Утицај АПОЕ и полигене компоненте у зависности од старости на Алцхајмерову болест

Контакт: emily.li@wecistanche.com

Ефтицхиа Беллоу, ет ал

Апстрактан

Алцхајмерова болестболест(АД) је разорно неуродегенеративно стање са значајном генетском наследношћу. Неколико гена је укључено у настанак АД, а ген аполипопротеина Е (АПОЕ) је најјачи појединачни локус генетског ризика. Докази сугеришу да се ефекат АПОЕ мења са годинама током прогресије болести. Овде имамо за циљ да истражимо утицај АПОЕ и других варијанти ван АПОЕрегиона на ризик од АД код млађих и старијих учесника. Користећи податке и Иницијативе за неуроимагинг Алцхајмерове болести и Британске Биобанке, израчунали смо скор полигеног ризика сваког појединца на основу најновије генетске студије Међународне геномикеАлцхајмерова болестПројекат. Наша анализа је показала да је ефекат АПОЕ на ризик од болести већи код млађих учесника и да се смањује како се узраст учесника повећава. Наши налази указују на повећан утицај полигенског скора ризика како се узраст учесника повећава. Стога, АД код старијих особа потенцијално може бити изазван кумулативним ефектом гена који су изван АПОЕ региона.

Кључне речи:Алцхајмерова болестболест,полигени ризик, ефекти зависни од резултата, АДНИУК Биобанк

Кликните овде да бисте добили више информација о Цистанцхе за Алцхајмерову болест

1. Представљање

Касни почетакАлцхајмерова болестболест(ЛОАД) је разорно неуродегенеративно стање са доказима који указују на то да је у основи патобиолошки процесАлцхајмерова болестболест(АД) може почети деценијама пре клиничких доказа деменције (Ритцхие ет ал., 2015). Генетска херитабилност ЛОАД-а је висока (79 процената); међутим, етиологија је вођена комбинацијом генетских фактора и фактора средине (Гатз ет ал., 2006).

Велики број гена је укључен у ризик од ЛОАД-а (Харолд ет ал., 2009; Јансен ет ал., 2019; Кункле ет ал., 2019; Ламберт ет ал., 2013; Мариони ет ал., 2018; Симс ет ал., 2017) при чему је ген за аполипопротеин Е (АПОЕ) најјачи генетски фактор ризика (Стриттматтер ет ал.,1993). АПОЕ је носач холестерола укључен у транспорт липида (Хаусер ет ал., 2011) и повреде мозга (Хоулден и Греенвоод, 2006); постоји у 3 уобичајена алела ε2, ε3 и ε4д са распрострањеношћу широм света од 8,4 процената, 77,9 процената и 13,7 процената, респективно (Фаррер ет ал., 1997). Бројне студије су показале да је АПОЕ ε4 повезан са ранијим узрастом почетка болести (Блацкер ет ал., 1997; Бонхам ет ал., 2016; Фрисони ет ал., 1998; Сандо ет ал., 2008), дуговечности (Деелен ет ал., 2016). ал., 2019), и постојање ефекта дозирања гена између повећања копија ε4 и ниже старости почетка АД (Цордер ет ал., 1993). Ова генетска хетерогеност зависна од старости је такође истраживана уАлцхајмерова болестБолестПодаци конзорцијума за генетику (АДГЦ) (Ло ет ал., 2019); аутори су пронашли умерену генетску корелацију (рг=0,64) између 2 старосне групе (60е79 година наспрам 80к година), подржавајући присуство генетске хетерогености. Штавише, у њиховој студији, херитабилност објашњена полиморфизмима једног нуклеотида (СНП) на хромозому 19, који садржи АПОЕ, била је знатно већа у млађој у односу на старију.

Бројне ретроспективне студије су показале да ефекат АПОЕ не испољава свој утицај са истом величином током читавог периода ризика од АД, већ углавном у распону од 60 до 79 година (Бицкеболлер ет ал., 1997; Давидсон ет ал., 2007 ). Друга студија је покушала да лонгитудинално испита ефекат старости и АПОЕ ε4 током прогресије од нормалне когниције до АД (Бонхам ет ал., 2016). Они су известили да АПОЕ ε4 утиче на прогресију од благог когнитивног оштећења до АД у свим старосним групама и да ризик варира у зависности од старости, достижући свој врхунац између 70. и 75. године и опадајући након 75. године. Поред тога, у мета-анализи АПОЕ података, аутори су испитали повезаност између АПОЕ и АД стратификоване према старости и полу у популацијама различите етничке припадности и пријавили су смањење ефекта АПОЕ ε4 након старости од 70 година (Фаррер ет ал. , 1997). Коначно, друга студија је тестирала и потврдила непропорционалну опасност од АПОЕ на АД са годинама. Ризик је опао у доби од 80 година за мушкарце и 75 година за жене, што указује да различити старосни састави студијских кохорти могу довести до пристрасности у процењеном ефекту АПОЕ (Лиу и Цаселли, 2018).

Како се буду развијали алгоритми за предвиђање, биће све важније идентификовати клинички здраве особе које су у ризику од АД и развити терапијске стратегије за интервенцију. Полигениц риск сцоре (ПРС) (Пурцелл ет ал., 2009) је широко коришћен приступ који комбинује ефекат великог броја варијанти, које појединачно можда неће достићи значај за читав геном. Показало се да је АД ПРС снажно повезан са болешћу (Есцотт-Прице ет ал., 2015) и објашњава додатни ризик од АД у односу на сам АПОЕ (Стоцкер ет ал., 2018). Анализа ГЕРАД података Есцотт-Прице ет ал. показали су да је ефекат ПРС у просеку нешто нижи у млађој групи него у старијој групи (Есцотт-Прице ет ал., 2015 Додатна табела 5). Ови докази сугеришу да АПОЕ може снажно утицати на ризик од АД у млађој доби, али како се старост појединаца повећава, ефекат АПОЕ се смањује, и стога друге варијанте ризика почињу да играју фундаменталнију улогу у ризику од АД. Ове варијанте се налазе у познатим биолошким путевима АД са обогаћивањем имунолошког одговора, прерадом липида, метаболизмом холестерола и рециклажом ендосомалних везикула (Јонес ет ал., 2010; Кункле ет ал., 2019).

У овој студији смо истраживали ефекат АПОЕ и других варијанти (комбинованих у генетском скору) на ризик од АД и да ли се овај ризик разликује са годинама. Користили смо ПРС анализу и проценили смо однос између АД и ПРС користећи податке из 2 проспективне студије; тхеАлцхајмерова болестDисеасеНеуроимагинг Инитиативе (АДНИ) (Петерсен ет ал., 2010; Веинер ет ал., 2010) и УК Биобанк (УКББ) (Судлов ет ал., 2015). Треба напоменути да је АДНИ кохорта старија од УКББ; међутим, овај други садржи родитељске фенотипове АД и старост родитеља који су коришћени за анализу. Штавише, ПРС-ови специфични за пут, за 9 путева за које је утврђено да су значајно повезани са АД (Кункле ет ал., 2019), такође су истражени да би се утврдило да ли је ризик од АД у старијим годинама промењен специфичним биолошким путем. Коначно, у УКББ-у смо испитали да ли ефекат ε4 код старијих пацијената може бити ослабљен диференцијалним преживљавањем јер носиоци алела ε4 могу имати краћи животни век (Беллои ет ал., 2019; Деелен ет ал., 2019), истраживањем удео родитеља старијих и више од 80 година стратификован према АПОЕ генотипу учесника. Одабрани су учесници УКББ-а који су хомозиготни за ове алеле, чиме се уверило да сваки од њихових родитеља има бар један од алела.

2. Материјал и методе

2.1. Опис узорака

АДНИ је лонгитудинална студија која је развијена за рано откривање АД уз коришћење клиничких, генетских и сликовних података (Петерсен ет ал., 2010). Подаци су прикупљени од 900 учесника старости између 55 и 90 година. У почетку, учесници су праћени 2 до 3 године поновљеним скенирањем слика и психометријским мерењима (АДНИ1). Студија је проширена додавањем нових учесника (АДНИ-ГО и АДНИ2). Лонгитудинални подаци садржали су информације о клиничким проценама од прве, основне посете до последње доступне посете са средњим временом праћења од приближно 5 година. Сви учесници су дали писмену сагласност.

Подаци су били доступни за 770 особа из АДНИ1, АДНИ2 и АДНИ-ГО укључујући генетске информације и клиничку дијагнозу. Приликом прве процене, 47 особа је дијагностиковано са АД, 459 са благим когнитивним оштећењем, а 262 су биле недементне/контролне. Према последњој процени, 174 особе су остале стабилне на АД, а 224 су остале без дементности/контроле. За ову студију, користили смо најновију дијагнозу да извршимо анализу ПРС код особа са дијагностикованим АД у односу на контролне групе, искључујући учеснике који су остали стабилни или су напредовали до благог когнитивног оштећења.

УКББ је велика проспективна кохорта од око 500,000 појединаца из УК-а која садржи опсежне фенотипске и генотипске податке који се још прикупљају (Судлов ет ал., 2015). Учесници су регрутовани између 2006. и 2010. године и били су старости од 39 до 72 године. Током прве посете за процену прикупљено је мноштво информација о начину живота, социодемографским, медицинским и породичном анамнезом путем компјутерски заснованог, самостално попуњеног упитника, заједно са физичким мерењима, биолошким узорцима и когнитивним тестирањем. Учеснике је такође интервјуисала медицинска сестра како би се утврдила сва дијагностикована медицинска стања и њихова употреба лекова. Сви учесници су дали потписану сагласност и могу да повуку ову сагласност у било којој фази.

Ова студија је користила податке УКББ-а под одобрењем УКББ-а за апликацију 15175 „Даље дефинисање генетске архитектуре Алцхајмерове болести“. 364.236 белих Британаца и Ираца остало је након уклањања сродних појединаца и оних који су од тада одлучили да се повуку из студије. За ову студију, учесници су идентификовани као дијагноза АД на основу дијагностичких кодова у свим болничким картонима. Дијагнозе су шифроване према верзији Међународне класификације болести-10 (ИЦД-10). УКББ је млада кохорта и ниједан од 204 случаја АД није био старији од 80 година; стога је породична историја коришћена као замена за АД. Доказано је да је самопроцена родитељске историје АД валидна замена за генетску студију АД (Мариони ет ал., 2018). Било је 1554 и 38,417 учесника УКББ-а са породичном историјом АД за оба родитеља и једног родитеља, респективно.

2.2. Процедуре генотипизације и контрола квалитета (КЦ)

АДНИ узорци су генотипизовани коришћењем секвенцирања целог генома који није ЦЛИА, а изведен је низ Иллумина Омни 2,5 М БеадЦхип и основни КЦ. Додатне провере контроле квалитета извршене су помоћу ПЛИНК-а (хттпс://ввв.цог-геномицс.орг/плинк2/) (Мареес ет ал., 2018). Ово је укључивало искључење СНП-ова са мањом фреквенцијом алела мањом од 0.01 и недостатком генотипа већим од 0,02 и СНП-а са Харди-Веинберговом равнотежном п-вредношћу Након КЦ-а, 7.808.548 СНП-ова је укључено у анализе.

УКББ садржи 35.884.914 импутираних СНП-ова. Ови импутирани подаци су КЦед уклањањем ретких СНП-ова са мањом фреквенцијом алела<0.01, snps="" imputed="" with="" poor="" accuracy="" (info="" ="" 0.4),="" snps="" with="" posterior="" probability="" ="" 0.4,="" snps="" with="" missing="" data="" proportion="">0.05, и СНП-ови који нарушавају Харди-Вајнбергову равнотежу са п < 10 6. После ових корака КЦ, 7.654.308 СНП-ова је остало за анализу.

2.3. Израчунавање ПРС-а

2.3.1. Дисцовери цохорт

ПРС (Пурцелл ет ал., 2009) комбинује ефекат великог броја генетских варијанти које појединачно можда неће достићи значај за цео геном. Збирна статистика највеће доступне студије асоцијације на нивоу генома (ГВАС) о АД (Кункле ет ал., 2019), која је независна од узорка УКББ, коришћена је за генерисање генетских резултата за учеснике АДНИ и УКББ као пондерисану суму алела ризика. Овај ГВАС је проширење података Међународног геномског пројекта Алцхајмерове болести (ИГАП) (Ламберт ет ал., 2013); резултати су мета-анализирани на додатни скуп репликације, чиме је величина узорка повећана на Н=63,926 (фаза 1). Ови збирни статистички подаци су изабрани јер су независни од узорка УКББ, и иако су АДНИ подаци део ИГАП студије, преклапање не утиче значајно на предвиђање ПРС (Леоненко ет ал., 2019). Тачније, укупно 441 учесник АДНИ, што чини 0,7 процената студије Кункле ет ал., 2019., био је деоАлцхајмерова болестБолестГенетски конзорцијум (Нај ет ал., 2011) који је коришћен у ИГАП студији. Леоненко и сарадници су извршили ПРС анализу, прилагођавајући ово преклапање коришћењем 1000 симулација. Они су моделирали варијацију која се приписује искључењу 441 узорка из збирне статистике Ламберт ет ал., 2013 (0,8 процената) како би се узела у обзир потенцијална пристрасност и показали да точност предвиђања није утицала (Леоненко ет ал., 2019).

2.3.2. Контролисање неравнотеже везе

Стандардни ПРС приступ претпоставља независност између СНП-ова; стога су подаци смањени за неравнотежу везе (ЛД). АДНИ подаци су ЛД-орезани помоћу ПЛИНК-а (хттп://ззз.бвх.харвард. Еду/плинк/) (Пурцелл ет ал., 2007) задржавањем варијанте са најмањом п-вредношћу из сваке ЛД блок и искључујући варијанте са р2 > 0.1 у 1000-кб прозору. Импутирани УКББ подаци су ЛД-орезани на исти начин, користећи насумични узорак од 1000 појединаца са „генотиповима најбоље претпоставке“ израчунатим из „дозирања“ алела.

2.3.3. Генерисање генетских резултата

ПЛИНК је коришћен за конструисање ПРС-а за сваког учесника користећи као праг значајности п-вредност пТ=0.5 због своје тачности предвиђања (Есцотт-Прице ет ал., 2015). 255.026 и 240.984 СНП-а коришћено је за извођење ПРС без АПОЕ, у АДНИ и УКББ, респективно.

2.3.4. Идентификација предиктора и збуњујућих фактора

У тренутним анализама, АПОЕ ε2 и ε4 и ПРС без АПОЕ региона били су главни предиктори. И у АДНИ и у УКББ, ефекти АПОЕ ε2 и ε4 су процењени у подацима коришћењем униваријантне логистичке регресије на статус болести и директно су укључени у ПРС, искључујући АПОЕ регион (хромозом 19:44,4Мб 19:46,5Мб).

Генетски резултати су прилагођени старости, полу и главним компонентама (ПЦ), а затим стандардизовани. У АДНИ је коришћена старост учесника у последњој посети за процену заједно са осам рачунара. У УКББ-у је коришћено старост у тренутку смрти родитеља или последња забележена старост ако су живи и 15 рачунара. У оба скупа података коришћен је пол учесника у студији. Коначно, извршена је додатна анализа коришћењем ПРС-а прилагођених само за рачунаре и укључујући старост и пол као предикторе у регресионим моделима пошто обе варијабле имају предиктивну вредност за АД (Есцотт-Прице ет ал., 2015). Да би се истражио допринос АПОЕ и ПРС у одређеним старосним распонима, појединци су груписани у оне млађе од 80 година и оне старије од 80 година.

2.3.5. Генерисање генетских резултата специфичних за путеве

Направили смо ПРС специфичан за пут у оба скупа података за сваки од 9 путева за које је утврђено да су повезани са АД (Кункле ет ал., 2019). Гени из 9 Кункле путева су мапирани у податке ГЕН ЦОДЕ (в29) (Харров ет ал., 2012), само су били познати, гени који кодирају протеин су задржани. Путеве су дефинисали сви СНП-ови који се налазе између почетне и крајње базне позиције гена на путу (види додатну табелу 1). 9 значајно повезаних путева су склапање протеинско-липидног комплекса, регулација формирања бета-амилоида, протеинско-липидни комплекс, регулација катаболичког процеса протеина прекурсора амилоида, обрнути транспорт холестерола, организација подјединица протеин-липидног комплекса, склапање честица липопротеина у плазми, тау протеин везивање и активација имуног одговора. Треба напоменути да за разлику од ПРС целог генома, анализа специфична за пут моделира АПОЕ регион, а не генотип 2 АПОЕ СНП-а (рс7412 и рс429358). Разлог за то је ухватити додатне генетске варијације путем путева и тако повећати снагу. На пример, пут "активације имуног одговора" садржи РЕЛБ ген који се налази у АПОЕ региону, али не садржи АПОЕ ген.

2.4. Статистичка анализа

2.4.1. Дескриптивна анализа

Нормално распоређене варијабле су представљене коришћењем средњих вредности са стандардним девијацијама.2.4.2. Повезаност ПРС-а са статусом болести Повезаност ПРС-а са АД статусом у АДНИ-у је испитана коришћењем логистичке регресије укључујући следеће предикторе: а) директан број АПОЕ ε4 и ε2 алела и б) ПРС без АПОЕрегиона. Модел Поиссонове регресије је коришћен у подацима УКББ за процену односа између ПРС и родитељског АД, пошто је АД кодиран као 0, 1, 2 што указује на број родитеља са болешћу, укључујући исте предикторе. Тест односа вероватноће је коришћен да се утврди да ли а) АПОЕ и ПРС без АПОЕ показују повезаност са АД и б) ПРС без АПОЕ објашњава било какву додатну варијацију. Коначно, у УКББ-у, иста анализа је такође обављена за АД мајке и оца одвојено користећи анализу логистичке регресије.

3. Резултати

3.1. Повезаност АД ПРС са ризиком од болести стратификованим према старости

Табела 1 приказује резултате повезаности између статуса АД и ПРС у АДНИ након прилагођавања за рачунаре, пол и старост учесника у последњој посети за процену. Тест односа вероватноће је показао да ПРС значајно побољшава тачност предвиђања модела у све 3 групе (све, учесници млађи од 8{{10}} година и учесници старији од 80 година) изнад и изнад АПОЕ (п ¼ 6.08- 10- 14, п ¼ 6.62=10= 5 и п ¼ 1.95 - 10- 11, респективно). Испитујући величине ефеката само АПОЕ и ПРС искључујући АПОЕ регион, бАПОЕ је мањи у старијој групи (б ¼ 0.78, СЕ ¼ 0.174, п ¼ 7.{15 }} ) у поређењу са млађом групом (б ¼ 1.151, СЕ ¼ 0. 194, п ¼ 3.01 =10=9 ) у којој су шипке веће (б ¼ 1.456, СЕ ¼ 0.229, п ¼ 1.92 -10-10 у узрасту -80 година наспрам б ¼ 0,677, СЕ ¼ 0,169, п ¼ 1.99 - 10- 5 у годинама<80 years).="" this="" suggests="" that="" apoe="" is="" more="" important="" for="" ad="" development="" in="" individuals="" younger="" than="" 80="" years="" and="" above="" that="" age,="" a="" polygenic="" component="" has="" a="" signifificantly="" higher="" contribution="" over="" and="" above="" apoe="" alone.="" as="" age="" and="" sex="" have="" predictive="" values="" for="" ad="" (escott-price="" et="" al.,="" 2015),="" analysis="" was="" performed="" including="" these="" 2="" variables="" in="" each="" age="" strata="" in="" addition="" to="" apoe="" and="" prs,="" with="" results="" remaining="" the="" same="" (results="" not="">

Повезаност између АД ПРС и родитељског АД коришћењем УКББ података је приказана у табели 2. Родитељски АД показује да је ПРС без АПОЕ повезан са АД у односу на ефекат АПОЕ. Када се испитују величине ефеката за АПОЕ, види се да је величина ефекта мања у старијој групи (б ¼ 0.208, СЕ ¼ 0.{{8} }05, п < 1="" -="" 10-350)="" у="" поређењу="" са="" млађом="" групом="" (б="0,348," се="0,009," п="">< 1="" -="" 10-="" 350).="" п-вредности="" се="" разликују="" између="" старосних="" група="" родитеља="" ад;="" ово="" је="" због="" разлика="" у="" величини="" узорка.="" стога="" је="" прикладно="" овде="" тумачити="" б="">

Б вредности између АДНИ и УКББ су упоредиве, при чему ефекат АПОЕ показује конзистентне резултате између старосних група у обе кохорте. Величине ефеката за родитељски АД у УКББ су много мање у поређењу са АДНИ јер се разматра повезаност између ПРС-а и проки-а за АД. У УКББ, величине ефеката између различитих старосних група за ПРС искључујући АПОЕ су веома сличне (све: б ¼ 0.031,<80: b="" ¼="" 0.037,="" -="" 80:="" b="">

Родитељска повезаност АД била је изненађујуће висока када се има у виду да је појединац коришћен за предвиђање родитељског исхода, где се само половина генома дели међу њима. Одговарајући резултати за моделе који су укључивали старост и пол као предикторе били су слични (резултати нису приказани).

Табела 3 приказује ефекат АПОЕ и ПРС (искључујући АПОЕ) на АД код мајке и оца одвојено. Може се приметити да су величине ефекта код мајки нешто веће него код очева и да је овај ефекат био конзистентан и за АПОЕ и за ПРС, искључујући АПОЕ. Имајте на уму да су ове величине ефеката из модела логистичке регресије и стога нису директно упоредиве са резултатима у табели 2.

3.2. Старост родитеља са алелима АПОЕ

Старост родитеља учесника УКББ-а кретала се између 60 и 107 година. Одабиром учесника УКББ који су хомозиготни за алеле АПОЕ (ε4ε4, ε3ε3, ε2ε2), осигурали смо да сваки родитељ има најмање један АПОЕ алел (ε4, ε3, и ε2, респективно). Мајке су биле 5е6 месеци старије од очева унутар сваког АПОЕ стратума када је њихова старост последњи пут забележена. Последња забележена старост била је слична између мајки и очева унутар 3 АПОЕ групе. Старост у тренутку смрти била је око 4 године раније за очеве него за мајке (види табелу 4). Штавише, приметили смо 12- месец раније старости у тренутку смрти за ε4 носиоце у поређењу са ε2 носиоцима било код мушких или женских родитеља, док су ε3 носиоци били између.

Након поделе родитеља у старосне групе мање од и више од 80 година (као и раније), нисмо приметили значајну разлику у пропорцијама мајки или очева учесника УКББ са било којим алелом АПОЕ (табела 5). Благо смањење броја ε4 носача примећено је у доби од 86 þ година (види додатну слику 1).

3.3. ПРС анализа специфична за пут

Такође смо проценили ПРС-ове специфичне за пут за 9 путева који су били повезани са АД у Кункле ет ал. ГВАС (Кункле ет ал., 2019) и испитао повезаност са ризиком од фенотипова АД. Све анализе пута су обављене са и без АПОЕ.

Резултати се могу видети на слици 1 иу додатним табелама 2 и 4 за скупове података АДНИ и УКББ; са СЕ и АУЦ приказаним у додатним табелама 3 и 5, респективно. Све величине ефеката су смањене у УКББ-у у поређењу са АДНИ-јем због употребе „проксија“ за АД, а не директно процењене АД.

У АДНИ подацима, сви путеви у свим старосним групама (сви,<80, -80),="" except="" the="" activation="" of="" the="" immune="" response,="" were="" associated="" with="" the="" risk="" of="" ad;="" however,="" the="" association="" was="" driven="" by="" the="" apoe="" region="" (see="" supplementary="" tables="" 2="" and="" 3).="" only="" "protein-lipid="" complex"="" remained="" signifificantly="" associated="" with="" ad="" after="" removing="" the="" apoe="" region="" (b="" ¼="" 0.239,="" p="" ¼="" 0.021="" for="" all="" participants="" and="" b="" ¼="" 0.310,="" p="" ¼="" 0.043="" for="" participants="" older="" than="" 80="" years),="" with="" prs="" marginally="" adding="" to="" the="" genetic="" risk="" stratification="" above="" and="" beyond="" apoe;="" this="" is="" consistent="" with="" the="" results="" presented="" in="" a="" previous="" study="" (leonenko="" et="" al.,="" 2019).="" as="" before,="" the="" effect="" sizes="" for="" apoe="" were="" larger="" in="" the="" younger="" group="" for="" all="" 9="" pathways="" compared="" with="" the="" older="" group,="" supporting="" the="" increased="" effect="" of="" apoe="" at="" younger="" ages.="" similar="" results="" were="" found="" when="" including="" both="" age="" and="" sex="" as="" predictor="" variables="" in="" the="" regression="" models="" (results="" not="">

Пут „активације имуног одговора“, који не садржи АПОЕ ген, показао је јасну повезаност у целом узорку АДНИ (б ¼ {{0}}.279, п ¼ 0.{101} {6}}08) и још јача повезаност у старијој старосној групи (б=0,519, п=0,001), док у млађој групи повезаност није била значајна (п=0,458).

У УКББ-у, сви путеви су показали значајну повезаност са родитељском АД за АПОЕ регион и ПРС, искључујући АПОЕ регион, осим за пут „активације имуног одговора“ и „организације подјединица комплекса протеина-липида“ за који резултати нису остали значајно након поделе учесника у старосне групе (додатне табеле 4 и 5). Повећани број значајних резултата био је због много веће величине узорка у УКББ у поређењу са АДНИ; међутим, количина значајних резултата је вредна пажње када се родитељски АД користи као прокси и стога су величине ефекта мале. Опет, величине ефекта код родитељског АД за АПОЕ биле су веће у млађој групи у поређењу са старијом групом, подржавајући повећани АПОЕ ефекат код млађих особа. Величине ефеката за ПРС искључујући АПОЕ су мале, и стога их је тешко упоредити међу групама; 4 од 9 путева имају нешто већу величину ефекта у старијој групи у поређењу са млађом групом. Слични резултати су приказани када се старост и пол користе као предиктори у моделу.

Асоцијација на пут "активације имуног одговора" у КББ-у није показала јасан образац као у АДНИ подацима. Иако је група свих родитеља, повезаност овог пута била статистички значајна (б ¼ {{0}}.013, п ¼ 0.0068), када се подели по годинама , п-вредности постају безначајне (п=0,060 и п=0,073, у млађој и старијој групи, респективно). Величина ефекта родитељског АД повезаности била је слична у све 3 групе (све,<80, ="" 80);="" however,="" these="" are="" quite="" reduced="" when="" compared="" with="" the="" adniresults.="" as="" pointed="" out="" earlier,="" this="" is="" likely="" to="" be="" due="" to="" the="" "association="" via="" proxy"="" analyses="" and="" as="" a="" consequence,="" the="" reduced="" power="" of="" the="" analyses="" which="" in="" turn="" potentially="" explains="" the="" absence="" of="" a="" clear="" pattern,="" leaving="" the="" "activation="" of="" immune="" response"="" pathway="" association="" results="" inconclusive="" (non-replicated)="" in="" this="">

Коначно, и за АДНИ и за УКББ, упоређене су б вредности у обе старосне групе. Постојали су јаки докази за разлику у бс између млађе и старије групе у свим путевима заснованим на АПОЕ у оба скупа података, али није примећена разлика између бс за сваку старосну групу за ПРС асоцијацију искључујући ПО.

4. Дискусија

Познато је да и старост и ПРС (укључујући АПОЕ) доприносе одговорности за АД, али њихов етиолошки однос није у потпуности разјашњен. Процијенили смо адитивни модел у којем ризик захтијева мањи допринос уобичајених СНП-а код млађих особа. Наша студија има користи од коришћења јавно доступних и добро проучених АДНИ података и потврде резултата у подацима КББ-а користећи породичну историју као проки АД.

Наша студија не само да показује да је ефекат АПОЕ јачи у млађој групи у поређењу са старијом групом, старом најмање 80 година, већ сугерише да је ефекат полигене компоненте у потоњој старосној групи значајно већи од самог АПОЕ. Ово имплицира да се потенцијално други/додатни биолошки механизми развоја АД могу идентификовати полигенском компонентом изнад и изнад АПОЕ код старијих особа. Стога, ефекат АПОЕ који варира у узрасту и полигенску компоненту АД треба узети у обзир иу клиничким и научним условима. Комплексна интеракција између генетске архитектуре, пола и старости пацијената указује на укључивање ових фактора ризика у планирање лечења и укључивање у клиничка испитивања за идентификацију когнитивно нормалних АПОЕ ε4 носилаца који напредују до АД (Риедел ет ал., 2016). Већи ефекат ПРС-а код старијих пацијената може помоћи у стратификацији појединаца за прецизне лекове, а појединци на чији АД је претежно под утицајем АПОЕ могу захтевати другачије третмане од оних на које утиче полигенска компонента преосталих варијанти.

Рад представљен у овом чланку подржава налазе из претходних студија. Хетерогеност полигене архитектуре кроз узрасте у АД показали су Ло и сар. Аутори су показали да је херитабилност објашњена хромозомом 19 била значајно већа код млађих учесника (Ло ет ал., 2019). Слични резултати су такође представљени у претходним студијама Есцотт-Прице (Есцотт-Прице ет ал., 2015, 2017). Штавише, бројне студије су сугерисале разлике у величини ефекта АПОЕ током читавог периода ризика од АД, при чему АПОЕ ε4 достиже свој врхунац између старости од 60 до 79 година (Бицкеболлер ет ал., 1997; Бонхам ет ал. , 2016).

Наши резултати повезивања путева били су неубедљиви у овој анализи. За оба скупа података, величине ефекта за АПОЕ су биле веће у свих 9 путева у млађој групи у поређењу са старијом кохортом; док су величине ефекта ПРС без АПОЕ региона биле веће у 6 од 9 путева у АДНИ и у 4 од 9 путева у КББ. Штавише, асоцијација на пут "активације имунолошког одговора" у УКББ-у није показала јасан образац као у АДНИ подацима, вероватно због смањене статистичке моћи.

Налази ове студије морају се посматрати у светлу неких ограничења. АДНИ је анамнестичка клиничка популација без пријављених коморбидитета које треба прилагодити у анализи. Штавише, величина узорка је релативно мала, посебно када се подели на старосне групе. Да би се решило ово последње ограничење, УКББ је коришћен у сврхе репликације; међутим, подаци УКББ-а се ослањају на проки за АД (родитељски АД). Иако је раније коришћена анализа путем прокија (Мариони ет ал., 2018), треба напоменути да су дизајнери УКББ-а груписали АД код родитеља са другим облицима деменције чија би преваленца у различитим старосним групама могла потенцијално да умањи наше резултате. . На истој напомени, родитељски фенотип АД који се користи у овој студији комбинује АД/деменцију код оба родитеља како би се смањило вишеструко тестирање; стога се сексуални ефекти родитеља не могу узети у обзир у нашим моделима. Међутим, ми смо истраживали АД код мајки и оца одвојено, што је показало да су величине ефекта конзистентно веће код мајки у поређењу са очевима. Још једно потенцијално ограничење је "произвољан" избор старосне границе која се користи за поделу субјеката у групе. Ипак, чини се да су ове граничне вредности у складу са годинама које су пријављене у претходним студијама када је ефекат АПОЕ почео да опада. Штавише, смањење учесталости АПОЕ у старијим годинама (Фрисони ет ал., 1998; Мурман ет ал., 1996; Сандо ет ал., 2008) може бити последица цензуре ранијим почетком АД код АПОЕ ε4 носилаца. Покушали смо да решимо ово ограничење тако што смо родитеље поделили у старосне групе мање од и више од 80 година; међутим, нисмо приметили велику разлику у пропорцији мајки или очева код учесника УКББ са било којим алелом АПОЕ. Потребна је даља истрага да би се испитало потенцијално постојање пристрасности преживљавања. Друго прихватљиво објашњење би могло бити да носиоци АПОЕ ε4 који нису напредовали до когнитивног оштећења током ризичног старосног распона од 65 до 75 година, могу поседовати заштитне генетске факторе или факторе начина живота који одлажу ту прогресију.

5. Закључак

У овој студији, наглашавамо да су и АПОЕ и ПРС предиктори ризика од АД и представљају ефекте зависне од старости на прогресију до когнитивног опадања. Показали смо да је ефекат АПОЕ на ризик од АД јачи код особа млађих од 80 година, док ПРС више доприноси ризику од развоја АД у узрасту преко 80 година. У старијој групи показало се да је скор полигенског ризика исти или већи у поређењу са млађом групом. Процене ризика генетске архитектуре болести засноване на старости могле би помоћи у клиничким испитивањима третмана који модификују болест и персонализоване медицине када буду доступне ефикасне терапије.

Обелодањивање изјава

Аутори ЕБеллоу, ЈВ и ВЕП су сарађивали са ЦитокЛтд кроз њихово финансирање Инновате УК. ПД је запосленик Ток Лтд.

Од: 'Ефекат АПОЕ и полигене компоненте зависан од старости на Алцхајмерову болест'Ефтицхиа Беллоу, ет ал