантације, што би било кључно за истраживање потенцијалних терапијских циљева.
Доприноси аутора:АД, Преглед литературе, Писање—припрема оригиналног нацрта, Преглед, уредити коначни рукопис. ВЛ, Дизајн дела, Преглед литературе, Рецензија, обрада коначног рукописа. ВК, Преглед литературе, Писање—припрема оригиналног нацрта. ЦП, Преглед литературе, Писање—Преглед, уредити коначни рукопис. ММ, Концепција рада—Надзор, Преглед, уређивање коначног рукописа. ЕД, концепција и дизајн рада – Надзор – Преглед, уређивање коначног рукописа. Сви аутори су одобрили достављену верзију рукописа.
Финансирање:Овај преглед није добио спољно финансирање.
Сукоби интереса:Аутори изјављују да нема сукоба интереса.
Referенцес
1. Сцхнуелле, П.; Лоренз, Д.; Траде, М.; Ван Дер Воуде, ФЈ Утицај кадаверичне трансплантације бубрега на преживљавање у завршној фази бубрежне инсуфицијенције: Докази за смањени ризик од смртности у поређењу са хемодијализом током дуготрајног праћења. Џем. Соц. Непхрол. 1998, 9, 2135.
2. Меиер-Криесцхе, ХУ; Сцхолд, ЈД; Сринивас, ТР; Реед, А.; Каплан, Б.Бубрегтрансплантација зауставља напредовање кардиоваскуларних болести код пацијената са завршном стадијумом бубрежне болести. Сам. Ј. Трансплант. 2004, 4, 1662–1668.
3. Меиер-Криесцхе, ХУ; Сцхолд, ЈД; Сринивас, ТР; Каплан, Б. Недостатак побољшања преживљавања бубрежног алографта упркос значајном смањењу стопе акутног одбацивања током последње ере. Сам. Ј. Трансплант. 2004, 4, 378–383.
4. Харт, А.; Смитх, ЈМ; Скеанс, МА; Густафсон, СК; Вилк, АР; Робинсон, А.; Ваинригхт, ЈЛ; Хаинес, ЦР; Снидер, ЈЈ; Касишке, БЛ; ет ал. ОПТН/СРТР 2016 Годишњи извештај о подацима:Бубрег. Сам. Ј. Трансплант. 2018, 18 (Суппл. 1), 18–113.
5. Хумар, А.; Дуранд, Б.; Гиллингхам, К.; Паине, ВД; Сутхерланд, ДЕ; Матас, АЈ Живи неповезани донатори убубрегатрансплантације: бољи дугорочни резултати него код не-ХЛА идентичних живих донора? Трансплантација 2000, 69, 1942–1945.
6. Редфилд, РР; Сцалеа, ЈР; Зенс, ТЈ; Манделброт, ДА; Леверсон, Г.; Кауфман, ДБ; Дјамали, А. Начин сензибилизације и његов утицај на исходе алографта код високо сензибилизованихбубрегапримаоци трансплантације. Непхрол. Диал. Трансплант. 2016, 31, 1746–1753.
7. Тулије, СГ; Волк, ХД; Неухаус, П. Трансплантација органа од маргиналних донора. Трансплантација 2001, 72, 1341–1349.
8. Гирал, М.; Фоуцхер, И.; Карам, Г.; Лабруне, И.; Кесслер, М.; Хураулт де Лигни, Б.; Буцхлер, М.; Баиле, Ф.; Меиер, Ц.; Трехет, Н.Бубрега некомпатибилност тежине примаоца смањује дуготрајно преживљавање трансплантата. Џем. Соц. Непхрол. 2010, 21, 1022–1029.
9. Бутлер, ЈА; Родерик, П.; Муллее, М.; Масон, ЈЦ; Певелер, РЦ Учесталост и утицај непридржавања имуносупресива након трансплантације бубрега: систематски преглед. Трансплантација 2004, 77, 769–776.
10. Манге, КЦ; Цизман, Б.; Јоффе, М.; Фелдман, ХИ Артеријска хипертензија и преживљавање бубрежног алографта. ЈАМА. 2000, 283, 633–638.
11. Лу, ЦИ; Пенфилд, ЈГ; Киелар, МЛ; Васкуез, МА; Јеиарајах, ДР Хипотеза: Да ли је одбацивање бубрежног алографта покренуто одговором на повреду задобијену током процеса трансплантације?БубрегИнт. 1999, 55, 2157–2168.
12. Саат, ТЦ; ван ден Аккер, ЕК; ИЈзерманс, ЈНМ; Дор, ФЈМФ; де Бруин, РВФ Побољшање исходабубрегатрансплантација ублажавањем реналне исхемије-реперфузионе повреде: изгубљено у преводу? Ј. Трансл. Мед. 2016, 14, 20.
13. Понтицелли, Ц. Исхемија-реперфузиона повреда: главни протагониста убубрегатрансплантација. Непхрол. Диал. Трансплант. 2014, 29, 1134–1140.
14. Салвадори, М.; Россо, Г.; Бертони, Е. Упдате он исцхемиа-реперфусион ињури инбубрегатрансплантација: Патогенеза и лечење. Ворлд Ј. Трансплант. 2015, 5, 52–67.
15. Смитх, СФ; Хосгоод, СА; Ницхолсон, МЛ Повреда исхемије-реперфузије у трансплантацији бубрега: 3 кључна сигнална пута у тубуларним епителним ћелијама.БубрегИнт. 2019, 95, 50–56.
16. Дане, МЈЦ; ван ден Берг, БМ; Лее, ДХ; Боелс, МГС; Тиемеиер, ГС; Аврамут, МЦ; ван Зонневелд, АЈ; ван дер Влаг, Ј.; Винк, Х.; Рабелинк, ТЈ Микроскопски поглед на ендотелни гликокаликс бубрега. Сам. Ј. Пхисиол Ренал Пхисиол. 2015, 308, Ф956–Ф966.
17. Како, К.; Като, М.; Мацуока, Т.; Мустапха, А. Депресија активности На плус -К плус -АТПазе везане за мембрану изазвана слободним радикалима и исхемијомбубрега. Сам. Ј. Пхисиол. 1988, 254, Ц330–Ц337.
18. Кајивара, И.; Кавамура, К.; Хиратсука, И.; Такебаиасхи, С. Утицај хватача радикала без кисеоника на смањење активности На( плус )-К( плус )-АТПазе везане за мембрану изазвану исхемијом/реперфузионом повредом код пасабубрега. Нефрон, 72, 637–643.
19. Иамасхита, Ј.; Кита, С.; Ивамото, Т.; Огата, М.; Такаока, М.; Тазава, Н.; Нисхикава, М.; Вакимото, К.; Схигекава, М.; Комуро, И.; ет ал. Слабљење бубрежне повреде изазване исхемијом/реперфузијом код мишева са недостатком измењивача На плус/Ца2 плус. Пхармацол Екп. Тхер. 2003, 304, 284–293.
20. Маенпаа, ЦЈ; Схамес, БД; Ван Вхи, СК; Јохнсон, ЦП; Нилакантан, В. Оксидант-посредована апоптоза у проксималним тубуларним епителним ћелијама након исцрпљивања и опоравка АТП-а. Слободни Радиц. Биол. Мед. 2008, 44, 518–526.
