'Друга' велика компликација: Како хронична болест бубрега утиче на ризике и исходе рака Ⅱ

Фактори болести

Генетски услови.

Вон Хиппел-Линдау (ВХЛ) болест је ретко генетско стање са аутозомно доминантним узорком наслеђивања, које карактеришу мутације у ВХЛ тумор супресорском гену. То доводи доабнормални тумори раст циста који може бити бенигни и/или малигни, и, посебно, повећава ризик од карцинома бубрежних ћелија бистрих ћелија. Ресекција (рекурентног) карцинома бубрежних ћелија код ВХЛ болести често доводи допрогресивна ЦКДи/или завршну фазу болести бубрега која захтеватерапија замене бубрега.

Туберозна склероза је још једно ретко, аутозомно доминантно стање узроковано инактивирајућим мутацијама укомплекс туберозне склерозе(ТСЦ) тумор супресорски гени ТСЦ1 или ТСЦ2 [31].Бубрежни ангиомиолипомразвијају код већине пацијената са туберозном склерозом. Мањи проценат пацијената ће развити велики број бубрежних циста и, ређе, карцином бубрежних ћелија. На крају, било који од ових абнормалних израслина може довести до отказивања бубрега.

Клонална хематопоеза је феномен повезан са узрастом који карактеришу соматске мутације у хематопоетским матичним ћелијама које доводе до клонске експанзије мутантних леукоцита. Људи са доказима о клонској хематопоези имају значајно повећан ризик од хематолошког рака [32] (заједно са кардиоваскуларним обољењима и прераном смрћу). У новије време, мијелоидна клонска хематопоеза је узрочно повезана саразвој ЦКД(дефинисано ефектима) [33] и повећава ризик од нежељених исхода (кардиоваскуларне болести, инсуфицијенција бубрега, имијелоидних карцинома) код особа са ЦКД [33].

Акутна повреда бубрега, којаизазива ЦКДи чешћа је увећ постојећа ЦКД, може да промовише развој папиларног карцинома бубрежних ћелија стимулишући оштећење ДНК и процесе поправке, покрећући пролиферацију бубрежних прогениторних ћелија и аберантну митозу, и на тај начин подстичући туморигенезу [34].

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ДОБИЈЕТЕ ПРИРОДНИ ОРГАНСКИ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНЦХЕ СА 25% ЕХИНАКОЗИДА И 9% АКТЕОЗИДА ЗА ФУНКЦИЈУ БУБРЕГА

Инфламаторни и имунолошки поремећаји.

Најчешћи гломеруларни поремећај је мембрански гломерулонефритис, где 5-20% пацијената има рак. Међутим, описани су различити други гломерулонефритиди у вези са малигнитетима солидних органа, најчешће болешћу минималних промена и мезангијално-пролиферативним гломерулонефритисом, али такође укључујући имуноглобулинску нефропатију, фокалну сегменталну гломерулосклерозу, полумесечасти гломерулонефритис- укључујући гломерулонефритис базалне мембране (ГБМ) и васкулитисом повезаним са анти-неутрофилним цитоплазматским антителом (АНЦА) и тромботичким микроангиопатијама [35].

ЦКД, албуминурија и рак су повезани са упалом. Цистатин Ц је свеприсутно експримиран и слободно филтриран у гломерулу, функционишући као маркер гломеруларне филтрације. Пошто на цистатин Ц не утичу старост, пол и мишићна маса, он може бити осетљивији маркер раних промена у функцији бубрега у поређењу са креатинином у серуму. Међутим, цистатин Ц такође може бити повишен у инфламаторним стањима, укључујући неке врсте рака. Цистатин Ц је важан ендогени инхибитор регулаторних ензима укључених у туморигенезу, укључујући цистеинске протеазе и фактор раста ткива (ТГФ-), али је укључен и као промотер [36] и као супресор [37, 38] прогресије болести код одређених подтипова рака. Није јасно у којој мери је цистатин Ц као маркер упале и гломеруларне филтрације збуњен присуством рака. Према нашим сазнањима, ниједна студија није ово посебно истражила. Даља дискусија о овој теми је ван оквира овог прегледа, али ово може делимично објаснити јаче везе уочене између еГФРцис-а и ризика од рака специфичног за место.

Инфекције. Инфекције, а посебно вируси, могу директно да изазову рак и болести бубрега, укључујући Епстеин-Барр вирус, цитомегаловирус, хумани папилома вирус, хумани Т-ћелијски лимфотропни вирус и хепатитис Б и Ц. Вирус хумане имунодефицијенције може сам да изазове рак и болест бубрега или погоршати канцерогено дејство коинфекције са другим вирусима. Ово делимично објашњава значајно повећање ризика од рака, где се чини да ефекти имуносупресије повећавају ризик од рака повезан са инфекцијом, а ризик од инцидентног карцинома може бити смањен повлачењем имуносупресије [39].

Пристрасност детекције. Повећана инциденција неких карцинома повезаних са бубрезима, као што су простате и неки хематолошки карциноми, може се чешће пријавити међу људима са ЦКД. Пацијенти са ЦКД који су под специјалном негом имају чешће интеракције са здравственим радницима где се „скрининг“ тестови са уринаризом на хематурију помоћу штапића за мерење урина, тестирање крви на дискразију плазма ћелија или испитивање уринарних симптома предузимају као део рутинског клиничког прегледа. Алтернативно, болест бубрега се може открити током истраге за неповезану дијагнозу рака.

Појачавајући забринутост око пристрасности откривања и/или обрнутог узрочности, једна студија извештава о смањењу ризика повезаног са ЦКД и специфичним подтиповима рака, укључујући рак простате и хематолошке карциноме, након периода посматрања од 12 месеци [7]. Међутим, значајне анализе у другим популацијама нису показале значајно слабљење везе између еГФР [16] или албуминурије [16, 19] и ризика од рака, што сугерише да може постојати истинска повезаност изван могућности откривања пресимптоматског рака.

Фактори лечења

Лечење болести бубрега може изазвати рак.

Опције Медица које се користе у лечењу ЦКД и повезаних стања могу довести до развоја рака. Очигледан пример је циклофосфамид, који се користи у лечењу гломерулонефритиса (као што је мембранска нефропатија) и хематолошких поремећаја (укључујући лимфом и мијелом), који је повезан са развојем малигнитета, посебно рака мокраћне бешике. Средства која стимулишу еритропоезу, која се користе у лечењу бубрежне анемије, могу да погоршају постојеће карциноме [40]. Имуносупресија код инфламаторног или имунолошког гломерулонефритиса, или након трансплантације бубрега, повећава ризик од одређених карцинома, посебно, али не ограничавајући се на оне изазване инфекцијама (посебно вирусима) [41].

Лечење рака може изазвати болест бубрега. Оригинални лек за хемотерапију на бази платине, цисплатин, уведен је 1970-их и био је веома ефикасан третман против неколико малигних обољења солидних органа укључујући рак тестиса, јајника, плућа, грлића материце и бешике. Међутим, он се заиста излучује и веома је нефротоксичан, што доводи до смањења гломеруларне филтрације (на начин који зависи од дозе) у року од неколико сати од примене [42]. Интравенска хидратација може да ублажи ризик од нефротоксичности изазване цисплатином и сада се сматра неопходним заједничким третманом, али се цисплатин рутински избегава код пацијената са већ постојећом ЦКД (стадијуми Г3–Г5). Поређења ради, карбоплатин испољава веома ниску нефротоксичност и може се изабрати као алтернативни третман код људи са умереном хроничном болешћу.

Многи антиметаболити, који се користе у лечењу различитих карцинома, се барем делимично заиста излучују. У вишим дозама, метотрексат може бити повезан са интратубуларном преципитацијом, што доводи до акутне повреде бубрега и смањења ГФР [43]. Смањење дозе се генерално саветује код оних са већ постојећом ЦКД Г3–Г5 или онима на дијализи. Мале студије сугеришу да може постојати слична, дозно зависна нефротоксичност повезана са терапијом пеметрекседом (који се користи у лечењу карцинома плућа), посебно када пацијенти примају продужени ток лечења од 10 или више циклуса [44].

Алкилирајући агенс ифосфамид је знатно нефротоксичнији од његовог рођака, циклофосфамида, иако докази за то углавном потичу из педијатријске литературе. Ифосфамид обично изазива тубулну дисфункцију, или у неким случајевима може довести до (обично благог) смањења ГФР [45], иако су дугорочни ефекти неизвесни. Ризик од нежељених ефеката на бубреге се повећава са вишим дозама и кумулативном изложеношћу, истовременом применом са цисплатином и код пацијената са већ постојећим обољењем бубрега.

Новији напредак у лечењу је омогућен бољим разумевањем биологије рака и његовог имунолошког микроокружења, што је довело до нових терапија заснованих на имунолошком систему са значајним побољшањима у исходима пацијената [46, 47]. Употреба ових нових имуних агенаса наставља да расте, са употребом у све ранијим стадијумима болести [48]. Сходно томе, наставићемо да будемо сведоци померања са традиционалних цитотоксичних хемотерапеутских агенаса на циљане терапије и имунотерапије. Са овим променљивим окружењем за терапију рака, спектар штетних нежељених ефеката ће наставити да се диверзификује. Ово може бити случај посебно када се ови нови агенси против рака користе у комбинацији са конвенционалним хемотерапијама.

Употреба системских терапија против карцинома (САЦТ) које се заиста не излучују (нпр. инхибитори имунолошке контролне тачке; ИЦИ) не спречава у потпуности нежељене ефекте бубрега који нису циљани [49]. САЦТ може утицати на било који сегмент нефрона што доводи до клиничких манифестација укључујући протеинурију, хипертензију, поремећаје електролита, гломерулопатију, акутни или хронични интерстицијски нефритис и поновљене епизоде ​​акутне тубуларне повреде које доводе до ЦКД [50]. Штавише, пацијенти чак и са благом ЦКД могу имати смањено излучивање и метаболизам САЦТ-а, потенцирајући ризик од системске токсичности, чак и када се лек заиста излучује минимално [51]. Ово потенцијално ограничава дозу или трајање САЦТ-а који се може применити пацијентима са ЦКД. Стога остаје важно да будемо свесни потенцијалних нежељених ефеката агенаса рака како бисмо покушали да идентификују пацијенте са већим ризиком како би се омогућила превенција или рано лечење повреде бубрега како би се избегло озбиљно и трајно оштећење функције. Ако је тешка повреда већ утврђена, пружање адекватне подршке за побољшање неге за ову популацију рака је најважније. Сажетак нежељених ефеката на бубреге уобичајеног САЦТ-а је илустрован на слици 2.

Употреба системских терапија против карцинома (САЦТ) које се заиста не излучују (нпр. инхибитори имунолошке контролне тачке; ИЦИ) не спречава у потпуности нежељене ефекте бубрега који нису циљани [49]. САЦТ може утицати на било који сегмент нефрона што доводи до клиничких манифестација укључујући протеинурију, хипертензију, поремећаје електролита, гломерулопатију, акутни или хронични интерстицијски нефритис и поновљене епизоде ​​акутне тубуларне повреде које доводе до ЦКД [50]. Штавише, пацијенти чак и са благом ЦКД могу имати смањено излучивање и метаболизам САЦТ-а, потенцирајући ризик од системске токсичности, чак и када се лек заиста излучује минимално [51]. Ово потенцијално ограничава дозу или трајање САЦТ-а који се може применити пацијентима са ЦКД. Стога остаје важно да будемо свесни потенцијалних нежељених ефеката агенаса рака како бисмо покушали да идентификују пацијенте са већим ризиком како би се омогућила превенција или рано лечење повреде бубрега како би се избегло озбиљно и трајно оштећење функције. Ако је тешка повреда већ утврђена, пружање адекватне подршке за побољшање неге за ову популацију рака је најважније. Сажетак нежељених ефеката на бубреге уобичајеног САЦТ-а је илустрован на слици 2.

Отприлике једна трећина малигних карцинома се лечи САЦТ-ом, иако су докази из испитивања за употребу специфичних лекова код људи са ЦКД често ретки. У циљаној потрази, Китцхлу ет ал. [54] је проценио рандомизоване контролисане студије спроведене у пет најчешћих карцинома солидних органа (бешике, дојке, колоректалног црева, плућа и простате) из избора шест медицинских и онколошких часописа са високим утицајем од 2012. до 2017. укључујући. Од 310 идентификованих студија (292 889 пацијената), 85% је посебно искључило пацијенте са маркерима ЦКД. Критеријуми искључења су варирали, али су укључивали повишен серумски креатинин изнад нормалних граница (49% студија), смањен клиренс креатинина (највиши праг<60 mL/min; 44%), reduced eGFR (highest threshold <60 mL/min/1.73 m2; 5%), proteinuria (12% of trials), unspecified CKD (16% of trials)and/or multiple exclusion criteria for CKD (34% of trials). This report did not comment on the number of potential participants who were screened and then excluded from clinical cancer trials based on CKD. Acknowledging that as many as half of patients with cancer may have evidence of CKD at diagnosis [17], it is likely that participants in clinical cancer trials are not representative of the patients who require treatment for cancer in the 'real world'. Furthermore, the majority of SACT is licensed without safety information in patients with moderate-to-severe CKD, and almost none report safety information in patients on dialysis [51].

Потешкоће у дозирању.

Тачна процена ГФР код људи са раком је од суштинског значаја да би се обезбедило оптимално дозирање традиционалних цитотоксичних хемотерапија и новијег САЦТ-а. Постоје одређене забринутости у вези са употребом еГФР међу људима којима је дијагностикован рак, посебно у вези са дозом лекова. Последице нетачне процене ГФР укључују излагање неких пацијената повећаној токсичности лека, док другим пацијентима могу бити ускраћени третмани (или адекватне дозе третмана), који су безбедни.

Цисплатин се рутински избегава код људи са еГФР<60 mL/min/1.73 m2. Although carboplatin is better tolerated and can be used in people with moderate CKD, it is purely really excreted, and dosing decisions are based on eGFR at the time of administration (using Calvert's formula). In people with cancer, GFR is generally overestimated by Cockcroft and Gault creatinine clearance and the CKD Epidemiology Collaboration, whereas GFR is generally underestimated by MDRD (although body surface area adjustment may improve accuracy) [55]. Compared with measured GFR, CamGFR- a model developed and validated in patients with cancer- is more accurate than other published creatinine-based models and improves the precision of carboplatin dosing to within clinically acceptable limits [56].

Потребно је више доказа који би подржали одлуке о дозирању и дали савете о ефикасности лечења и токсичности САЦТ-а код пацијената са већ постојећом ЦКД. Штавише, различите мере еГФР могу се препоручити за одлуке о дозирању лекова од оних за праћење ЦКД или процену ризика од рака.

ПРЕДВИЂАЊЕ РИЗИКА ОД РАКА

Што се тиче кардиоваскуларних болести, развијени су и валидирани различити алати за предвиђање ризика који помажу у предвиђању рака како у присуству сугестивних клиничких сценарија тако и код асимптоматских особа [57].

Алати за процену ризика су дизајнирани за 15 подтипова рака и приказују опсеге позитивне предиктивне вредности (ППВ) на основу симптома пацијента. Смернице Националног института за здравље и негу (НИЦЕ) препоручују упућивање на даљу истрагу са ППВ од 3% или више. Алат за процену ризика од рака мокраћне бешике укључује 'повишен креатинин у серуму'; међутим, упркос поновљеним студијама које показују повезаност између еГФР, албуминурије и/или категоричне дијагнозе ЦКД, мере функције бубрега нису укључене у алате за процену ризика за плућа, бубреге, Ходгкин лимфом и мултипли мијелом. Штавише, мере функције бубрега нису разматране за укључивање у КЦанцер, дизајниране да процене ризик од недијагностикованог карцинома за све подтипове, на основу постојећих фактора ризика и/или тренутних симптома код мушкараца [58] и жена [59].

Илустровали смо да је еГФРцр недоследно повезан са ризиком од рака у целини, док еГФРцис може бити ближе повезан са ризиком од рака. За разлику од серумског креатинина, на цистатин Ц не утичу старост, пол, мишићна маса или етничка припадност и показује негативну, линеарну везу са кардиоваскуларним [13, 14] и ризиком од рака [16] испод 90 мЛ/мин/1,73 м2. Насупрот томе, еГФРцр није повезан са повећаним ризиком од кардиоваскуларних болести или рака све док еГФРцр не падне испод ∼75 мЛ/мин/1,73 м2 и има однос у облику слова У са ризиком од кардиоваскуларних болести и рака [7, 13, 16].

Уграђивањем осетљивијих мера ризика од рака који су релевантни за ЦКД, као што су еГФРцис и албуминурија у алате за предвиђање ризика од рака, ППВ присутних симптома у окружењу ЦКД може бити подигнут изнад прага за даље истраживање, подстичући раније упућивање, дијагнозу и третман. Корисност неусмереног скрининга карцинома код људи са хроничном болешћу (укључујући ЦКД) је контроверзна, због несигурности око исплативости, тачности и безбедности, посебно у групи са већим ризиком од конкурентних болести и смрти које нису од рака. Међутим, алати за предвиђање ризика од рака могу се развити посебно за људе са ЦКД како би се ухватио профил повишеног ризика који се види код неких, али не свих, подтипова рака. Такви алати онда могу дозволити циљани скрининг за оне са највећим ризиком од специфичних карцинома.

РЕЛЕВАНТНОСТ И БУДУЋИ РАД

Релевантност односа између ЦКД и рака сумирамо за нефролога у табели 1. Дали смо неке предлоге за будући рад како бисмо унапредили наше разумевањеинциденца рака, третман и исходи уљуди са ЦКДу табели 2.

ЗАКЉУЧЦИ

Инциденција рака и морталитет су већи, иако су специфични за локацију, код људи са ЦКД. Овај ризик је недовољно препознат: маркери функције бубрега као што су еГФР и албуминурија нису признати у калкулаторима ризика од рака (нпр. алати за процену стопе и КЦанцер). Ризик од рака се не открива доследно све док ЦКД није узнапредовала, што је можда збуњено чињеницом да се нижи еГФРцр и рак чешће примећују код старијих људи. Осетљивији и линеарнији маркери гломеруларне филтрације као што је цистатин Ц откривају повезаност са повећаним ризиком од појаве рака и морталитета у ранијој фази. Раширенија употреба еГФРцис-а може побољшати стратификацију ризика; међутим, постоје контрадикторни подаци у погледу његове тачности у поређењу са измереном функцијом бубрега код пацијената са дијагнозом рака, а алтернативне методе могу бити потребне за дозирање лекова заснованих на еГФР. Повећана инциденција и смртност повезана са раком код ЦКД-а је вероватно повезана са комбинацијом фактора пацијента, болести и лечења. Јасније разумевање механизама ће помоћи у осмишљавању стратегија за смањење ризика од рака код људи са ЦКД.

ИЗЈАВА О СУКОБ ИНТЕРЕСА

Изван послатог рада, ЈСЛ пријављује личне хонораре од Пфизера, АстраЗенеца и Бристол-Миерс Скуибба; ПБМ пријављује личне накнаде и/или нефинансијску подршку од Вифора, Наппа, Пхармацосмос, АстраЗенеца, Астеллас и Новартис, и грантове од Боехрингер Ингелхеима; ННЛ извештава о личним таксама и нефинансијској подршци од стране Роцхе, Пфизер, Новартис, АстраЗенеца, Пхармацосмос и Вифор Пхарма, као и подршку од стране Роцхе Диагностицс, АстраЗенеца и Боехрингер (све плаћено Универзитету у Глазгову, његовој установи која је запослена). РЈЈ извештава о истраживачкој подршци Кловиса, Астеласа, Екселиксиса, АстраЗенеке и Роша и хонораре од Кловиса, Астеласа, АстраЗенеке, Роша, Ипсена, Бристол-Мајерс Сквиба, Пфизера, Мерка Серона, Мерк Шарп Доме, Јансена, Бајера и Новартиса.

РЕФЕРЕНЦЕ

1. Ту Х, Вен ЦП, Тсаи СПет ал.Ризик од рака повезан са хроничним болестима и маркерима болести: проспективна кохортна студија.БМЈ2018; 360: к134. дои: 10.1136/бмј.к134

2. Венг ПХ, Хунг КИ, Хуанг ХЛет ал.Морталитет од рака код хроничне болести бубрега: лонгитудинално праћење велике групе.Цлин Ј Ам Соц Непхрол2011; 6: 1121–1128

3. Ловранце ВТ, Ордонез Ј, Удалтсова Нет ал.ЦКД и ризик од инцидентног карцинома.Ј Ам Соц Непхрол2014; 25: 2327–2334 

4. Лиу Л, Зху М, Менг Кет ал.Повезаност функције бубрега и ризика од рака: резултати кинеске лонгитудиналне студије о здрављу и пензионисању (ЦХАРЛС).Ј Цанцер2020; 11: 6429–6436

5. Мок И, Матсусхита К, Баллев СХ,ет ал.Функција бубрега, протеинурија и инциденција рака: Корејска студија о срцу.Ам Ј Киднеи Дис2017; 70: 512– 521 

6. Исхии Т, Фујимару Т, Накано Еет ал.Повезаност између хроничне болести бубрега и морталитета у стадијуму рака ИВ.Инт Ј Цлин Онцол2020; 25: 1587– 1595

7. Ксу Х, Матсусхита К, Су Гет ал.Процењена брзина гломеруларне филтрације и ризик од рака.Цлин Ј Ам Соц Непхрол2019; 14: 530–539 

8. Ифф С, Цраиг ЈЦ, Турнер Рет ал.Смањена процењена ГФР и смртност од рака.Ам Ј Киднеи Дис2014; 63: 23–30

9. Парк С, Ли С, Ким Иет ал.Ризик од рака код хроничне бубрежне болести пре дијализе: популациона студија широм земље са одговарајућом контролном групом.Киднеи Рес Цлин Працт2019; 38: 60–70

10. Вонг Г, Стаплин Н, Емберсон Јет ал.Хронична болест бубрега и ризик од рака: мета-анализа података о појединачним пацијентима 32.057 учесника из шест проспективних студија.БМЦ Цанцер2016; 16: 488 

11. Цхристенссон А, Саваге Ц, Сјоберг ДДет ал.Повезаност рака са умерено оштећеном функцијом бубрега на почетку у великом, репрезентативном,кохорта заснована на популацији праћена до 30 година.Инт Ј Цанцер2013; 133: 1452–1458