Развој терапије за спиналну мишићну атрофију: перспективе за мишићне дистрофије и неуродегенеративне поремећаје, део 3

Патологија мишића у СМ

Сазревање мотонеурона и скелетних мишића блиско кореспондирају и зависе од ћелијског контакта један са другим.

Моторни неурони су неурони у људском нервном систему одговорни за контролу покрета мишића. Између моторних неурона и памћења постоји нераскидива веза. Истраживања показују да одговарајућа вежба може побољшати памћење, док недостатак вежбања може утицати на развој памћења.

Вежбање може помоћи мозгу да формира нове неуронске везе, што може учинити размишљање и памћење ефикаснијим. На пример, једна студија је открила да области мозга након вежбања могу ослободити хемикалију звану БДНФ, која промовише раст и везе неурона и игра важну улогу у побољшању памћења.

Поред тога, вежбање такође може повећати снабдевање мозга кисеоником, што додатно подстиче нормално функционисање мозга. Једна студија је показала да су људи који су дуго трчали проводили мање времена у учењу и имали боље памћење и извођење.

Вежбање може учинити тело здравијим, а добро здравље ће такође помоћи да мозак правилно ради. На пример, вежбање може помоћи у смањењу крвног притиска и холестерола, фактора који могу негативно утицати на мозак и памћење.

Да сумирамо, постоји блиска веза између моторних неурона и памћења. Одговарајуће вежбе могу побољшати памћење и помоћи нам да боље размишљамо и учимо. Због тога би требало да радимо умереније вежбе у свакодневном животу како бисмо одржали физичко и ментално здравље и учинили да наш мозак ради флексибилније и ефикасније. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење јер је цистанцхе десертицола традиционални кинески медицински материјал који има много јединствених ефеката, од којих је једно побољшање памћења. Ефикасност Цистанцхе десертицола потиче од вишеструких активних састојака које садржи, укључујући танинску киселину, полисахариде, флавоноидне гликозиде, итд. Ови састојци могу унапредити здравље мозга на различите начине.

Кликните на Знај да бисте побољшали краткорочно памћење

Иако је атрофија мишића у СМА првенствено узрокована денервацијом, све је више доказа да се мишићно-аутономне промене такође јављају у СМА и могу директно допринети патогенези болести. Комплекс Смн је локализован на саркомерним з-дисковима у пругастим миофибрилама [311].

Мишићно-специфични Смн нокаут мишеви без смањења експресије Смн у мотонеуронима резултира масивном мишићном дистрофијом [47], што имплицира ацелуларну функцију Смн протеина такође у скелетном мишићу.

Слична запажања су недавно објавили Ким ет ал. [151], пошто мишић за смањење Смн специфичног за мишиће индукује морфолошке промене у миоберовима и НМЈ. Ово је у корелацији са смањеном ек виво силом и поремећеном моторичком функцијом до 6-7 месеци старости и скраћеним животним веком [151].

Друге студије о селективном обнављању експресије Смн протеина за 50% у мишићним сателитским ћелијама показале су значајно побољшање СМАфенотипа код мишева [219]. Хипотеза о механизмима болести специфичних за мишиће је такође разматрана на основу морфометријских студија узорака скелетних мишића са недостатком СМН [22, 87, 187].

Иницијалне студије спроведене пре више од 20 година, већ су сугерисале да се миофибера типа 1 и 2 (али не и типа 3) добијена од пацијената са СМА дегенеришу након једне до три недеље у кокултури са експлантатом кичмене мождине феталног пацова [30]. Ово указује на то да миобласти дегенеришу. а миофибера пацијената са СМА типа 1 и типа 2 имају већу рањивост и склоност ка ћелијској смрти.

Такође је пријављена абнормална експресија маркера за развој скелетних мишића као што је спори и брзи миозин [186] и дефектна фузија миобласта [12, 31, 114, 190, 271]. Стога, ови налази указују на то да је миогенеза одложена у СМА. Узети заједно, ови подаци указују на то да је експресија СМН у скелетним мишићима важна за правилан развој и одржавање и да нивои СМН не би требало да падну испод прага који до сада није добро дефинисан.

Подаци Брауна ет ал. [30] сугеришу да нивои СМН протеина могу бити довољни код СМА типа 3, али не и код типа 1СМА, иако су друге студије о СМН у мишићима пријавиле контрадикторне ефекте [99, 137].

Мишићно-специфична прекомерна експресија Смн у тешком Смн−/−; СМН2 модел миша није показао повољан фенотипски ефекат [99]. Друго, мишић-специфичан Смн нокдаун – преко Миф5-Цреанд Цре-локП рекомбинационог система – на позадини СМН2/СМНΔ7 није изазвао никакве симптоме СМА[137]. За ову студију истражен је мишић екстензор дигиторум лонгус [137], мишић који обично није јако денервисан у моделу СМНΔ7 миша [174].

Међутим, ови налази подржавају хипотезу да би прагови СМН могли играти кључну улогу у различитим типовима мишића у зависности од тежине болести. Још увек није јасно како се нивои експресије СМН мењају у каснијем животу.

Може бити да ниво експресије у мишићима такође падне испод критичног прага када се експресија СМН смањи током каснијег постнаталног развоја. Ово би могло довести до ситуације у којој би механизам миопатске болести могао да допринесе фенотипу болести или чак преовлада неурогеном атрофијом мишића код блажих типова СМА. Нивои СМН протеина у мишићима су генерално много нижи него у кичменој мождини или мозгу [50, 138], а такође се очекује да ће се ови нивои смањити током живота.

Недостају релевантни подаци пацијената са СМА за процену степена измењене експресије СМН протеина током живота.

Ово подиже тачку да би свеприсутна регулација СМН-а путем терапеутског приступа са малим молекулом као што је Рисдиплам могла боље да се супротстави миопатском фенотипу у старијој доби него терапијски приступ који испоручује лек путем интратекалне примене само у кичмену мождину и мозак.

Патологија мишића у не-5к-СМА

Спинална мишићна атрофија са респираторним дистресом типа 1 (СМАРД1) која се такође назива ДСМА1 (дистална спинална мишићна атрофија типа 1), је фатални мотонеуронски поремећај који обично почиње у детињству и раном детињству[23, 109].

СМАРД1 карактерише дисфункција и прогресивна дегенерација мотонеурона у вентралном рогу кичмене мождине, што доводи до неурогене атрофије стријаталних и скелетних мишићних влакана [107]. Поред тога, дијафрагма и срчани мишић су првенствено погођени у моделу миша. Ово резултира мешовитим фенотипом који обухвата и примарну и неурогену дегенерацију мишића.

Слабост мишића код пацијената са СМАРД1 претежно утиче на дисталне мишићне групе, обично почевши од доњих удова. Најистакнутији и најдефинишући симптом СМАРД1 је респираторни дистрес опасан по живот услед тешке парализе дијафрагме [107, 108, 259]. Миш са неуромускуларном дегенерацијом (Нмд2Ј) је модел систем за јувенилни облик СМАРД1 [51].

Патолошке карактеристике Нмд2Ј миша су упоредиве са људима. Међутим, дегенерација мишићних влакана у дијафрагми није у корелацији са губитком моторних аксона у френичном нерву [106, 158, 307]. То значи да постоји јасна разлика између дегенерације мотонеурона и миопатије у овом облику спиналне мишићне атрофије.

Одобрене терапије за СМА

Значајан напредак у основним истраживањима и клиничким студијама отворио је пут за СМА терапије које је одобрила ФДА (Управа за храну и лекове, САД) као и ЕМА (Европска агенција за лекове, ЕУ).

Све ове одобрене терапије се фокусирају на стратегије које имају за циљ повећану експресију СМНпротеина, било модулацијом спајања СМН2 да би се повећало укључивање ексона 7 преко антисенс олигонуклеотида (АСО: Нусинерсен/Спинраза™) или малих молекула (Рисдиплам/Еврисди™ за пренос), или путем вирусног преноса гена увођење интактне додатне СМН1 цДНК копије (Онасемногене абепарвовец/Золгенсма™) (слика 2).

Слика 2 сумира све студије које су описане и дискутоване детаљније у наставку. Више информација можете добити на хттпс://цлиницалтриалс.гов. Све терапије су развијене на моделима миша за СМА, а њихова ефикасност је оптимизована са успостављеним моделима културе ћелија.

Они стога представљају причу о успеху за транслационо истраживање од основних ћелијских и молекуларно-неуролошких модела ка новим терапијама за лечење неуродегенеративних болести. Тренутно, три различите терапије за СМА које су одобриле ФДА и ЕМА користе различите стратегије за побољшање функционалног СМН-а пуне дужине нивои протеина.

Антисенс олигонуклеотиди (АСО), познати под именом Спинраза™, се интратекално убризгавају и дизајнирани су да инхибирају прескакање егзона 7 у СМН2 транскриптима. Мали молекули као што је Еврисди™ се примењују орално и модулирају укључивање егзона 7 слично као АСО.

Трећа опција лечења је генска терапија путем системске интравенске примене нереплицирајућег самокомплементарног адено-повезаног вируса 9 (сцААВ9) који уводи СМН1 цДНК (Золгенсма™) у инфициране ћелије.

For more information:1950477648nn@gmail.com