Улога Тх17 ћелија/ИЛ-17А у АД, ПД, АЛС и стратешка терапија која циља на ИЛ-17А, 1. део

Абстрацт

Неуродегенеративне болести су група поремећаја које карактерише прогресивни губитак одређених популација неурона, који на крају доводе до дисфункције. Ове болести укључују Алцхајмерову болест (АД), Паркинсонову болест (ПД) и амиотрофичну латералну склерозу (АЛС).

Неуродегенеративне болести су популаран тренд. Како људи старе, све више људи почиње да обраћа пажњу на утицај болести на памћење. Неуродегенеративне болести су врста болести коју карактерише одумирање неурона, због чега део мозга губи функцију. Погоршање ове болести директно ће утицати на људске когнитивне способности, уништити друштвене односе и изазвати нагли пад квалитета живота.

Ипак, још увек имамо шансу да спречимо или ублажимо ову болест. Један од најефикаснијих начина је да редовно вежбате срце и респираторни систем како бисте побољшали проток кисеоника и повећали проток крви. Поред тога, здрава исхрана и адекватан сан су такође неопходни. Остати здрав биће један од најбољих начина за превенцију неуродегенеративних болести.

Поред тога, можемо да вежбамо свој мозак сталним учењем и размишљањем како бисмо га одржали активним и спречили дегенерацију. Такође можемо да учествујемо у друштвеним активностима, путујемо, учимо нове језике или вештине и друге активности за стимулисање мозга и повећање меморије. Понекад се памћење може ојачати и кроз тренинг памћења, као што је повећање наше способности памћења узастопним представљањем информација и посматрањем у нашем свакодневном животу, сталним подсећањем итд.

Иако се неуродегенеративне болести брзо развијају, можемо их у великој мери контролисати. Уместо тога, требало би да се усредсредимо на то како да побољшамо своју когнитивну способност и памћење како бисмо осигурали да нам животи буду бољи и испуњенији. Због тога морамо водити рачуна о свом физичком и можданом здрављу, спречити неуродегенеративне болести, а код старијих вратити памћење активним начином живота и здравом исхраном, правилном вежбом и учењем. Види се да треба да побољшамо памћење, а Цистанцхе може значајно да побољша памћење јер Цистанцхе може да регулише и равнотежу неуротрансмитера, као што је повећање нивоа ацетилхолина и фактора раста који су веома важни за памћење и учење. Поред тога, Цистанцхе такође може побољшати проток крви и промовисати испоруку кисеоника, што може осигурати да мозак добије довољну исхрану и енергију, чиме се побољшава виталност и издржљивост мозга.

Кликните на сазнајте 10 начина за побољшање меморије

Дисрегулација имунолошког пута је једна од уобичајених карактеристика неуродегенерације. У последње време расте интересовање за специфичну улогу Т помоћних Тх 17 ћелија и интерлеукина-17А(ИЛ-17А), најважнијег цитокина Тх 17 ћелија, у патогенези централног нервни систем (ЦНС) неуродегенеративних болести.

У овој студији сумирали смо тренутно знање о функцији Тх17/ИЛ-17А, физиологији Тх17/ИЛ-17А у болестима и доприносу Тх17/ИЛ-17 А у АД, ПД и АЛС.
Такође ажурирамо налазе о лековима који циљају ИЛ-17А као потенцијално имуномодулаторним терапеутским агенсима за неуродегенеративне болести.

Иако је специфични механизам Тх17/ИЛ-17А у овој групи болести још увек контроверзан, откривање молекуларних путева Тх17/ИЛ-17А у неуродегенерацији омогућава идентификацију погодних мета за модулацију ових ћелијских процеса. Терапеутика усмерена на ИЛ-17А може представљати потенцијално нове лекове против неуродегенерације.

Кључне речи: ТХ17, ИЛ-17А, Алцхајмерова болест, Паркинсонова болест, Амиотрофична латерална склероза, Циљана терапија.

Позадина

Неуродегенеративне болести су група поремећаја које карактерише прогресивни губитак одређених популација неурона, који на крају доводе до дисфункције. Ове болести укључују Алцхајмерову болест (АД), Паркинсонову болест (ПД) и амиотрофичну латералну склерозу (АЛС).

Тренутно је лечење неуродегенеративних болести и даље веома тешко, па је веома важно разумети патофизиолошки механизам неуродегенеративних болести.

Неуродегенеративне болести карактерише селективна осетљивост одређених нервних ћелија, различита агрегација протеина и абнормални имуни одговори[1]. Патогенеза неуродегенерације је заједничко дејство многих фактора, а неуроинфламација се сматра делом узрока неуродегенерације.

Неуроинфламацију карактерише повишен ниво инфламаторних медијатора или цитокина у паренхима централног нервног система (ЦНС) [2]. У последње време расте интересовање за специфичну улогу Т помоћних 17 (ТХ17) ћелија и интерлеукина-17А (ИЛ-17А), најважнијег цитокина Т 17 ћелија, у патогенези ЦНС неуродегенеративних болести.

Студије су показале да ИЛ-17А делује на више резидентних ћелија централног нервног система, појачава неуроинфламаторни одговор и игра патогену улогу у разним неуродегенеративним болестима [3].

Међутим, улога ТХ17/ИЛ-17А у неуродегенеративним болестима је још увек нејасна и контрадикторна. Стога смо сумирали тренутна сазнања о функцији Т17/ИЛ-17А, физиологији Т17/ИЛ{{ 5}}Аин болести и допринос Т17/ИЛ-17А у АД, ПД и АЛС. Такође ажурирамо налазе о лековима који циљају ИЛ-17А као потенцијално имуномодулаторним терапеутским агенсима за неуродегенеративне болести.

Биологија Тх17 ћелија и ИЛ-17А

Т17 ћелије су препознате 2005. године као посебна линија Т помоћних (Т) ЦД4+ ћелија [4, 5]. Диференцијација Т17 ћелија захтева стимулацију одређеним цитокинима, укључујући ИЛ-6, ИЛ-23, ИЛ-1, трансформишући фактор раста- (ТГФ-) и ИЛ-21 [6– 14].

Ови цитокини могу покренути осу ЈАК–СТАТ3 и повећати експресију фактора транскрипције, укључујући ретиноични сирочад рецептор (РОР) т и РОР [15–19].

Т17 ћелије би постигле патогени потенцијал под стимулацијом проинфламаторним цитокинима ИЛ-6, ИЛ-23 и ИЛ-1, док цитокин ТГФ- покреће развој заштитних Т17 ћелија индукујући производњу анти -инфламаторни цитокин ИЛ-10 [19–21].

ИЛ-21 стимулише експанзију Т17 ћелија у аутокриној петљи [22]. ИЛ-17А, првобитно назван цитотоксични Т-лимфоцитни антиген (ЦТЛА)-8и клониран први 1993. године, је цитокин са потписом Т17 ћелија [23], и описан је као РНА транскриптомологна херпесвирусу Саимири ген.

Године 1995. први пут је објављен ИЛ-17-везујући рецептор [24, 25]. Поред Т17 ћелија, други варијабилни извори такође производе ИЛ-17А, укључујући δТ, Т-ћелијски рецептор (ТЦР){{7 }} природни Т17, природни убица Т (НКТ), урођене лимфоидне ћелије групе 3 (ИЛЦ3), Панетх ћелије, макрофаги и микроглија у ЦНС [26–29].

Функција Тх17 ћелија и ИЛ-17А

Прво, Т17 ћелије могу покренути проинфламаторне сигнале опасности, регрутовати и активирати неутрофилне гранулоците, појачати експресију антимикробних фактора и промовисати уклањање екстрацелуларних бактерија и гљивица [30, 31].

ИЛ-17А има важан капацитет да индукује експресију хемокина и цитокина [3]. Техемокини, укључујући ЦКСЦ мотив лиганд 1 (ЦКСЦЛ1), ЦКСЦЛ2 и ЦКСЦЛ8, могу привући мијелоидне ћелије у инфицирана или повређена ткива [32].

Цитокини, укључујући фактор стимулације колоније гранулоцита (Г-ЦСФ) и ИЛ-6, могу да промовишу урођену инфламацију изазвану мијелоидом [33]. Проинфламаторни цитокини и антимикробни пептиди су повећани како би се постигао синергистички ефекат на ограничавање прекомерног раста гљивица [34, 35]. На пример, код здраве коже, производња ИЛ-17А је изазвана комензалном микрофлором која обезбеђује заштиту од гљивица [23].

Када је епителна баријера коже уништена повредом, ИЛ-17А може да промовише пролиферацију епителних ћелија и уклањање патогених агенаса [36].

У цревима, производњу ИЛ-17А покреће микробиота из локалног епитела како би се обезбедила антимикробна функција, а може помоћи у контроли дисбиозе и одржавању хомеостатске равнотеже у цревима [37, 38]. У ламинапроприји танког црева, Т17 ћелије могу посредовати у заштити од патогених микроорганизама.

У мозгу пацијената са АД, врста Малассезиа, једна од најчешћих откривених гљива може довести до неуроинфламације активирањем Т17 имунолошког одговора [39].

Друго, Т17 ћелије и ИЛ-17А су углавном проинфламаторне и сматра се да су повезане са неколико аутоимуних болести, укључујући псоријазу, анкилозни спондилитис (АС), реуматоидни артритис (РА), системски еритематозни лупус (СЛЕ) и инфламаторна болест црева (ИБД) [40].

Код псоријазе, патогена упала је промовисана дисрегулисаним сигналом ИЛ-17. Т17 ћелије су могле да инфилтрирају псоријатичне лезије коже, а инхибиција ИЛ-17А је била ефикасан третман за псоријазу [41].

У АС, Т17 ћелије и ИЛ-17А доприносе патогеној упали, а ефикасно је користити анти-ИЛ-17А моноклонско антитело за лечење АС [42]. Код пацијената са РА, ИЛ{{5 }}А је био присутан на местима инфламаторног артритиса, и већи број ИЛ-17+ЦД4+ Т ћелија је пронађен у периферној крви, али је ефикасност бродалумаба, хуманог анти-ИЛ-17 Моноклонско антитело, у лечењу РА, било је негативно [40, 43, 44].

Код пацијената са СЛЕ идентификовани су повећани нивои ИЛ-23, ИЛ-21 и ИЛ-17, што је повезано са експанзијом Т17 ћелија [40, 45]. Код пацијената са ИБД, забележени су високи нивои ИЛ-17 и ИЛ-21 у серуму[40, 46].

Треће, улога Т17 ћелија и ИЛ-17А је индикована у патогенези аутоимуних поремећаја ЦНС-а. Мултипла склероза (МС) је хронична инфламаторна болест ЦНС-а, а најкарактеристичнији животињски модел МС је експериментални аутоимуни енцефаломијелитис (ЕАЕ), који се користи за истраживање патогенезе МС. Т17 ћелије су један од кључних фактора у МС и ЕАЕ, а МС је означена као примарно ИЛ-17-посредована аутоимуна болест [47].

Код пацијената са МС, експресија ИЛ-17А и Т17-повезаног транскрипта ИЛ-6 била је повећана у демијелинизованим плаковима [48], а експресија гена ИЛ-17 је рангирана као највише у ЦНС-у на аутопсији [48]. Ниво ИЛ-17 у серуму био је виши код пацијената са МС са релапсима и ремисијама [49], уз повезаност са активношћу болести [50]. Удео Т17 ћелија у серуму је повећан током рецидива [51, 52].

У церебралној течности (ЦСФ), ниво ИЛ-17А је био повишен код пацијената са релапсима и ремисијама, са корелацијом са нивоом дисфункције крвно-мождане баријере (БББ) [53].

ЕАЕ мишји модел показао је да Т17 ћелије могу да се инфилтрирају у мозак [54], а ИЛ-17може пореметити БББ [55]. У ћелијском моделу, доказано је да Т17 ћелије прелазе преко БББ, а присуство Т17 ћелија у лезијама ЦНС-а је повезано са појачаном неуроинфламацијом [56].

Т17 ћелије доприносе поремећају БББ-а [57], промовишу активацију астроцита и микроглије у ЦНС-у и појачавају неуроинфламацију у ЕАЕ циљајући резидентне глијалне ћелије [58, 59].

Студије су показале да неутрализација ИЛ-17 може да ублажи напредовање ЕАЕ ублажавањем стварања патогених цитокина [60], а озбиљност ЕАЕ би могла да се побољша код мишева са недостатком ИЛ-17- [61–63]. Фаза ИИ испитивања секукинумаба показала је да моноклонско антитело које неутралише ИЛ-17А може бити ефикасно у смањењу активности лезије на МРИ код МС [64].

Тх17 ћелије и ИЛ-17А у неуродегенеративним болестима

Неуродегенеративне болести карактерише ова селективна рањивост одређених неуронских ћелија, различита агрегација протеина и абнормални имуни одговори[1].

Студије су показале да ИЛ-17А игра патогеникрол у неколико неуродегенеративних болести [3].

Што се тиче доприноса Т17 ћелија и ИЛ-17А у Алцхајмеровој болести (АД), Паркинсоновој болести (ПД) и амиотрофилатералној склерози (АЛС), систематски смо преузимали и критички процењивали доступну литературу, са циљем да пружимо компендијум да разјаснимо могуће предности циљања Т17/ИЛ-17 за развој нових третмана за ове пацијенте (слика 1).

Укупно 146 извештаја је преузето следећим кључним речима: „ТХ17“, „ИЛ-17“, „Паркинсонова болест“, „ПД“, „Алцхајмерова болест“, „АД“, „Амиотрофична склероза“, „АЛС ", "неуродегенеративне болести". Коначно, шест студија [65–70] о циљаној терапији за ИЛ-17је скринингирано (Табела 1).

Тх17 ћелије и ИЛ-17А у АД

АД је најчешћа неуродегенеративна болест, која доприноси до 70% свих случајева деменције, а има анекспоненцијално растућу преваленцију након 65. године.

Патолошки, АД се карактерише таложењем екстрацелуларних сенилних плакова који се састоје од амилоидних (А) и интрацелуларних неурофибриларних сплетова, који су резултат акумулације хиперфосфорилисаног тауа. До сада није било дефинитивне промене ИЛ-17А код пацијената са АД.

Неке студије су откриле да су нивои ИЛ-17А у серуму, мозгу и ЦСФ пацијената са АД повећани, али су друге студије пријавиле смањене нивое ИЛ-17А код пацијената са АД.

Конфликтни резултати могу бити последица недостатка оцене клиничке деменције [71], али је недавна мета-анализа показала негативну корелацију између прогресије болести АД и ЦСФ нивоа ИЛ-17А [72].

Ипак, студије су показале да нивои ИЛ-17 у плазми могу да се користе као биомаркер у плазми за разликовање пацијената са АД од когнитивно здравих појединаца [73], а концентрације ЦСФ ИЛ-17 могу да се користе за идентификацију фронтотемпоралне лобарне дегенерације (ФТД) са тау патологија [74].

Активиране Т17 ћелије у ЦНС-у могле би да произведу патогене цитокине ИЛ-17А, регрутују неутрофиле, појачају инфламаторну каскаду и промовишу неуроинфламацију и неуродегенерацију АД [75, 76].

Сматра се да су генетске варијације важни кандидати за индукцију АД преко регулације ИЛ-17А [77]. Све већи број доказа је показао да је ИЛ-17 играо улогу у неуронској дегенерацији АД; механизми су укључивали А интеракцију, активацију микроглије, поремећај БББ, системску неуроинфламацију, итд. [77].

For more information:1950477648nn@gmail.com