Развој терапије за спиналну мишићну атрофију: перспективе за мишићне дистрофије и неуродегенеративне поремећаје, део 4

Антисенс олигонуклеотидне стратегије Нусинерсен/Спинраза™: АСО-приступ

АСО су кратки ланци синтетичких нуклеинских киселина које везују циљну РНК комплементарним упаривањем база томодулирају стабилност, структуру и функцију РНК [247]. Нусинерсен је 18-мер АСО модификован 2'-О-2-метоксиетилом фосфоротиоат да га заштити од брзе деградације.

Уз континуирано побољшање животног стандарда људи, све више људи почиње да обраћа пажњу на своје здравствене проблеме. Један важан аспект је памћење. Многи људи сматрају да њихово памћење постепено опада, а како да побољшају своје памћење постало је веома важно.

Последњих година, студије су показале да постоји блиска веза између кратких ланаца нуклеинских киселина и памћења. Кратки ланац нуклеинске киселине је биолошки активан молекул који регулише нервни систем и имуни систем. А памћење је једна од најважнијих функција нашег мозга.

Кратки ланци нуклеинских киселина могу побољшати виталност нервног система промовишући поправку и регулацију нервног система, чинећи мозак агилнијим и побољшавајући памћење. Поред тога, кратки ланци нуклеинских киселина такође могу да смање липиде у крви и крвни притисак и промовишу здравље кардиоваскуларног система, чиме се побољшава метаболички капацитет тела и чини тело здравијим.

Иако је опадање функције мозга природна појава, на неки начин можемо да очувамо памћење, као што је једењем више хране кратког ланца богате нуклеинским киселинама, као што су морске алге, алге, тофу итд. физичке вежбе и одржавање добрих животних навика такође могу помоћи у побољшању нашег памћења.

У савременом друштву памћење је веома важно за све. Треба обратити пажњу на однос између кратких ланаца нуклеинских киселина и памћења и користити различите методе да побољшамо своје памћење и учинимо живот енергичнијим и виталнијим. Види се да морамо побољшати памћење, а Цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер Цистанцхе десертицола има антиоксидативна, антиинфламаторна и анти-агинг ефекта, што може помоћи у смањењу оксидације и инфламаторних реакција у мозгу, чиме се штити здравље нервног система. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може да подстакне раст и поправку нервних ћелија, чиме се побољшава повезаност и функција неуронских мрежа. Ови ефекти могу помоћи у побољшању памћења, учења и брзине размишљања, а такође могу спречити развој когнитивне дисфункције и неуродегенеративних болести.

Кликните на суплементе да бисте побољшали памћење

Дизајниран је да блокира везивање хнРНПА1 за пригушивач интронског спајања Н1-(ИСС-Н1) мотив ининтрон 7 гена СМН2. Блок везивања хнРНП А1 за овај домен заузврат ремети место инхибитора спајања и на тај начин промовише укључивање ексона 7 у пре-мРНА која је изведена из СМН2 гена [128].

Због своје величине, АСО не могу да пређу крвно-мождану баријеру (БББ) и морају се применити интратекалним давањем како би их могли преузети мотонеурони из цереброспиналне течности (ЦСФ).

Нусинерсен је био први лек који је ФДА одобрила за лечење СМА у децембру 2016. и ЕМА у јуну 2017. Тренутно, хттпс://цлиницалтриалс.гов је пријавио 31 клиничко испитивање. Овде извештавамо о избору студија које се фокусирају на налазе дозе са већ објављеним подацима. Прво клиничко испитивање прве фазе са Нусинерсеном (ЦС1, НЦТ01494701 и ЦС10,НЦТ01780246) спроведено је са 28 пацијената (од 2 до 14 година) са СМА типа 2 и типа 3.

Ова студија је пружила доказе да је интратекална примена појединачне дозе Нусинерсена (1 мг, 3 мг, 6 мг или 9 мг) безбедна и да се добро толерише. Нусинерсен је више него удвостручио нивое СМНпротеина у ЦСФ у групама од 6 мг и 9 мг.

Ово је било праћено значајним повећањем моторичке функције илустровано Хамерсмитовом проширеном функционалном моторном скалом (ХФМСЕ) у групи од 9 мг [44]. Следећа фаза 2, отворена студија (ЦС3А; НЦТ01839656) са пацијентима са СМА типа 1 са 2-3 копије СМН2 (старости од 3 недеље до 6 месеци) спроведена је са вишеструким дозама Нусинерсена. Четири пацијента су примила растуће дозе од 6 до 12 мг, а 16 пацијената интратекалну ињекцију од 12 мг.

Пацијенти у групи од 12 мг показали су постепена достигнућа у развојним моторичким прекретницама на Хаммерсмитх Неуролошком прегледу новорођенчади-2 (ХИНЕ-2) резултат (од почетне до последње посете п<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

Вероватноћа трајног преживљавања без вентилације такође је значајно повећана.

Испитивање постморталног ткива открило је равномерну дистрибуцију Нусинерсена кроз кичмену мождину, укључујући мотонеуроне и мозак, што се поклопило са појачаним укључивањем егзона 7 у СМН2 и повећањем СМН протеина [88]. Накнадне студије са лечењем Нусинерсеном код 28 пацијената са СМА типом 2 и типом 3 (старост 2-5 година) током приближно 3 године показале су дугорочну корист (ЦС2; НЦТ01703988 и ЦС12; НЦТ02052791).

Пацијенти су почели са растућим дозама (3, 6, 9, 12 мг током 253 дана), након чега је уследио период лечења са 12 мг сваких 6 месеци више од две године (ЦС12) [54]. Након тога је уследила студија СХИНЕ (НЦТ02594124) континуираном применом Нусинерсена од 12 мг да би се проценили дугорочни клинички ефекти Нусинерсена.

Третман током прве три године резултирао је побољшањем моторичке функције и стабилизацијом активности болести која се значајно разликовала од природне историје болести. Учесници са каснијим СМА у ЦС2/ЦС12/СХИНЕ показали су повећање удаљености хода које није примећено у кохортама природне историје [210] са стабилизацијом умора и побољшањима амбулантне функције током лечења Нусинерсеном (~5,5 година) [209].

Резултати фазе 1/2 су подстакли дизајн две велике, мултицентричне, рандомизоване, лажно контролисане студије фазе 3 са Нусинерсеном: ЕНДЕАР (НЦТ02193074) код пацијената са СМА типа 1 и ЦХЕРИСХ (НЦТ02292537) код пацијената са СМА типа 2. Студија НЦТ ЕНДЕАР (307 ЕНДЕАР) ) укључивало је 122 пацијента СМА типа 1 старости 7 месеци или млађе. Они су насумично распоређени да приме вишеструке интратекалне дозе Нусинерсена или лажну процедуру у односу 2 према 1 [89]. У студији ЦХЕРИСХ (НЦТ02292537) 126 деце је насумично распоређено, у односу 2:1, да приме вишеструке дозе од 12 мг Нусинерсена или лажни поступак.

Средња старост на почетку студије била је 4 године (2–9 година) у групи Нусинерсен и 3 године (2–7 година) у контролној групи [196]. У обе студије, лечена деца су показала значајно побољшање моторичке функције у поређењу са контролним групама. У студији ЕНДЕАР, укупно преживљавање је било веће у групи која је лечена Нусинерсеном него у контролној групи.

Направљено је веома упечатљиво запажање, јер су бебе са краћим трајањем болести на почетку студије имале већу вероватноћу да ће имати користи од Нусинерсена него оне са дужим трајањем болести. Кључно време почетка лечења Нусинерсеном за максималну терапијску корист се тренутно истражује у фази 2 студије на пацијентима без симптома (НУРТУРЕ, НЦТ02386553).

25 укључених пацијената су још увек живи и не захтевају сталну вентилацију. Сви пацијенти могу да седе без подршке и постигну ходање са или без помоћи и још увек без вентилационе подршке [59]. У децембру 2016. Нусинерсен/Спинраза™ је постао доступан у препорученој дози од 12 мг по третману за све пацијенте. Тренутно су безбедност и ефикасност виших доза у фокусу студије ДЕВОТЕ (НЦТ04089566). ДЕВОТЕ је подељен на делове А, Б и Ц.

Део А је отворена студија која се фокусира на безбедност и подношљивост Нусинерсена (3×28 мг пуне дозе и 2×28 мг дозе одржавања). Део Б треба да покаже да веће дозе побољшавају исходе учесника мерене ЦХОП ИНТЕНД и способношћу моторичких вештина.

Овај део је дизајниран као рандомизована, двоструко слепа, активно контролисана студија са бебама и каснијим СМА пацијентима. Пацијенти ће примати дозе пуњења од 4×12 мг, а затим дозе одржавања од 2×12 мг или дозе пуне 2×50 мг и дозе одржавања 2×28 мг.

Учесници који примају 12 мг Нусинерсен-а који је одобрила ФДА служиће као контрола. Отворени део Ц ће проценити безбедност и подношљивост пацијената у транзицији који су већ лечени леком Нусинерсен најмање годину дана.

Они ће добити једну почетну дозу од 20 мг, а затим две дозе одржавања од 28 мг четири и осам месеци након почетка терапије. Након ДЕВОТЕ испитивања ће затим уследити отворена продужетна студија ОНВАРД (НЦТ04729907) као дугорочно продужење.

Програми проширеног приступа (ЕАП) за Нусинерсен покренути су у неколико земаља како би се потврдиле терапеутске предности побољшања моторичке функције [10, 83, 100, 199, 232]. Хагенацкер ет ал., и Магги ет ал. [111, 184]. Примарни исход у обе студије био је повећање ХФМСЕ скора.

Магги и др. додатно је известио да се резултат РУЛМ (ревидирани модул горњих екстремитета) значајно побољшао код оних који седе [184]. Обе студије пружају доказе о безбедности и ефикасности Нусинерсена код пацијената са СМА типа 2 и типа 3.

For more information:1950477648nn@gmail.com