Инфективни узрок и превенција Дауновог синдрома и Алцхајмерове болести

Контакт: emily.li@wecistanche.com

Леслие Ц. Норинс, ет ал

Апстрактан

Напредак медицине и одговарајуће повећање дуговечности открили су неочекивани и запањујући феномен: како старе, особе са Дауновим синдромом су под повећаним ризиком од развојаАлцхајмерова болестболест. Такође има тенденцију да се појави код њих раније него што се обично види у класичним случајевима. Такође постоји све више доказа који указују на то да је основни узрокАлцхајмерова болестболестје инфекција вирусним, бактеријским или паразитским микроорганизмима (нпр. Херпес Симплек Вирус, Токопласма гондии и још много тога). Узрок Дауновог синдрома је широко прихваћен да је "тризомија 21", али основни узрок тога није познат. Претпостављам да је сам Даунов синдром узрокован микробом способним за Алцхајмерову болест, који код одређених осетљивих особа пратиАлцхајмерова болест болест, а две болести се одвијају заједно. Разумевање везе између Дауновог синдрома,Алцхајмерова болестболест, а инфекције би могле бити критичан корак ка превенцији обе болести.

Кључне речи: Алцхајмерова болест, Даунов синдром, Инфективни агенси, Патогени, Осетљивост

Кликните да бисте добили више информација о Цистанцхе за Алцхајмерову болест

Увод

Алцхајмерова болестболест(АД), чини 60-80 процената деменција код старијих (старије од 65 и више година), а Даунов синдром (ДС) је најчешћи хромозомски поремећај код деце. Оба имају озбиљне последице по појединце погођене. У Сједињеним Државама, ДС погађа отприлике 8 од сваких 10,000 живорођених [1]. Широм света, 44 милиона људи је развило АД или сродни облик деменције [2]. Ипак, до данас не постоји превентива или лек за било које од ових стања.

Боља медицинска нега последњих деценија омогућава деци са ДС-ом да живе дуже него онима раних 1900-их. Међутим, ова додатна дуговечност је открила неочекивани и запањујући феномен. Након што прођу 30 година, развије се 50 или више процената ових ДС појединацаАлцхајмерова болест болест(ДС-АД), а до старости од 60 година, најмање 70 процената ће развити болест [3]. Ово сугерише да вероватно постоји нека веза или однос између ДС и АД, али управо оно што је до сада избегало откривање [4].

Хипотеза

Моја хипотеза је да је инфекција вирусним, бактеријским и паразитским микроорганизмима одговорна и за ДС и за АД, и даље предвиђам да ако се може рано елиминисати, оба стања се могу спречити.

Пет главних компоненти ових тврдњи су (а) неуродегенерација у ДС-АД је скоро идентична оној у класичној АД, (б) се све више сумња да патогени (вируси, бактерије и паразити) имају улогу у АД, (ц ) инфективни агенси стечени рано у животу могу очигледно нестати, али се поново појавити годинама касније као болест другачија од почетне, (д) ​​одређени инфективни агенси или имуне реакције на њих се откривају на нивоима вишим од очекиваног код деце са ДС или њихових мајке, и (е) микроби могу изазвати промене у хромозомима.

Неуродегенерација код ДС-АД је скоро идентична оној у класичној АД

Пост-мортем студије ДС и АД мозга откривају критичне патолошке сличности, посебно у погледу амилоида (А). А протеин игра кључну улогу у напредовању АД. У ствари, хипотеза амилоидне каскаде била је преовлађујућа теорија која стоји иза развоја АД [5]. Протеин А се формира од већег амилоидног прекурсора протеина (АПП). Важно је да се АПП ген налази на хромозому 21, а обележје ДС-а је додатна копија овог хромозома (познатог и као тризомија 21). Иако се АПП ген можда неће појавити у критичном региону ДС, још увек постоји додатна копија гена. Ово може бити разлог зашто А протеини почињу да се акумулирају раније код особа са ДС [6].

А се налази у екстрацелуларним плаковима и зидовима крвних судова пацијената са ДС и АД, при чему се А нагомилавање јавља раније у животу код пацијената са ДС [7]. Пацијенти са ДС и АД имају слично повишене нивое протеина повезаних са плаком, и сличну дистрибуцију плакова и неурофибриларних чворова, са већом густином код пацијената са ДС [8]. Структурно, протеин А који се налази у АД је скоро идентичан оном који се налази у ДС [9].

Све више се сумња да патогени имају улогу у АД

Микроби за које се наводи да се налазе у мозгу пацијената са АД укључују херпес симплекс вирус (ХСВ) [10,11], спирохете [12-15], Цхламидиа пнеумониа [16,17], паразитску протозоу Токопласма гондии [18,19], Порпхиромонас гингивалис [20], Хелицобацтер пилори и други из овог рода [21,22] и приони [23,24]. Такође се показало да су оралне бактерије повезане са пародонталном болешћу (Фусобацтериум нуцлеатум и Превотелла интермедиа) повећане код пацијената са АД у поређењу са контролном скупином [25].

ХСВ пружа убедљив пример теорије инфективног агенса АД. Постоји преко стотину публикација које повезују овај вирус са деменцијом, нпр. [26-28]. У ретроспективној кохортној студији од 33.448 испитаника, откривен је 25-пута повећан ризик од развоја деменције код пацијената са ХСВ-1 или ХСВ-2 инфекцијом и смањен ризик од деменције је био повезан са употребом анти-херпетичних лекова за лечење ових инфекција [29]. Поред тога, у студији од 229.594 особе, пацијенти са Херпес зостером имали су 12 процената већи ризик од деменције од контролне групе, док су такви пацијенти лечени антивирусним лековима имали 24 процената мањи ризик од деменције [30].

Болести које се појављују у каснијем животу могу бити узроковане инвазијом организама годинама раније

Добро је познато да се одређени организми стечени у раном животу у почетку појављују као једна болест, али се деценијама касније поново испољавају као другачије стање. Добро познати пример овога је варичела-зостер; водене богиње код малолетника се очигледно самолечи, постаје невидљиво латентно у нервима, а затим годинама касније производи шиндре код те исте особе, сада старије. Трепонема паллидум, након прве инфекције младе одрасле особе, производи кожни шанкр и секундарни осип, али затим постаје латентан, понекад се појављује деценијама касније као штетни неуросифилис [31].

Конгенитални цитомегаловирус (ЦМВ) је још једна инфекција која се јавља у детињству или раном детињству [32]. Док многи људи остају асимптоматски током свог живота, хронични и понекад тешки здравствени проблеми се развијају код отприлике једне од пет особа које носе овај организам [32,33]. Слично томе, паразитска протозоа Токопласма гондии, која инфицира једну трећину популације у развијеним земљама, често је асимптоматска, али се може пренети са мајке на фетус (конгенитална токсоплазмоза) током или непосредно пре трудноће, потенцијално изазивајући побачај (или мртворођење) или озбиљне проблеми са видом, слухом, моториком, когнитивним, визуелним или слушним проблемима код детета [18,34].

Пренос инфективних агенаса може почети већ од зачећа или чак пре. Двадесет седам вируса који изазивају виремију пронађено је у људском сперми или сперми, од којих неки могу изазвати акутне инфекције (нпр. Зика и Ебола вируси), а други који могу изазвати латентну или хроничну инфекцију (нпр. ЦМВ и ХИВ) [35 ]. Зика вирус може изазвати урођену микроцефалију, која се такође може заразити након рођења. Други вируси, као што су хепатитис Б, Ц, ХПВ и ХИВ, такође се могу пренети на фетус [35]. Важно је имати на уму да нису сви инфективни агенси за које се сумња да имају узрочну улогу у развоју АД стечени у детињству, као што су ХСВ-1 и П. гингивалис. Међутим, инфекције генерално остају фактор ризика за АД, а ове инфекције током детињства могу бити погоршане када се поново појаве додатном копијом АПП гена одговорног за производњу бета-амилоидних протеина на хромозому 21.

Деца ДС и њихове мајке имају доказе о одређеним заразним агенсима

ХСВ-1 вирус је откривен у мозгу пацијената са ДС [36]. Међутим, вреди напоменути у овој студији да се вирусна антитела такође откривају у контролама. Особе са ДС такође често имају већи титар антитела на Епстеин-Барр вирус од контролне деце [37]. У другој студији на 19 особа са ДС са пародонталним лезијама, субгингивално узорковање је открило да 32% има Епстеин-Барр вирус типа 1, 26% има ЦМВ, 16% има ХСВ, а 11% има вирусну коинфекцију [38].

У студији која је испитивала нивое анти-Токопласма ИгМ и ИгГ антитела код 120 деце са неуролошким поремећајима у поређењу са 120 здраве контролне деце, деца са ДС су имала статистички значајно повећање серопозитивности анти-Токопласма ИгГ и ИгМ [39]. Друга студија је испитивала серум добијен од 53 мајке деце са ДС и 154 мајке здраве контролне деце током трудноће или током порођаја; овде су ИгГ антитела на ХСВ-2 била значајно виша код мајки деце са ДС у поређењу са мајкама здраве контролне деце [40]. Иако нису коначни, ови резултати могу указивати на то да се ХСВ-2 (или други вируси) могу пренети са мајки на децу и изазвати тризомију 21, посебно ако особа са тризомијом 21 (и, према томе, ДС) има специфичну осетљивост до патогена.

Једна метода за испитивање микроба (бактерија и гљивица) у узорку, секвенцирање 16С рРНА, спроведена је да би се испитала микробиота црева особа са ДС у поређењу са контролама. У малој студији појединаца са ДС, пријављене су аберације, посебно укључујући обиље Параспоробацтериум, Веиллонеллацеае и Суттерелла, од којих је последња у значајној корелацији са укупним резултатом Аберрант Бехавиор Цхецклист (АБЦ), што указује на потенцијалну улогу за ово рода у понашању [41]. Занимљиво је да је такође откривено да је Суттерелла различито заступљена код пацијената са АД у односу на контролне групе [42].

Инфективни агенси могу утицати на хромозоме

Једном када се вируси пренесу конгенитално, они такође могу изазвати хромозомске аберације. Људски вируси, након инфицирања домаћина, могу да интегришу свој геном у хромозоме те особе [43]. Ово се може догодити случајно или као део животног циклуса вируса, што потенцијално доводи до дуготрајне перзистентности, као и штетног утицаја на ћелије домаћина. Један такав вирус који изазива ломљење ДНК је ЦМВ [44]. Поред тога, ЦМВ може инфицирати ћелије код фетуса, изазивајући хромозомске аберације које резултирају урођеним абнормалностима [45]. Чини се да су хромозоми пацијената са ДС такође осетљивији на ломљење од хромозома контролних субјеката након инфекције варичела-зостером/варичелима [46].

Једна од најпознатијих појава интеграције вируса у хромозоме домаћина укључује хумани херпесвирус 6 (ХХВ-6) [43]. Истраживања сугеришу да је најмање 90 процената деце инфицирано ХХВ-6 пре 2 године живота [47]. ХХВ-6 вирусна ДНК се чак може проћи кроз заметну линију; у ствари, око један проценат људи у САД има ХХВ-6 вирусну ДНК интегрисану у њихове хромозоме, посебно унутар њихових теломера [48]. Интегрисани геноми се касније могу појавити као функционални инфективни вируси унутар домаћина, а такође су умешани у енцефалитис, мултиплу склерозу, идиопатску кардиомиопатију, миокардитис и епилепсију мезијалног темпоралног режња [48].

Један од типова ХХВ-6, ХХВ-6А, такође је оптужен за дисрегулацију аутофагије у неуронима и ћелијама астроцитома, што је повезано са повећаном производњом А протеина као и тау протеина хиперфосфорилација, од којих су обе повезане са патофизиологијом АД [49]. Ако се ХХВ-6 или неки други вирус интегрише у хромозом 21 код деце са ДС, могуће је да се појави годинама касније да изазове АД. Дакле, микроби и патогени, као што је ХХВ-6, могу и да изазову тризомију 21 и да се касније поново појаве као узрочник у ДС-АД.

Дискусија

Појава АД код толико старијих особа са ДС је узнемирујућа. Али то је и истраживачки изазов. Да ли би неки од одговора на узрок АД-ДС могли открити основни узрок класичног АД код старијих? Или чак осветлити савитљиви основни узрок саме тризомије 21? Нажалост, досадашње истраге су релативно мало.

Откриће додатног хромозома који указује на тризомију 21 било је велико откриће и дијагностичка помоћ. То је изазвало велику пажњу и публицитет и често се каже да је "узрок" ДС. Међутим, још увек нема јасног разумевања како се ова хромозомска аберација преводи у знаке и симптоме самог ДС. Истраживачи су добро свесни да корелација није једнака узрочно-последичној вези. Дакле, упркос својој слави, сама трисомија 21. хромозома можда није основни узрок ДС. До сада је само доказано да је то вредан лабораторијски маркер са интригантним карактеристикама.

Свеобухватна анализа микробиоте која разликује особе са ДС од нормалних контрола вероватно би била веома информативна. Метагеномско секвенцирање, које детектује цео спектар микроба, укључујући бактерије, вирусе, гљивице и паразите који се налазе у једном узорку, било би веома корисно за ову примену [50]. Колико ја знам, раније није примењиван.

Постоји низ других експерименталних студија које би могле дати подршку овој хипотези. На пример, секвенцирање ДНК би се могло извршити у ДС и контролама у раном животном добу како би се испитало да ли постоји вирусна ДНК. Такође би било корисно користити животињске моделе за ову хипотезу. Конкретно, могао би да пружи директне узрочне доказе да вируси могу да изазову ДС, што је тешко, ако не и немогуће, утврдити са људским субјектима и клиничким подацима. Ово су подручја истраживања која су примарна за истраживање. Такође је занимљиво да како жене старе, повећавају шансе за тризомију 21 код своје деце [51], а то би могло бити последица повећане изложености патогенима. И ово би се могло испитати у истраживачком окружењу.

Једно ограничење тренутне хипотезе је да вирусом изазване аберације ДНК нису директно уочене на хромозому 21. Будуће студије би биле од помоћи у одређивању ћелијских модела да ли вируси или микроби повезани са развојем АД могу изазвати хромозомске аберације, посебно на хромозом 21. Ако је инфективни агенс заиста умешан у стварање тризомије 21, а касније можда и ДС-АД, онда можда већ постоје одрживе превентиве. Неке такве превентиве сам навео на другим местима [52].

Све ове области захтевају даљу евалуацију и истраживање. Сумња да је инфективни агенс вероватно умешан у развој ДС и АД отвара врата за истраживање могућих превентивних мера и терапија.

Изјава о конкурентским интересима

Аутори изјављују да немају познатих супротстављених финансијских интереса или личних односа који би могли утицати на рад приказан у овом раду.

Откривање подршке
Др Норинс је оснивач и директор Алцхајмерове клице Куест, добротворне организације са седиштем у Флориди која подстиче дубље истраживање могуће улоге микроба уАлцхајмерова болестболест. Независна је, самофинансира и не тражи нити прихвата донације извана. Нема комерцијалне активности и нема интеракције са фармацеутском индустријом.

Од: 'Даунов синдром и Алцхајмерова болест: исти заразни узрок, иста превентива?' од Леслие Ц. Норинс

---Медицинске хипотезе 158 (2022) 110745