Улоге НЕДД4 подфамилије ХЕЦТ Е3 убиквитин лигаза у неуроразвоју и неуродегенерацији, део 3

Оксидативни стрес и активација апоптотичких путева укључени су у патофизиологију многих неуродегенеративних болести.

Однос између оксидативног стреса и памћења привукао је широку пажњу научника. Оксидативни стрес је неизбежна физиолошка појава у живим организмима. То је узроковано прекомерном производњом слободних радикала, јона кисеоника и других оксидативних супстанци у телу, што доводи до неравнотеже редокс стања у телу, што доводи до оксидативног оштећења биолошких макромолекула, ћелијских мембрана, итд. Може пореметити различите физиолошке функције, укључујући памћење. Међутим, најновија истраживања показују да одговарајући оксидативни стрес има добар ефекат на унапређење памћења.

Прво, оксидативни стрес може активирати антиоксидативни одбрамбени механизам у можданим ћелијама, промовисати њихов метаболизам и побољшати одрживост и прилагодљивост нервних ћелија.

Друго, умерени оксидативни стрес такође може подстаћи синтезу корисних супстанци у можданим ћелијама и побољшати повезаност и стабилност нервних ћелија. На пример, континуирана синтеза корисних супстанци као што су антиоксидативни ензими и протеини топлотног шока ће побољшати способност самопоправке неурона, чиме се побољшавају функције учења и памћења.

Коначно, оксидативни стрес такође може да активира неке гене који се односе на опстанак и диференцијацију ћелија, промовише регенерацију и обнављање ћелија, и на тај начин може бити од велике користи у промовисању когнитивних способности и памћења.

Укратко, умерени оксидативни стрес може помоћи у побољшању когниције и способности памћења и треба га схватити озбиљно и рационално користити. Међутим, потребно је нагласити да прекомерни оксидативни стрес није добар за здравље. Због тога би у свакодневној исхрани требало да уносите више антиоксиданата, а притом пазите и на смањење појаве хроничних болести и одржавање здравог начина живота. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер и цистанцхе десертицола може да регулише равнотежу неуротрансмитера, као што је повећање нивоа ацетилхолина и фактора раста. Ове супстанце су веома важне за памћење и учење. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може побољшати проток крви и промовисати испоруку кисеоника, што може осигурати да мозак добије довољно хранљивих материја и енергије, чиме се побољшава виталност и издржљивост мозга.

Кликните на суплементе да бисте побољшали памћење

Оксидативни стрес производи реактивне врсте радикала (РОС), које покрећу експресију про-апоптотичких фактора. Алцхајмерова болест (АД), ПД и АЛС су повезани са поремећеном сигнализацијом инсулина/инсулинског фактора раста (ИГФ)-1 [105].

Деградацију ИГФ-1 посредује убиквитин-протеазомски систем (УПС), а НЕДД4-1 игра кључну улогу у овом процесу. НЕДД4-1 је појачано регулисан разним неуротоксинима који изазивају оксидативни стрес у неуронима, што доводи до деградације ИГФ-1 од стране УПС-а. Повишена експресија НЕДД4-1 пронађена је у можданим ткивима пацијената са АД, ПД и ХД, као и у ткивима кичмене мождине пацијената са АЛС и мутантних СОД1 мишева.

Смањење/инактивација НЕДД{0}} спасило је неуроне од смрти посредоване цинктоксичношћу [106]. НЕДД4-1 је такође повезан са другим протеинима који су посебно важни у регулацији ћелијског одговора на стрес (ХСФ-1) и апоптозе (НДФИП1).

Фактор транскрипције топлотног шока-1 (ХСФ-1) је главни фактор транскрипције стреса који активира генско кодирање за пратиоце и анти-апоптотичке протеине. Сматра се да је његова дисрегулација умешана у неуродегенерацију, посебно у -синуклеинопатију. Подпротеотоксични стресни услови изазвани -Синуцлеином, НЕДД4-1 је Е3 лигаза у неуронима која убиквитинира ХСФ-1 за даљу деградацију од стране протеазома.

Аберантна деградација ХСФ-1 која укључује НЕДД4-1 може бити важан молекуларни кључни механизам који лежи у основи -синуклеинопатије и екстензивне неуродегенерације [107]. НЕДД4-1 такође реагује са НДФИП1 (протеин за интеракцију породице НЕДД4), трансмембранским протеином са заштитном улогом у ћелијском моделу ПД, помажући у смањењу апоптозе и побољшању стопе преживљавања ћелија. Ово везивање генерише појачану експресију НДФИП1 [108].

Губитак НЕДД4-1 је повезан са повећањем РТП801, про-апоптотичког протеина који је довољан и неопходан да изазове смрт неурона у ћелијским и животињским моделима ПД [109]. СМУРФ1 и СМУРФ2 су друге ХЕЦТ Е3 лигазе са везама са апоптотичким путевима.

СМУРФ1 је описан као протеин повезан са Хирано телом (ХБ) [110]. ХБ је прво примећен код пацијената који болују од АЛС и ПД, а затим и код АД. СМУРФ1 је појачан проинфламаторним цитокинима који играју улогу у апоптози код повреде ЦНС-а [111].

Такође се показало да инхибира п53-посредовану апоптозу стабилизацијом МДМ2-МДМКС комплекса који убиквитинира п53 што доводи до његове деградације [51]. СМУРФ2 је описан као негативни регулатор ТГФ-сигнализације, главни актер у регулацији апоптозе.

Третман карбаматним пестицидом, карбофураном, доводи до неуродегенерације повећаном ТГФ-сигнализацијом уз значајно смањење регулације СМУРФ2 [112]. ТГФ-сигнализација је повећана, посебно код пацијената са АД, ПД и АЛС [113].

Други главни фактор у апоптози је протеин п53. п53-посредована апоптоза је директно укључена у процесе који доводе до неуродегенерације. Занимљиво је да ХЕЦТ Е3 НЕДЛ1 појачава п53-посредовану апоптозу [114].

Глутамат је најзаступљенији ексцитаторни неуротрансмитер у централном нервном систему. Код АД, когнитивни пад је последица синаптичког оштећења узрокованог цепањем протеина прекурсора теамилоида у патогени пептид амилоид- (А ) [115]. А смањује подтип јонотропног глутаматног рецептора АМПА-Р на мембрани.

Прецизни молекуларни механизми који доводе до овог смањења остају нејасни; међутим, у култивисаним неуронима са А-индукованом синаптичком дисфункцијом, идентификована је улога убиквитинације посредоване НЕДД4-1на АМПА-Р.

Познато је да НЕДД4-1 циља на АМПА-Р, а А промовише његово регрутовање, чиме се повећава убиквитинација и деградација синаптичких рецептора [116]. ХЕЦТ Е3 НЕДД4-2 је умешан у убиквитинацију и деградацију БЕСТ1( бестрофин-1), хлоридни канал активиран калцијумом експримиран на површини неурона и астроцита [117].

БЕСТ1 је укључен у ослобађање глутамата и ГАБА, повезано са модулацијом неуронске ексцитабилности и синаптичком трансмисијом у патолошким условима као што су неуроинфламација и неуродегенерација.

Још једна веза је опширно описана између глутамата и неуродегенеративних болести: ексцитотоксичност глутамата. Прекомерни глутамат у синапсама је токсичан и повезан је са АД, АЛС и ХД. Дисфункционални транспортери глутамата доприносе овој ексцитотоксичности [118].

ХЕЦТ Е3 НЕДД4-2може посредовати у убиквитинацији глутаматних транспортера ин витро и ин виво модела ПД [119]. У астроцитима третираним МПП+ (1-метил-4-фенилпиридинијум), нивои ГЛТ-1 убиквитинираних (Уб) транспортера глутамата су повећани док су нивои ГЛТ-1 који нису Уб смањени.

Ово је преокренуто обарањем НЕДД4-2 посредованом сиРНА. Слични резултати су добијени у МПТП мишјем моделу ПД (1-метил-4-фенил-1,2,2,6-тетрахидропиридин). Обарање НЕДД4-2 у овом моделу миша резултирало је побољшањем поремећаја кретања [120].

6. Закључци и будуће перспективе

Пут убиквитина је главни фактор у регулацији хомеостазе протеина и активности многих протеина. Дерегулација овог пута, који се састоји од многих ензима, а посебно Е3 лигаза, доводи до дефеката у развоју и функцији неурона, узрокујући неуроразвојне или неуродегенеративне болести (Слика 3).

У овом раду дали смо први преглед функција и регулације одређене подфамилије Е3 лигаза које су високо експримиране у мозгу, НЕДД4 потфамилије Е3 ХЕЦТ убиквитинлигаза. То је најбоље окарактерисана подгрупа од 28 ензима типа ХЕЦТ [121].

9 чланова ове подфамилије НЕДД4 били су високо очувани током еволуције код сисара, али и код несисара, као што су Цаенорхабдитис елеганс или Дросопхила. Протеини који деле исте структуре и домене као НЕДД4 протеини пронађени су у квасцу Саццхаромицес церевисиае и Сцхизосаццхаромицес помбе [17].

Познато је да су ензими Е3 из подфамилије НЕДД4 високо експримирани у ЦНС-у.

Недавна истраживања показују да они имају различите и важне улоге у развоју и функцији неурона. Они такође учествују у ћелијским процесима укљученим у регулацију преживљавања ћелија и програмиране ћелијске смрти (Слика 3).

Генетске студије су показале да су неки од гена који кодирају ове ензиме мутирани у одређеним неуроразвојним и неуродегенеративним болестима. Врло је вероватно да ће даље генетске студије, које користе секвенцирање следеће генерације на великим групама пацијената, показати умешаност ове Е3 породице у друге ЦНС патологије. Познато је да су неуродегенеративне болести болести повезане са узрастом.

Старост може довести до модификација у концентрацији и активности ензима убиквитинског пута. Промене активности могу бити узроковане пост-транслационим модификацијама (ПТМ) као што је деамидација.

Заиста, сматра се да је деамидација молекуларни сат за промет протеина и може довести до денатурације или агрегације протеина [122]. Ефекат деамидације убиквитинлигаза из породице НЕДД4 требало би, као и фосфорилацију, озбиљно проучити.

Модификација њихове концентрације или активности може утицати на ћелијске процесе и довести до неуродегенерације. Регулаторни механизми НЕДД4 су прилично разноврсни, као што се види раније. Ово отвара занимљиве могућности за развој терапеутика који би омогућили модулацију (блокирање, смањење или повећање) њихових акција.

Могли бисмо циљати протеинске домене регулације ензимске активности, као што је ХЕЦТ ензимски домен, и домен интеракције са лигандима. Неки молекули су већ развијени да делују на НЕДД4 протеине, као што је лек против рака Бортезомиб, који реагује са неколико протеина из подфамилије НЕДД4 [123].

Кломипрамин, лек који се користи за лечење депресије, посебно блокира ХЕЦТ каталитичку активност НЕДД4 ИЦХ [124]. Подфамилија НЕДД4 је постала од великог интереса за оне који су заинтересовани за физиолошке и патофизиолошке процесе у ЦНС-у.

С обзиром на разноликост и важност функција које играју протеини ове подфамилије у неуронима и могућност развоја терапеутика који су специфично усмерени на њих, потребна су даља истраживања о овим посебним лигазама.

Доприноси аутора: Концептуализација, СХ, ПВ и ЦРА; методологија, СХ, ПВ и ЦРА; валидација, СХ, ПВ и ЦРА; писање - припрема оригиналног нацрта, СХ, ПВ, СМ, ЦВ-Д., ДЛ, ФЛ,ПЦ, ХБ и ЦРА; писање-преглед и уређивање, СХ, ПВ, МЈ, СМ, ЦВ-Д., ДЛ, ФЛ, ПЦ, ХБанд ЦРА; надзор, ПВ и ЦРА; администрација пројекта, ПВ и ЦРА; аквизиција финансирања, ПВ и ЦРА Сви аутори су прочитали и пристали на објављену верзију рукописа.

Финансирање: Ово истраживање није добило спољно финансирање.

Изјава институционалног одбора за ревизију: Није применљиво.

Изјава о информисаној сагласности: Није применљиво.

Изјава о доступности података: Није применљиво.

Признања: Ово истраживање подржали су Инсерм Универзитет у Туру и фондација АРСЛА, Француска. СХ одаје признање за финансијску подршку Регионалног центра Вал де Лоар (Фелловсхип).

Сукоб интереса: Аутори изјављују да нема сукоба интереса.

Референце

1. Гилберт, СЛ; Добинс, ВБ; Лахн, БТ Генетске везе између развоја мозга и еволуције мозга. Нат. Рев. Генет. 2005, 6, 581–590. [ЦроссРеф] [ПубМед]

2. Упадхиаи, А.; Јосхи, В.; Амануллах, А.; Мисхра, Р.; Арора, Н.; Прасад, А.; Мисхра, А. Е3 Убикуитин Лигасес НеуробиологицалМецханисмс: Девелопмент то Дегенератион. Фронт. Мол. Неуросци. 2017, 10, 151. [ЦроссРеф] [ПубМед]

3. Хипп, МС; Кастури, П.; Хартл, ФУ Мрежа протеостазе и њен пад у старењу. Нат. Рев. Мол. Целл Биол. 2019, 20, 421–435.[ЦроссРеф] [ПубМед]

4. Рамоцки, МБ; Зогхби, ХИ Неуспех неуронске хомеостазе доводи до уобичајених неуропсихијатријских фенотипова. Природа 2008,455, 912–918. [ЦроссРеф] [ПубМед]

5. Ванг, Ц.; Донг, К.; Ванг, И.; Пенг, Г.; Сонг, Кс.; Иу, И.; Схен, П.; Цуи, Кс. Интегрисање експресије ХЕЦВ1 у клиничке индикаторе показује високу тачност у процени прогнозе пацијената са карциномом бубрежних ћелија бистрих ћелија. БМЦ Цанцер 2021, 21, 890.[ЦроссРеф]

6. Сватек, КН; Командер, Д. Убикуитин модификације. Целл Рес. 2016, 26, 399–422. [ЦроссРеф]

7. Квон, ИТ; Циецхановер, А. Убикуитин Цоде ин тхе Убикуитин-Протеасоме Систем анд Аутопхаги. Трендс Биоцхем. Сци. 2017, 42, 873–886. [ЦроссРеф]

For more information:1950477648nn@gmail.com