Какав је развојни процес од лупус нефритиса до бубрежне фиброзе?
Mar 19, 2022
Контакт: Аудреи Ху Вхатсапп/хп: 0086 13880143964 Е-пошта:audrey.hu@wecistanche.com
Ксуевеи Динг1,2, Ии Рен1,2,3и Ксиаојие Хе1,2*
Лупусни нефритис(ЛН) је честа компликација системског еритематозног лупуса (СЛЕ) и главни фактор ризика за морбидитет и морталитет. Обилна количина нуклеинске киселине без ћелија (ДНК/РНА) код пацијената са СЛЕ, посебно дсДНК, је кључна супстанца у патогенези СЛЕ и ЛН. Таложење ДНК/РНА-имуних комплекса (ДНК/РНА-ИЦ) у гломерулу изазива низ инфламаторних реакција које доводе до резидентног поремећаја бубрежних ћелија и на крају бубрежнихфиброза. ДНК/РНА без ћелија је најефикаснији индуктор интерферона типа И (ИФН-И). Сталне бубрежне ћелије (уместо инфилтрирајућих имуних ћелија) су главни извор ИФН-И убубрега. ИФН-И заузврат оштећује резидентне бубрежне ћелије. Не само да су жртве резидентних бубрежних ћелија, већ су и учесници овог рата за имунитет. Међутим, механизам за стварање ИФН-И код резидентабубрежнићелије и патолошки механизам ИФН-И који промовише бубрежну функцијуфиброзанису у потпуности разјашњени. Овај рад приказује најновију епидемиологију ЛН и њен развојни процес разматра механизам за стварање ИФН-И у резидентним бубрежним ћелијама и улогу ИФН-И у патогенези ЛН и може отворити нову перспективу за лечење ЛН.
Кључне речи: фиброза, ИФН-И, лупус нефритис, сензори нуклеинске киселине, патогенеза,бубрежнирезидентне ћелије
Цистанцхе тубулоса спречава болест бубрега, кликните овде да бисте добили узорак
УВОД
Системски еритематозни лупус (СЛЕ) је аутоимуна болест у којој се имуни комплекси (ИК) формирају и таложе у многим органима. Тхебубрегаје један од главних циљних органа.Лупусни нефритис(ЛН) је присутан код најмање 30 до 60 процената пацијената са СЛЕ, а скоро сви пацијенти имају патолошко захваћеност бубрега. Инциденција СЛЕ и ЛН увелико варира између региона света и између етничких група (1). Иако је СЛЕ преовлађујући код жена него мушкараца у свим старосним групама и популацијама, неколико студија је показало да мушкарци са лупусом чешће добијају ЛН него жене са лупусом, а пацијенти са ЛН су млађи, углавном афричке, азијске и хиспанске расе/етничке припадности. (2–5). ЛН има стопу морталитета шест пута већу од оне у општој популацији (6). ЛН је главни фактор ризика за смртност од СЛЕ, са 10 процената пацијената са ЛН који развија терминалну бубрежну болест (ЕСРД) (1, 7). У поређењу са пацијентима са СЛЕ без ЛН, пацијенти са ЛН су имали вишу стандардну стопу морталитета (6-6,8 према 2,4) у ранијем времену смрти (6, 8–10). Последњих година, рана дијагноза, стандардизовано лечење и нови имуносупресиви као што су микофенолат мофетил, анти-ЦД20 моноклонско антитело, белимумаб и други лекови значајно су побољшали прогнозу ЛН. Међутим, 5--годишња стопа морталитета код пацијената са тешким рефракторним ЛН остаје висока (1, 3, 11, 12). Стога, разјашњавање његове патогенезе може пружити теоријску основу за скрининг ефикасних терапијских циљева за ЛН.
ИФН-И је централни фактор у настанку и развоју СЛЕ. Недавне студије сугеришу да ИФН-И може играти улогу на нивоу терминалних органа код СЛЕ, посебно ЛН. ИФН-И је одговор на активацију већине имуних ћелија. Тренутно се студије о односу између ИФН-И и ЛН углавном фокусирају на имуне ћелије у серуму ибубрези. Сталне бубрежне ћелије такође имају имунолошке функције и укључене су у имуни рат. Претходна литература је показала да су резидентне бубрежне ћелије (уместо инфилтрирајућих имуних ћелија) главни извор ИФН-И убубрегаи да ИФН-И може изазвати повреду бубрега. Међутим, постоји неколико студија о производњи ИФН-И у бубрезима и оштећењу ИФН-И резидентних бубрежних ћелија. Овај рад даје преглед односа између ИФН-И и резидентних бубрежних ћелија ЛН и истражује повезане путеве ИФН-И који промовише патогенезу ЛН.
ПАТОГЕНЕЗА ЛН
ИЦ Депоситион
Излагање нуклеинској киселини, производња нефрогених патогених антитела и формирање ИЦ су кључне карике које воде до ЛН. Предложена су три механизма за формирање или таложење ИЦ-а на гломерулу, а они укључују (1) депозицију претходно формираних циркулишућих имунских комплекса (ЦИЦ) у бубрезима, (2) формирање ин-ситу ИЦ-а у гломерулу и ( 3) везивање анти-дсДНК антитела за унакрсно реактивне антигене присутне или на површини резидентних бубрежних ћелија или у ванћелијском окружењу (13–17).
Циркулишући аутоантигени и антитела формирају ЦИЦ, који се депонују у бубрезима. Због неправилног уклањања некротичних, апоптотичких ћелија и/или абнормалног повећања ћелијске смрти код пацијената са СЛЕ, неразграђени нуклеозоми (комплекси ДНК и парови хистонских пептида који садрже хистон) се ослобађају у крвоток, повећавајући циркулишуће аутоантигене и накнадна антитела, која формирају ЦИЦ-ове. Они избегавају препознавање од стране имуног система и депонују се у бубрезима.
ИЦ се такође могу формирати ин ситу. Електронски густе структуре (ЕДС) повезане са гломеруларном базалном мембраном (ГБМ) и мезангијалном матриксом представљају главну мету за антитела на југу и код миша и код људи.лупус нефритис. Нуклеозоми и фрагменти хроматина се акумулирају услед губитка активности интрареналне и екстрареналне деоксирибонуклеазе 1 (Дназе-1). Затим нуклеозоми и фрагменти хроматина лако стимулишу ТЛР9 у инфилтрирајућим макрофагима и дендритским ћелијама, покрећући лучење локалних ММП (18, 19). ММП деградирају мембранску баријеру, дозвољавајући нуклеозомима и фрагментима хроматина да се вежу за ГБМ (20, 21). Изложеност гломеруларном хроматину ин ситу индукује анти-хроматин (анти-дсДНК и анти нуклеозом) антитела да постану нефрогена и патогена, секундарно од формирања ин-ситу ИЦ (15).
Поред везивања за фрагменте ДНК, они се такође везују за унакрсно реактивне антигене на површини бубрежних ћелија како би активирали ћелијску пролиферацију, апоптозу, упалу ифиброзапутеви (13, 14, 17). Анти-дсДНК антитела се везују за бубрежне мезангијалне ћелије (РМЦ) унакрсном реакцијом са анексином ИИ на површини ћелије (22), а-актинином (23, 24) и рибозомалним П протеином (25). Анти-дсДНК антитела се везују за гломеруларне ендотелне ћелије (ГЕЦ) унакрсном реакцијом са мембранским протеинима са МВ од 30–35, 44, 68, 110 и 180 кДа (26). Анти-дсДНК антитела се везују за бубрежне тубуларне епителне ћелије (ТЕЦс) унакрсном реакцијом са А и Д СнРНП полипептидима (27). Полиреактивност анти-дсДНК антитела може бити повезана са структурном/конформационом сличношћу молекуларне симулације (28). Након везивања за површину ћелије, анти-дсДНК антитела мигрирају у цитоплазму и/или језгро, промовишући раст и пролиферацију ћелије, или пак индукујући апоптозу (29). Недавне студије су известиле да екстракт РГ2 из цревне симбиотске бактерије Р. гнавус унакрсно реагује са анти-дсДНК антителима да би покренуо или погоршао имунолошку патогенезу ЛН (30, 31).
У зависности од типа, трајања и тежине ЛН, ИЦ се могу наћи у субендотелним, субепителним, мезангијалним и тубулоинтерстицијским регионима (Слика 1). Дистрибуција, количина и проинфламаторна својства ИЦ у бубрежном паренхима одређују активацију комплемента, инфламацију, пролиферацију ћелија и тежину гломеруларних и тубулоинтерстицијалних повреда (3, 5, 32, 33).
Губитак гломерула
ИЦ се углавном депонују у гломерулу. Главни посредник ИЦ-индуковане повреде гломерула је систем комплемента, посебно формирање комплекса напада мембране Ц5б-9. Ц5б-9 се убацује у гломеруларну мембрану у изузетно малим количинама, трансформишући нормалне ћелије у инфламаторне ефекторске ћелије (34). Имуностимулативне гломеруларне ћелије производе велике количине проинфламаторних цитокина (35, 36), убрзавајући оштећење/старење ћелија, што може бити један од механизама гломеруларне повреде у ЛН (37).
Почетна повреда гломерула посредована ИЦ варира у зависности од локације депозиције ИЦ. ИЦ субендотелно таложење доводи до акумулације проинфламаторних ћелија, изазивајући пролиферативну болест и гломеруларни срп (38). ГЕЦ и ГЕЦ површински слој (такође познат као гликокаликс) су прве тачке контакта са компонентама циркулишућег имуног система. Т ћелије се регрутују у гломерул путем директног везивања њиховог ЦД44 за компоненту хијалуронске киселине (ХА) ГЕЦ гликокаликса (39). ИЦ мењају морфологију ћелије, појачавају експресију активне каспазе-3', инхибирају ангиогенезу и повећавају производњу НО у ГЕЦ (40). Аутофагија је очуван метаболизам који игра заштитну улогу у многим типовима ћелија и болестима. ИЦ инхибирају аутофагијску активност ГЕЦ-а путем Акт/мТОР-зависног пута (41). ЛН антитела подстичу повећано лучење ендотелина-1 од стране ГЕЦ-а, што доводи до прекида уских међућелијских спојева (42). ИЦ субепително таложење доводи до оштећења подоцита и различитог степена протеинурије. Повреду подоцита карактерише брисање процеса стопала (ФПЕ), губитак маркера специфичних за подоците и одвајање ћелија (43). Подоцити такође доприносе формирању гломеруларног полумесеца. Дедиференцирани подоцити мигрирају у ћелијске полумјесеце. Повреда подоцита на крају доводи до активације и пролиферације паријеталних епителних ћелија (ПЕЦ) путем ЈАК/СТАТ пута, производње ХБ ЕГФ и ИЛ-6, и/или одсуства (ЦКСЦ мотив) лиганда (ЦКСЦЛ) 12 , заједно доприносећи формирању гломеруларног полумесеца (43). ЛН ИгГ стимулише преуређење ћелијског цитоскелета и смањује нивое васкуларног ендотелног фактора раста (ВЕГФ) у подоцитима (42). ИЦ мезангијално таложење доводи до пролиферације РМЦ и повећања мезангијалног матрикса. Инфламаторно окружење ЛН индукује РМЦ да производе проинфламаторне цитокине, који регрутују леукоците (44); промовише РМЦ да експримирају више нивое матриксних протеина и регулишу ензиме деградације матрикса, што доводи до таложења мезангијалног матрикса (44, 45); регулишу ћелијски циклус и промовишу пролиферацију РМЦ (46).
Подоцити, ГЕЦ и РМЦ у гломерулу су у интеракцији и подржавају једни друге. Подоцити производе ВЕГФ потребан за преживљавање ГЕЦ (47, 48); ГЕЦ производе фактор раста који потиче од тромбоцита (ПДГФ) потребан за преживљавање РМЦ-а; РМЦ изолују потенцијални трансформишући фактор раста-б (ТГФ-б), чиме штите ГЕЦ од апоптозе (49). Прогресивна повреда једног типа ћелија може на крају довести до оштећења других типова ћелија. Активација, дедиференцијација или пролиферација гломеруларних ћелија доводи до губитка структурног интегритета гломеруларног кластера и на крају до смрти гломерула.
Тубулоинтерстицијска фиброза
Снабдевање крвљу бубрежног тубулоинтерстицијума обезбеђује се гломеруларним отицањем. Губитак гломерула утиче на преживљавање тубулоинтерстицијала. Промене које настају услед губитка виталности тубуларне интерстицијале, као што је тубуларна атрофија,фиброзаи интерстицијална инфилтрација. Повреда бубрежних тубуларних епителних ћелија (ТЕЦс) је важан узрок бубрежнихфиброза(50, 51). Озбиљност и учесталост повреде ТЕЦ-а одређују да ли овај механизам поправке доводи до опоравка или прогресије до фиброзе (52). ТЕЦ-ови врше механизам поправке како би повратили нормалну функцију када је повреда мања или за кратко време. ТЕЦ доживљавају неприлагођену поправку када тешка и упорна повреда премашује нормалан механизам поправке. Маладаптивна поправка се манифестује у два аспекта: заустављање ћелијског циклуса у Г2/М фази, коју карактерише експресија п53, п21 и п16ИНК4а; секреторни фенотипови повезани са старењем, које карактерише лучење проинфламаторних фактора и фактора профиброзе, укључујући ТГФ-б1, фактор раста везивног ткива (ЦТГФ), ЦКСЦЛ1, ИЛ-6, ИЛ{{15} } (50, 53–56). Ови фактори промовишу хронично инфламаторно микроокружење погодно за фиброзно ткиво (53). ТЕЦ луче проинфламаторне цитокине да регрутују и активирају различите инфламаторне ћелије. И ове регрутоване ћелије даље производе цитокине који покрећу трансформацију ТЕЦ-а, фибробласта и перицита у тип миофибробласта (50, 57, 58). На крају, ТЕЦ, фибробласти и перицити експримирају а-актин глатких мишића (а-СМА) и промовишу таложење екстрацелуларног матрикса (ЕЦМ), доприносећи коначном процесу бубрежне фиброзе.
Иако се ИЦ-ови претежно детектују у гломерулу који утичу на гломеруларни и тубулоинтерстицијски капацитет, око 70 процената пацијената са ЛН такође има агрегате ИЦ-а дуж тубуларне базалне мембране што доводи до тубулоинтерстицијалне упале ифиброза. Студија биопсије ЛН открила је да су тубуларни ИЦ независни од циркулаторних и гломеруларних ИЦ (59). Показало се да анти-дсДНК антитела везују А и Д СнРНП у ТЕЦ, узрокујући њихову интернализацију и транспорт у цитоплазматски и нуклеарни субћелијски одељак, или могу остати на површини ћелије где интеракција са комплементом доводи до ћелијске лизе (27) . Везивање анти-дсДНК антитела за ТЕЦ индукује фенотипске промене у ТЕЦ које могу да промовишу транзицију епитела у мезенхим (ЕМТ) (60). Друга студија је показала да анти-дсДНК антитела индукују ТЕЦс секрецију растворљивог фибронектина и повећавају низводно ТГФ-б1 и синтезу колагена претходном активацијом ЕРК, п38 МАПК, ЈНК, ПКЦ-а и ПКЦ-бИИ (61).
Перицити су потенцијални извори миофибробласта (50, 57, 58). Губитак перицита доводи до стањивања капилара. Стање капилара је изазвало аноксију у ТЕЦ, што повећава интерстицијски оксидативни стрес. Повређени или хипоксични ТЕЦ луче фактор који индукује хипоксију-1а (ХИФ- 1а) и накнадни ВЕГФ да би подстакао преживљавање и пролиферацију ендотелних ћелија (ЕЦс), повећавајући периваскуларну капиларну густину (62, 63). Међутим, прекомерна производња ВЕГФ-а промовише формирање пропусних и нефункционалних судова, што доводи до хипоксичне и високо оксидативне средине (64). Осим тога, ВЕГФ се може користити као проинфламаторни фактор за погоршањефиброзаодговор (64). Показало се да хипоксија промовише ЕМТ као важан фактор микроокружења (65–68). Повећана снага матрикса такође погоршава тубуларну хипоксију и прогресију ЕМТ. Горе наведени фактори чине зачарани круг.
Микроваскуларне лезије бубрега
Микроваскуларне лезије бубрега су честе у ЛН и све више се препознају као маркер ЛН. Предложено је пет патолошких типова бубрежних микроваскуларних лезија ЛН, а то су депозити васкуларног имуног комплекса (ИЦД), артериосклероза (АС), тромботичка микроангиопатија (ТМА), неинфламаторна некротизирајућа васкулопатија (ННВ) и прави ренални васкулитис (ТРВ) ( 69). До једне трећине пацијената са ЛН има две или више васкуларних лезија у исто време. Иако сваки тип лезије може показати своје јединствене факторе, постоје неки заједнички механизми међу различитим васкуларним лезијама. Оштећени ТЕЦ изазивају губитак перицита што доводи до стањивања капилара (50, 57, 58, 62–64). Активација и дисфункција васкуларних ЕЦ, као и дисфункција имуног система, кључни су механизми микроваскуларних лезија ЛН бубрега, посебно ИЦ-индуковане васкуларне инфламације и тромботичких догађаја повезаних са антифосфолипидним антителом (АПЛ) (69). Везивање аутоантитела за васкуларне ЕЦ и таложење ЦИЦ-а на микросудовима доводе до промена у везама између ЕЦ, чиме се активира комплемент, повећава експресија молекула адхезије, инфламаторних цитокина и хемокина и повећава пропустљивост ЕЦ. Активација и дисфункција ЕЦ даље регрутују моноците преко адхезивних молекула и хемокина, који индукују агрегацију тромбоцита, што резултира прокоагулантном активношћу и микротромбозом (70, 71). Тромботички догађаји изазвани АПЛ су важан механизам бубрежног ЛН ТМА (72). Пацијенти са ТМА су имали најлошије реналне исходе (73). Микроваскуларне лезије бубрега негативно утичу на дугорочне реналне исходе и могу одредити избор стратегија лечења (73, 74) (Слика 2).
МЕХАНИЗМИ ЗА ГЕНЕРАЦИЈУ ИФН-И У БУБРЕГУ
Клиничке студије су откриле да пацијенти са ЛН прекомерно експримирају ИФН-И, а активност ИФН-И је уско повезана са упалом ЛН (75–77). Експерименталне студије на животињама су показале да излагање ИФН-И код НЗБ/В мишева или Ц57БЛ/6Ј мишева убрзава гломерулонефритис, гломеруларни срп и бубрежни тубуларни интерстицијални нефритис (78–80); смањење биолошке активности ИФН-И код НЗБ/В мишева ублажило је бубрежну патологију и побољшало стопу преживљавања (81). Иако је студија показала да је ЛН посредован Толл-лике рецептором 7 (ТЛР7) независан од сигнализације ИФН-И, није довољно да се прикрије коначна улога ИФН-И у убрзању нефритиса (82). ИФН-И укључује ИФН-а и ИФН-б, који играју биолошку улогу везивањем за рецепторе интерферона типа И (ИФНАР).
Механизми за генерисање ИФН-И
Нуклеинска киселина без ћелија (ДНК/РНА) је најефикаснији индуктор ИФН-И. Препознају их интрацелуларни сензори нуклеинске киселине, који активирају сигнални пут који производи ИФН-И (слика 3). ДНК сензори укључују ендосом ТЛР9, ДНК зависни активатор ИФН-регулаторних фактора (ДАИ), интерферон-индуцибилни протеин 16 (ИФИ16) и цикличну ГМП-АМП (цГАМП) синтазу (цГАС). РНК сензори укључују ТЛР3, ТЛР7, ТЛР8, ген И индуцибилан ретинојском киселином (РИГ-И) и протеин 5 повезан са диференцијацијом меланома (МДА5). Везивање ТЛР7/8 са ссРНА и везивање ТЛР9 са ЦпГ ДНК активира низводне сигналне путеве—адапторски протеин МиД88 и факторе транскрипције као што су ИРАКс, ТРАФ6 и ИРФ7, што затим доводи до секреције ИФН-а (83, 84). Везивање ТЛР3 са дсРНА индукује ИФН-б углавном преко ТРИФ-ТБК1-ИРФ3 сигналног пута. цГАС (85, 86), ДАИ (87), ИФИ16 (88) препознају дсДНК и затим активирају стимулатор интерферонских гена (СТИНГ)-ТАНК-везујућа киназа 1 (ТБК1)-ИРФ3 сигнални пут за регулисање транскрипције ИФН-б и ИФН-индуковани гени. РИГ-И и МДА5 препознају дсРНА и пролазе кроз конформационе промене да би индуковали митохондријалну антивирусну сигнализацију (МАВС), а затим активирају ИРФ3/7 помоћу ТРАФ6/3, што доводи до производње ИФН-И (89).
Пацијенти са СЛЕ су богати хроматином или нуклеинским киселинама без ћелија, посебно дсДНК, због дефектног клиренса апоптотичких ћелија и некротичних ћелија и повећаних екстрацелуларних замки неутрофила (НЕТ). Ове ДНК/РНА киселине без ћелија активирају изнад сигналних путева кроз интрацелуларне ДНК/РНА сензоре да би покренуле производњу ИФН-И (90). Истраживања су показала да постоји неколико локуса гена осетљивости у вези са СЛЕ у горе наведеним сигналним путевима, а њихове варијанте гена доприносе производњи ИФН-И и прогресији ЛН (Табела 1).
Главни произвођачи ИФН-И у бубрезима
ИФН-И систем код СЛЕ је у стању дуготрајне активације. Сви типови ћелија са језгром могу произвести ИФН-И током патогене инфекције. У позадини СЛЕ, имуне ћелије су абнормално активиране. На пример, плазмацитоидне дендритичне ћелије (пДЦ) масовно производе ИФН-а (103); неутрофили луче ИФН-И у раним стадијумима болести (104). Ране Т1 Б ћелије у СЛЕ производе ИФН-И, посебно ИФН-б (105). Претходна студија је показала да су резидентне ћелије бубрега (уместо да се инфилтрирају имуне ћелије) главни извор ИФН-И убубрега(80). Поред циркулишуће нуклеинске киселине без ћелија и компоненте нуклеинске киселине ЦИЦ-а, имуностимулирајуће нуклеинске киселине бубрега су важан извор патогене нуклеинске киселине. Велики фрагменти хроматина убубрегаизложени су због селективног смањења активности Днасе1 у бубрезима (16, 106, 107). Лупус нефрогена аутоантитела улазе у бубрежне ћелије, оштећујући ћелијску структуру, појачавајући цепање ДНК и индукујући ћелијску смрт (29, 108). Други потенцијални извор реналних имуностимулаторних нуклеинских киселина су НЕТ-ови које ослобађају неутрофили у гломерулу и бубрежним тубулима, који нису у потпуности деградирани и сачињени су од ДНК, хистона и протеина неутрофила (109–111). НЕТ активирају цГАС-СТИНГ пут или ТЛР9 пут за производњу ИФН-И (111, 112). Подтип ИФН-И који луче резидентне ћелије бубрега и експресија ДНК/РНА рецептора у резидентним ћелијама бубрега варирала је (Табела 2).
Подоцит
ДНК/РНА-ИЦ индукују производњу ИФН-б у подоцитима. Подоцити третирани ТЛР3 лигандом—полиИЦ—експримирали су ИФН-И. А подоцити експримирају ТЛР1-6 и ТЛР9 (113). Масум МА ет ал. открили да је ТЛР9 прекомерно експримиран у подоцитима код мишева са аутоимуним гломерулонефритисом (АГН), који је повезан са повредом гломеруларних подоцита (114). Међутим, Мацхида Х ет ал. открили да је ТЛР9 експримиран само у подоцитима активних пацијената са ЛН и да је нестао током ремисије (115). цГАС и ИФИ16 су главни ДНК сензори у подоцитима и покрећу експресију ИФН-б активирањем цГАС/ИФИ16-СТИНГ пута, чиме се промовише напредовање ЛН код пацијената са СЛЕ (116). Осим тога, Кимура Ј ет ал. анализирали БКССБ/МПЈ-ИАа лупус мишеве и открили да је експресија ТЛР8 и његових низводних цитокина значајно повећана код лупус мишева, а ТЛР8 је локализован у подоцитима (117).
РМЦ
ДНК/РНА-ИЦ индукују производњу ИФН-б у РМЦ. У контексту СЛЕ, РМЦ експримирају ТЛР1-4 и ТЛР6, посебно високо експримирајући ТЛР3 (118). ТЛР3 припада ТЛР подгрупи специфичној за нуклеинске киселине која активира производњу ИФН-б препознавањем дсРНА (119). Међутим, РМЦ не изражавају друге чланове ТЛР подгрупе—ТЛР7-9 (118, 119). Осим тога, РМЦ пацијената са ЛН показују високе нивое експресије МДА5 (120). дсРНА индукује РМЦ да ослобађа ИФН-а/б помоћу МДА5 (уместо РИГ-И); ИФН-а/б може активирати РМЦ у аутокрино-паракриној петљи (121). Иако РМЦ не експримирају ТЛР9 (118, 119), ДНК-ИЦ такође индукују активацију РМЦ. Кинг Кс ет ал. открили да ИгГ анти-дсДНК антитела појачавају регулацију проинфламаторних гена РМЦ код МРЛ/ЛПР мишева (122). Аллам Р ет ал. открили да вирусна дсДНК стимулише РМЦ да производе ИФН-б и ИФН-индуковане гене који су независни од ДАИ (123).
ГЕЦ
ДНК/РНА-ИЦ индукују производњу ИФН-б у ГЕЦ. ГЕЦ изражавају ТЛР1-6 (124). дсРНА активира ТЛР3 и индукује ГЕЦ да експримирају ИФН-б (125, 126). Лиу К ет ал. открили су да дсРНА индукује експресију ГЕЦ-а РИГ-И и МДА5 преко ТЛР3/ИФН-б сигналног пута (127). У исто време, дсРНА активира ГЕЦ преко РИГ-И да лучи ИФН-а/б, док ИФН-а/б не може активирати ГЕЦ у аутокрино-паракриној петљи (128). ГЕЦ-овима недостаје јединствени ТЛР специфичан за ДНК—ТЛР9 (124). Међутим, Хагеле Х ет ал. стимулисао ГЕЦ са вирусном дсДНК и открио да вирусна дсДНК улази у ГЕЦ путем ендоцитозе, а затим активира ГЕЦ да произведе ИФН-а/б на начин независан од ТЛР (129). ИФН-б може да изазове експресију ДАИ и фосфорилацију ИРФ3, али ИФН-б не може да активира ГЕЦ у аутокрино-паракриној петљи (129).
Други
Сталне бубрежне ћелије такође укључују ТЕЦ, реналне интерстицијалне фибробласте и перитубуларне капиларне ендотелне ћелије (ПТЦ ЕЦ). Цастеллано Г и др. открили да је ТЕЦс главни произвођач ИФН-а (130). Недавне студије су откриле да ТЕЦ експримирају РИГ-И, интрацелуларни рецептор за препознавање образаца који учествује у производњи ИФН-б препознавањем РНК (131). Није познато да ли интерстицијски фибробласти бубрега производе ИФН-И и њихову интрацелуларну експресију ДНК/РНА рецептора. Ниво експресије ТЛР9 је значајно повећан у ПТЦ ЕЦс код мишева АГН модела склоних лупусу и био је повезан са перитубуларном капиларном и реналном тубуларном интерстицијском повредом (132).
ЕФЕКТИ ОШТЕЋЕЊА ИФН-И У ЛН
Резидентне ћелије бубрега су главни извор ИФН-И убубрега(80). ИФН-И изазван реналним резидентним ћелијама, заузврат, промовише инфламаторно стање гломеруларних ћелија, што доводи до бубрежнефиброза, ожиљци и губитак бубрега (80). Оштећење ИФН-И се манифестује у три аспекта: (1) ИФН-И индукује производњу нуклеарног антигена и аутоантитела, промовишући формирање ИЦ; (2) ИФН-И регрутује леукоците да промовише пролиферативне лезије; (3) ИФН-И делује на резидентне бубрежне ћелије, што доводи до активације ћелије, повреде, апоптозе и прогресије у бубрежнуфиброза(слика 4).
ИФН-И промовише формирање нуклеарних антигена и аутоантитела
ИФН-И промовише формирање нуклеарних антигена. ИФН-И може да изазове експресију и мобилизацију фактора активације Б ћелија (БАФФ) (133, 134). БАФФ промовише активацију Т ћелија (135) и производњу НЕТ (136). Прекомерна активност СЛЕ Т ћелија доводи до хиперполаризације митохондрија, што на крају доводи до повећане производње реактивних врста кисеоника (РОС) (137). РОС може да модификује ћелијске компоненте и метаболите, дајући им имуногеност (138). РОС доприноси формирању НЕТ (112). НЕТ покрећу усклађену активацију ТЛР9 и рецептора Б-ћелија (БЦР) што доводи до производње аутоантитела код лупуса (139). Фоликуларне помоћне Т ћелије (ТФХ) (140, 141), ЦКСЦР5-ЦКСЦР3 плус ПД1хиЦД4 плус Т помоћне ћелије (142) и периферне помоћне Т ћелије (ТПХс) (143) промовишу диференцијацију Б ћелија и производњу антитела у различитим начине.
ИФН-И промовише формирање аутоантитела. БАФФ је кључни фактор у сазревању, преживљавању и функцији СЛЕ патогених Б ћелија (144, 145), које су одговорне за производњу аутоантитела. ИФН-И не само да је директно мобилисао БАФФ (133, 134) већ је и индиректно регулисао пут БАФФ промовишући производњу фактора инхибитора макрофага (МИФ) (146–148). БАФФ такође промовише активацију Б ћелија помоћу ИФН-а (149). Осим тога, аутоантитела и ИЦ-ови повезани са СЛЕ могу индуковати снажно ослобађање НЕТ (150), повећавајући изложеност нуклеинским киселинама.
Затим повећани нуклеарни антигени и аутоантитела индукована ИФН-И повећавају шансу за формирање ИЦ и активирају ЛН.
ИФН-И промовише инфилтрацију леукоцита
ИФН-И снажно индукује хемокин ЦКСЦЛ9/10/11, а затим регрутује леукоците у инфламаторно место преко ЦКСЦР3А-Ги ПИ3К-МАПК сигналног пута (151, 152). Неколико студија је открило да бубрежни ИФН-И индукује леукоците у бубрег код пацијената са ЛН. Повећано регрутовање леукоцита може бити оперативни механизам који ИФН-И покреће имунолошки посредовани нефритис (80). Триантафиллопоулоу А ет ал. индуковао прекомерну експресију ИФН-б код НЗБ/В мишева користећи ТЛР3 лиганд поли (И:Ц) и открио да ИФН-б индукује макрофагичну инфилтрацију у бубрежном ткиву (78). Иосхикава М ет ал. открили су да ИФН-б смањује експресију ЦКСЦР5 у Б ћелијама, а ИФН-г повећава експресију ЦКСЦР3 у Б ћелијама, што индукује инфилтрацију Б ћелија у бубрежном ткиву пацијената са ЛН (153). Осим тога, ИФН-И регулише ове имуне ћелије. Кисхимото Д ет ал. открили су да ИФН-И инхибира антиинфламаторна својства М{27}}сличних макрофага у гломерулу тако што регулише експресију Бацх1 навише и смањује хо{31}} експресију, чиме се промовише гломеруларна упала (154).
ИФН-И промовише повреду бубрежног ткива
ИФН-И промовише гломеруларну склерозу
Подоцит
Оштећење структуре подоцита је један од раних симптома повреде гломерула и карактеристика је ЛН (155–157). Подоцити су високо диференциране епителне ћелије које су фиксиране на базалној мембрани кроз продужетак процеса стопала и у интеракцији са околним подоцитима формирају дијафрагму са прорезом и на крају филтрациону баријеру. Прорезана дијафрагма је јединствена ћелијска веза формирана од протеина специфичних за подоцин као што су нефрин и подоцин, који ступају у интеракцију са актинским цитоскелетом (158). Актински цитоскелет је главна структура подоцита. Поремећаји актинског цитоскелета играју главну улогу у ФПЕ и митотичкој катастрофи, што доводи до одвајања подоцита и протеинурије (159–161).
Ћелије подоцита су индуковане да производе ИФН-б, који заузврат стимулише експресију подоцита Б7-1 и ремоделирање актина (162). ИФН-б специфично промовише одвајање или смрт подоцита изазивањем митотичке катастрофе у подоцитима. ИФН-а спречава поправку подоцита изазивањем заустављања ћелијског циклуса и инхибирањем пролиферације и миграције ПЕЦ-а. И оба горенаведена ИФН-а потискују диференцијацију бубрежних прогенитора у зреле подоците, који доприносе формирању фокалних ожиљака, али не и поправци гломерула (163). дсДНК индукује подоците да луче ИФН-б. Експресија ИФН-б активира ИФНАР. ЈАК1 и ТИК2 киназе повезане са ИФНАР-ом затим фосфорилишу СТАТ1, који промовише транскрипцију аполипопротеина Л1 (АПОЛ1). А активирани СТАТ1 појачава регулацију ИФИ16, што покреће механизам позитивне повратне спреге који промовише експресију АПОЛ1 (116). Прекомерна експресија АПОЛ1 у подоцитима је веома токсична. Алели АПОЛ1 Г1 и Г2 су фактори ризика за ЛН и завршну бубрежну болест повезане салупус нефритис(ЛН-ЕСРД) код Афроамериканаца (164, 165). Уочена повреда гломеруларних подоцита у ЛН сугерише да повећање варијанте ризика АПОЛ1 у подоцитима пацијената са СЛЕ може подстаћи бржу прогресију ЛН и ЛН-ЕСРД (155–157). Недавне студије су показале да је ИФН-а такође повезан са оштећењем структуре и функције подоцита. ИФН-а има значајан утицај на функцију баријере филтрације подоцита. У исто време, ИФН-а слаби мТОРЦ1 сигнал и индукује аутофагију подоцита. Међутим, повећана аутофагија побољшава повреду подоцита изазвану ИФН-а (166). Чини се да ово показује заштитну регулацију негативних повратних информација.
ГЕЦ
ГЕЦ су такође компонента баријере гломеруларне филтрације. Претходне студије су показале да је ИФН-И, посебно ИФН-а, посредовао у ендотелној дисфункцији и изазвао ЕЦ апоптозу (167), што повећава пропустљивост ГЕЦ-а и резултира губитком функције баријере гломеруларне филтрације.
РМЦ
РМЦ су кључни фактор у ЛН гломеруларуфиброзау ЛН. Они играју важну улогу у хомеостази тако што одржавају гломеруларну структуру, производе и одржавају мезангијални матрикс, регулишу површину филтрације и фагоцитирају апоптотичке ћелије или ИЦ (49). Као одговор на таложење ИЦ-а и повреде изазване цитокином, РМЦ промовишу гломеруларнефиброзапреко хипертрофије и пролиферације (168). ПДГФ-Б је фактор раста који индукује пролиферацију/миграцију који индукује пролиферацију РМЦ код гломерулонефритиса (169). ТГФ-б1 активира низводни Смадс сигнални пут аутокрином/паракрином, изазивајући производњу ПДГФ-Б. ИФН-б аутокрина/паракрина петља активира Смад7 који инхибира активацију Смад3/4 и спречава индукцију ПДГФ-Б (170). Међутим, студије су показале да стимулација ИФН-а/б повећава експресију ТГФ-б1 (44, 78), што може појачати експресију ПДГФ-Б и промовисати пролиферацију РМЦ. Штавише, ЦКСЦЛ10 изазван ИФН-И не само да регрутује леукоците већ и погоршава пролиферацију РМЦ активирањем ЕРК сигналног пута (171).
Поред прекомерне пролиферације, РМЦ су једна од главних ћелија које стварају строму, луче компоненте мезангијалне матрикса, као што су колаген типа И (ЦОЛ И), колаген типа ИИИ (ЦОЛ ИИИ) и фибронектин (ФН). ТГФ-б1/Смадс сигнални пут игра главну улогу у вишку екстрацелуларног матрикса (ЕЦМ) (172, 173). Прво, ТГФ-б1/Смад сигнални пут је навише регулисао синтезу матриксног протеина, укључујући ЦОЛ И и ЦОЛ ИИИ. Друго, ТГФ-б1/Смад сигнални пут инхибира деградацију матрикса. Додавање ТГФ-б1 нормалном гломерулу значајно је смањило активност активатора плазминогена (ПА) и повећало синтезу инхибитора активатора плазминогена 1 (ПАИ-1) (174). ТГФ-б1 регулише експресију ММП-9 (44); главна функција ММП је деградирање компоненти ЕЦМ, тако да изгледа да ТГФ-б1 побољшава деградацију матрице. Међутим, велики број студија је показао да су нивои ММП и ткивних инхибитора металопротеиназа (ТИМП) у серуму, урину и гломерулу пацијената са ЛН повећани, праћени таложењем мезангијалног матрикса (78, 175–179) . Прекомерно експримирани ММП ступају у интеракцију са ТИМП-овима, мењајући састав матрикса да би промовисао експанзију мезангијалног матрикса (178). ИФН-а/б индукује високу експресију ММП-9 и ТИМП-1 у бубрезима (78). Осим тога, ТГФ-б1 мења експресију мезангијалних а1б1 и а5б1 интегрина и њихових лиганада (као што су ламинин, колаген и ФН), промовишући адхезију матрикса (180).
ИФН-И може индиректно да изазове експресију ТГФ-б1 у РМЦ. Поред ЦКСЦЛ10, ИФН-И је индуковао РМЦ експресију протеина хемотаксе моноцита 1 (МЦП-1/ЦЦЛ2) и ИЛ6. Повећани нивои МЦП-1 стимулишу формирање ТГФ-б1 у ћелијама које живе у бубрезима (181) и индукују експресију мРНА Цол ИВ, депозицију колагена и експресију ФН (182). Улога ИЛ-6 у бубрезимафиброзаостаје контроверзна. Претходне студије су показале да ИЛ-6 не игра важну улогу у развоју бубрегафиброза(183). Недавне студије су показале да прекомерна експресија ИЛ-6 и његовог рецептора смањује обиље ФН и Цол ИВ у РМЦ (184); Трансдукција транс сигнала ИЛ-6 може бити укључена у појаву и развој реналне фиброзе (185). Ово је у складу са теоријом да је ИЛ-6 сигнализација посредована кроз два главна пута. Анти-инфламаторна активност ИЛ-6 је посредована класичним сигналним путевима, док је проинфламаторно својство посредовано путем транс-сигналних путева (186). Штавише, аутокрине/паракрине петље ИФН-И у великој мери индукују смрт РМЦ (121). У целини, ИФН-И показује значајан штетни ефекат на РМЦ (187, 188).
ИФН-И промовише интерстицијалну фиброзу бубрега
Бубрежни интерстицијскифиброзаје резултат хроничног инфламаторног процеса. Током хроничне упале, различите ћелијске компоненте и сложене сигналне мреже интерагују како би довеле до развоја бубрежних миофибробласта, што доводи до прекомерне акумулације ЕЦМ, главне и заједничке карактеристике различитих хроничних болести бубрега. Могуће порекло миофибробласта из бубрежних епителних/ендотелних ћелија, фибробласта или перицита остаје предмет расправе (189–195). ЛеБлеу ВС ет ал. показало да пролиферативни миофибробласти чине 50 процената, који потичу од резидентних фибробласта; непролиферативни миофибробласти настају диференцијацијом из коштане сржи (35 процената), програмом транзиције ендотела у мезенхим (ЕндМТ) (10 процената) и програма транзиције епитела у мезенхим (ЕМТ) (5 процената) (193) . ТГФ-б1 и даље игра централну улогу у многим фиброзним факторима (196). Прво, ТГФ-б1 промовише пролиферацију фибробласта. Фактор раста фибробласта 2 (ФГФ-2) је моћан митоген фибробласта, који промовише аутокрини раст фибробласта (197). ТГФ-б1, ПДГФ-Б и ФГФ-2 заједно промовишу пролиферацију фибробласта (197–199). Друго, ТГФ-б1 промовише трансформацију других ћелија у миофибробласте. ТГФ-б1 индукује функционалну трансформацију ТЕЦ и ГЕЦ у миофибробласте, који су одговорни за таложење ЕЦМ (193, 200–204). ММП-9 је укључен у ЕндМТ и ЕМТ преко Нотцх сигнализирајуће уп-регулације, а његова активација се налази низводно од ТГФ-б1 (205, 206). ФГФ-2 такође игра важну улогу у ЕМТ (207–209). ТГФ-б1 је такође укључен у трансформацију фибробласт-миофибробласта кроз фосфорилацију ТГФР1 и каснији Смад2/3 пут који посредује у транскрипцији а-СМА и диференцијацији миофибробласта (210). ТГФ-б1 и ПДГФ трансформишу фибробласте у миофибробласте (211, 212), који заједно са фибробластима производе ЕЦМ (213, 214). Поред ТГФ-б1 сигналног пута, ПДГФ сигнализација индукује пролиферацију перицита и диференцијацију у миофибробласте (64, 215–218). Штавише, ТГФ-б1 регулише ПА, ПАИ-1, ММП-9 и интегрин да инхибира деградацију матрикса и промовише акумулацију ЕЦМ и интерстицијалнефиброза(44, 174, 178, 180).
ТГФ-б1 углавном производе ТЕЦ. Остаје да се види да ли ИФН-И индукује ТЕЦ да луче ТГФ-б1. ИФН-а индукује нестабилност баријере и апоптозу ТЕЦ (219–221), што може активирати ТЕЦ. У недавним студијама секвенционирања једноћелијске РНК код биопсија бубрега пацијената са ЛН, експресија гена одговора на ИФН-И у ТЕЦ пацијената са ЛН била је значајно већа него код здравих контролних субјеката (222) и корелира са клиничким резултатима и одговором. на лечење (223). Активирани ТЕЦ луче низ про-инфламаторних медијатора и апсорбују више циркулишућих моноцита у бубрежни тубулоинтерстицијум; инфилтрирани моноцити постају активирани макрофаги (224). ИФН-И је такође регрутовао макрофаге за инфилтрацију (78). Активирани макрофаги луче ПДГФ, ТГФ-б1, ММП и ТИМП, који су укључени у регулацију ткивафиброза(224). Слично, ИФН-И може побољшати процес бубрежног интерстицијафиброзапреко МЦП-1/ЦЦл2 и ИЛ-6 (181, 184, 185).
ИФН-И промовише микроваскуларне лезије бубрега
Неравнотежа између повреде васкуларног ендотела и поправке је кључни догађај у васкуларним лезијама. ИФН-И нарушава ову равнотежу (225). Ендотелне прогениторне ћелије (ЕПЦ) су главни механизам поправке. ИФН-И индукује експресију ЦКСЦЛ9/10/11. ЦКСЦЛ9/ 10/11 активира сигналне путеве хемокин-рецептора-3Б (ЦКСЦР3Б)-Гс-аденилил циклазе (АЦ)-циклични аденозин монофосфат (цАМП)-протеин киназе А (ПКА), директно промовишући ЕЦс и ЕПЦс 225). Такође повећава функцију других про-ЕПЦ фактора дисфункције (ИЛ-18 (226), БАФФ (133, 134, 227)) и наниже регулише функцију про-ангиогених молекула (ИЛ{{26 }}б и ВЕГФ (167)), што индиректно доводи до дисфункције ЕПЦ.
ИФН-И промовише васкуларну несавршеност утичући на периците. ИФН-И регулише експресију ТГФ-б1 и ПДГФ (44, 78, 170). ТГФ-б1 и ПДГФ сигнални путеви индукују периците да пролиферују и диференцирају се у миофибробласте (64, 215–218). Перицити су причвршћени за површину зида капилара и деле развојно порекло са фибробластима. Нормални перицити стабилизују зидове крвних судова и одржавају мир и интегритет судова. Активирани перицити се излучују из васкуларног зида и трансформишу у миофибробласте (195, 228–232). Губитак перицита доводи до стварања крхких капилара и нестабилних, патолошких крвних судова, што на крају доводи до стањивања бубрежних васкуларних система (233). Губитак капилара око бубрежних тубула је уско повезан са бубрежнимфиброза.
ЗАКЉУЧАК
Акумулација ДНК/РНА без ћелија је почетни корак лупуса и ЛН. ДНК/РНК без ћелија и компоненте нуклеинске киселине ИЦ-а покрећу ДНК/РНА сензоре у ћелијама које живе у бубрезима, чиме се активира сигнални пут за производњу ИФН-И. ИФН-И заузврат индукује излагање нуклеинској киселини и формирање аутоантитела. ИФН-И делује на резидентне ћелије бубрега и укључен је у цео процес бубрежне повреде, посебно у активацију ТГФ-б1/Смадс сигналног пута. Такође, ИФН-И регрутује леукоците у бубрежно ткиво преко ЦКСЦЛ9/10/11- ЦКСЦР3А-Ги-ПИ3К-МАПК сигналног пута, побољшавајући рад бубрегафиброзаодговор. Штавише, ИФН-И промовише бубрежне микроваскуларне лезије, додатно оштећујући бубрежну функцију. ИФН-И се налази у скоро свакој карици патогенезе ЛН. Стога, ИФН-И игра важну улогу у патогенези ЛН. Циљање ИФН-И система у бубрегу има потенцијалне терапеутске ефекте на прерану појаву ЛН код пацијената са СЛЕ. Такође сугерише да је имунолошка функција бубрежних резидентних ћелија већа од функције бубрежних имуних ћелија у ЛН и да су бубрежне резидентне ћелије доминантни играч и акцептор у појави и развоју ЛН. Студија о резидентним ћелијама бубрега ће додатно продубити разумевање ЛН и допринети циљаној терапији ЛН у будућности.
ПРИЛОЗИ АУТОРА
КСД и ИР су претражили литературу и направили нацрт чланка. КСХ је дао увид. КСХ је ревидирао чланак. Сви аутори су дали допринос чланку и одобрили достављену верзију.
ФИНАНСИРАЊЕ
Овај рад је подржан од стране Националне фондације за природне науке Кине (бр. 61562021 и бр. 81560275, бр. 81960885, бр. 81260139, бр. 81060073, бр. 30560161), Хаинан3 (Велики пројекти за науку и технологију Хаинан3090102) за академску изврсност Иоутх Сциенце анд Тецхнологи Инноватион Програм (201515), Хаинан специјални пројекти друштвеног развоја (ЗДИФ2018103 и 2015СФ39).
ЗАХВАЛНИЦЕ
Аутори су захвалили Ксиаианг Цхену на прегледу и ревизији овог рада.
РЕФЕРЕНЦЕ
1. Алмаани С, Меара А, Ровин БХ. Упдате онЛупусни нефритис. Цлин Ј Ам Соц Непхрол (2017) 12: 825–35.
2. Ханли ЈГ, О'Кееффе АГ, Су Л, Уровитз МБ, Ромеро-Диаз Ј, Гордон Ц, ет ал. Учесталост и исход лупус нефритиса: резултати међународне кохортне студије. Реуматол (Окфорд) (2016) 55: 252–62.
3. Парикх СВ, Алмаани С, Бродски С, Ровин БХ. Упдате онЛупусни нефритис: Основни наставни план и програм 2020. Ам Ј Киднеи Дис (2020) 76:265–81.
4. Манингдинг Е, Далл'Ера М, Трупин Л, Мурпхи ЛБ, Иаздани Ј. Расне и етничке разлике у преваленцији и времену до почетка манифестација системског еритематозног лупуса: пројекат надзора над калифорнијским лупусом. Артхритис Царе Рес (Хобокен) (2020) 72:622–9.
5. Пинхеиро С, Диас РФ, Фабиано Р, Араујо СА, Силва А. ПедијатријаЛупусни нефритис. Ј Брас Нефрол (2019) 41: 252–65. дои
6. Иап ДИ, Танг ЦС, Ма МК, Лам МФ, Цхан ТМ. Анализа преживљавања и узроци морталитета код пацијената са лупус нефритисом. Непхрол Диал Трансплант (2012) 27:3248–54.
7. Тектонидоу МГ, Дасгупта А, Вард ММ. Ризик од завршног стадијума бубрежне болести код пацијената саЛупусни нефритис, 1971-2015: Систематски преглед и Бајесова мета-анализа. Артхритис Рхеуматол (2016) 68: 1432–41.
8. ФаурсцхоуМ,ДреиерЛ,КамперАЛ,СтарклинтХ,ЈацобсенС. Дугорочни морталитет и ренални исход у кохорти од 100 пацијената саЛупусни нефритис. Артхритис Царе Рес (Хобокен) (2010) 62:873–80.
9. Леранг К, Гилбое ИМ, Стеинар ТД, Гран ЈТ. Морталитет и године потенцијалног живота изгубљеног у системском еритематозном лупусу: кохортна студија заснована на популацији. Лупус (2014) 23: 1546–52. дои:
10. Бернатски С, Боивин ЈФ, Јосепх Л, Манзи С, Гинзлер Е, Гладман ДД, ет ал. Смртност од системског еритематозног лупуса. Артхритис Рхеум (2006) 54:2550–7.
11. Фурие Р, Ровин БХ, Хоуссиау Ф, Малвар А, Тенг И, Цонтрерас Г, ет ал. Двогодишње, рандомизовано, контролисано испитивање Белимумаба у Лупус нефритису. Н Енгл Ј Мед (2020) 383: 1117–28.
12. Зханг Х, Зхоу М, Хан Кс, Ианг И, Иу Кс. Мофетил микофенолат у лечењу кинеских пацијената саЛупусни нефритис: АПРИСМА-Цомплиант Мета-Аналисис. Мед (Балтимор) (2020) 99:е21121.
13. Иунг С, Цхан ТМ. Аутоантитела и резидентне бубрежне ћелије у патогенезиЛупусни нефритис: Упознавање непознатог. Цлин Дев Иммунол (2012) 2012: 139365.
14. Лецх М, Андерс ХЈ. Тхе Патогенесис офЛупусни нефритис. Ј Ам Соц Непхрол (2013) 24: 1357–66.
15. Мортенсен ЕС, Реквиг ОП. Нефритогени потенцијал анти-ДНК антитела против некротичних нуклеозома. Ј Ам Соц Непхрол (2009) 20:696–704.
16. Фисмен С, Мортенсен ЕС, Реквиг ОП. Недостаци нуклеазе промовишу завршну фазуЛупусни нефритисАли не и нефритогени аутоимуност код (НЗБ × НЗВ) Ф1 мишева. Иммунол Целл Биол (2011) 89:90 – 9.
17. Иунг С, Цхан ТМ. Анти-Дсдна антитела и резидентне бубрежне ћелије - њихове претпостављене улоге у патогенези бубрежних лезија уЛупусни нефритис. Цлин Иммунол (2017) 185:40–50.
18. Лим ЕЈ, Лее СХ, Лее ЈГ, Ким ЈР, Иун СС, Баек СХ, ет ал. За Цпгодн-индуковану матричну металопротеиназу-9 експресију потребна је зависна активација МАПК и НФ-Кб рецептора 9. Екп Мол Мед (2007) 39:239–45.
19. Меррелл МА, Илвесаро ЈМ, Лехтонен Н, Сорса Т, Гехрс Б, Росентхал Е, ет ал. Толл-лике рецептор 9 агонисти промовишу ћелијску инвазију повећањем активности матрикс металопротеиназе. Мол Цанцер Рес (2006) 4:437–47.
20. Свеукупно ЦМ. Молекуларне детерминанте специфичности супстрата металопротеиназе: Везни домени, модули и егзозити супстрата матриксметалопротеиназе. Мол Биотецхнол (2002) 22:51–86.
