Развој терапије за спиналну мишићну атрофију: перспективе за мишићне дистрофије и неуродегенеративне поремећаје, део 5

Код неких пацијената, хидроцефалус је пријављен као потенцијални нежељени ефекат [10, 83, 100, 199, 232, 287].

Хидроцефалус се односи на накупљање течности у мозгу узроковано опструкцијом циркулације или апсорпцијом цереброспиналне течности. Постоји много узрока хидроцефалуса, укључујући урођене мане, инфекције, трауме, туморе и друге факторе. Иако хидроцефалус може имати одређени утицај на људско тело, ипак се може ублажити одговарајућим третманом.

Истовремено, многи људи брину о негативном утицају хидроцефалуса на памћење. Међутим, генерално говорећи, хидроцефалус не оштећује директно наше памћење. То је зато што људско памћење углавном контролишу неурони и неуронска кола у мозгу. Хидроцефалус обично само изазива компресију кичмене течности око мозга и нема директан утицај на неуроне и кола у мозгу.

Међутим, ако се хидроцефалус не лечи на време или ако је стање озбиљно, може изазвати неповратно оштећење функције мозга. У овом тренутку ће се појавити симптоми као што су главобоља, замагљен вид и слабост мишића, што утиче на наш живот и рад. Због тога, када се јаве симптоми као што су главобоља, вртоглавица, мучнина итд., требало би да одмах потражите медицинску помоћ ради прегледа и лечења.

Укратко, хидроцефалус не утиче директно на памћење. Међутим, ако се хидроцефалус не лечи, може изазвати разне физичке проблеме и изазвати трајно оштећење функције мозга. Зато треба имати позитиван став према лечењу хидроцефалуса, на време потражити медицинску помоћ, а не одлагати стање. Само на тај начин можемо заштитити своје тело и мозак, одржати добро физичко и ментално здравље и одржати добре услове живота и рада. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер и цистанцхе десертицола може да регулише равнотежу неуротрансмитера, као што је повећање нивоа ацетилхолина и фактора раста. Ове супстанце су веома важне за памћење и учење. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може побољшати проток крви и промовисати испоруку кисеоника, што може осигурати да мозак добије довољно хранљивих материја и енергије, чиме се побољшава виталност и издржљивост мозга.

Кликните на сазнајте начине да побољшате своје памћење

Најчешћи нежељени ефекти укључују инфекцију доњег респираторног тракта и констипацију код новорођенчади са СМА, док се главобоља, повраћање и бол у леђима такође примећују код пацијената са СМА са каснијим почетком (сажето ухттпс://ввв.другс.цом/сфк/нусинерсен-сиде-ефецтс.хтмл).

Код пацијената са СМА са значајном сколиозом или пацијената који су примили хируршку фузију кичме, интратекална примена Нусинерсена је изазовна. Обично захтева употребу упутства за компјутерску томографију, видео снимка за ангиографију, ултразвук или алтернативне технике примене као што су субкутани интратекални катетери [199, 283, 314].

Међутим, такви нови уређаји за администрацију Нусинерсена до сада нису одобрени од стране релевантних регулаторних органа. Из непознатих разлога, неки пацијенти боље реагују на АСО од других [54].

Проблематичан проблем са Нусинерсеном/Спинразом™ је недостатак системске доступности и потенцијални недостатак ефикасности у сузбијању дугорочних штетних ефеката ниских нивоа СМН у периферним ткивима. Нусинерсен обнавља експресију СМН само у централном нервном систему. Претклинички подаци указују да би обнављање нивоа протеина СМН могло бити важно и за периферна ткива као што су јетра, бубрези, мишићи и срце [112, 127].

Мали молекул и модификатор спајања Рисдиплам/Еврисди™ Још једна опција за обнављање нивоа СМН протеина кроз повећање укључивања егзона 7 у СМН2 транскрипте су мали молекули. Такви мали молекули су корисни посебно када могу да пређу БББ.

Када се дају системски, они би тада могли да делују на процесирање транскрипта СМН2 гена у периферним органима. Такође се показало да такви мали молекули модулирају спајање СМН2. Они су биодоступни након оралне примене и дистрибуирају се системски, тако да циљају не само на централни нервни систем већ и на периферни нервни систем и не-неуронске органе и ткива[217, 242, 243].

Потенцијални недостатак модификатора смаллсплице у поређењу са лековима заснованим на АСО је већа склоност ефектима ван циља [28]. Да би се заобишли такви неспецифични ефекти, извршен је скрининг високе пропусности за модификаторе спајања СМН2 да би се добили оптимални кандидати као што су РО073406/РГ7916 (Рисдиплам)[217, 237, 242]. Рисдиплам повећава нивое СМН протеина не само у ЦНС-у већ иу периферним ткивима код модела СМА код два миша [237].

Овај ефекат се постиже стабилизацијом дуплекса У1:5 на 5 СМН2 егзона 7 [39, 227, 276]. Ипак, Рисдиплам и даље производи циљне ефекте на спајање егзона неколико других транскрипата, као што су они који кодирају за СТРН3, ФОКСМ1, АПЛП2, МАДД и СЛЦ25А17 [242, 276]. Примена у дози од 1 мг/кг телесне тежине доводи до снажног повећања нивоа СМН у мозгу и квадрицепс мишића код СМА мишјег модела.

Он се супротставља патологији НМЈ и смањује губитак мотонеурона [242, 243, 276]. Виши нивои Рисдиплама (10 мг/кг телесне тежине) продужавају очекивани животни век код модела СМАмоусе на исти ниво као код здравих легла[217].

На клиничком нивоу, процена безбедности, подношљивости и ефикасности овог лека је тестирана код пацијената са СМА у испитивању ФИРЕФИСХ (СМА тип 1 пацијент, НЦТ02913482) и СУНФИСХ испитивању (СМА тип 2 и 3 пацијенти, НЦТ02908685) [223] . Испитивање ФИРЕФИСХ је дизајнирано за СМА са инфантилним почетком као дводелна нерандомизована отворена студија у којој је 41 пацијент (1–7 месеци) био укључен и проучаван током једне године.

Сви пацијенти су имали хомозиготну делецију СМН1 гена и две копије СМН2. 29% пацијената је било у стању да самостално седи најмање 5 с после 12 месеци лечења, достижући релевантне моторичке прекретнице, а 42% је могло да живи без трајне вентилације [55].

Лечење Рисдипламом је изазвало повећање нивоа СМН протеина у крви [19]. СУНФИСХ је дводелно испитивање са каснијим СМА пацијентима (2 до 25 година), рандомизовано и плацебо контролисано.

Први део са 51 учесником је студија о утврђивању дозе и безбедности, док се други део са 180 пацијената са СМА фокусира на ефикасност и безбедност [223]. Моторичке функције пацијената лечених Рисдипламом значајно су надмашиле оне нелечених пацијената после 24 месеца лечења.

Нису пријављени никакви нежељени ефекти у вези са лечењем који би довели до повлачења или прекида терапије током 24-месечног пробног периода (Др. Елизабетх Кицхула ЦуреСМА Меетинг 2021; СУНФИСХ Део 2: Латер-Онсет СМА).

Студија ЈЕВЕЛФИСХ (НЦТ030321725) је дизајнирана као накнадна мултицентрична, отворена студија која првенствено процењује безбедност и подношљивост оралне примене Рисдиплама једном дневно код пацијената са СМА узраста од 6 месеци до 60 година који су се претходно уписали у друге студије, укључујући оне са НЦТ70204 (НЦТ70524), Нусинерсен, Олесоксим и Онасемноген абепарвовоец [239].

ТхеПопулација ЈЕВЕЛФИСХ је хетерогена са широким спектром моторичких оштећења на почетку. Уписано је 174 пацијената са СМА типа 2 и 3 са 3 или 4 копије СМН2, укључујући оне који не седе, али и ходаче, неки од њих са сколиозом и сублуксацијом или дислокацијом кука.

Нису пријављени озбиљни нежељени ефекти у вези са леком.

Нису пријављени офталмолошки налази који се могу приписати излагању Рисдипламу [270] као у претклиничким студијама са циномолгусмајмунима. Код ових мајмуна примећена је ретинална токсичност која се састојала од дегенерације фоторецептора и микроцистичне макуларне дегенерације (ММД) у централној ретини након 5–6 месеци дневног третмана [242]. ФДА је 7. августа 2020. одобрила Рисдиплам (Еврисди™) под брзом ознаком и процесом ревизије приоритета ретких педијатријских болести [223, 276].

Подаци за СУНФИСХ, ФИРЕФИСХ и ЈЕВЕЛФИСХ сугеришу да Рисдиплам има повољан безбедносни профил. За овај безбедносни профил започето је испитивање РАИНБОВФИСХ (НЦТ03779334) које се фокусира на пре-симптоматски СМА пацијенте, али упис пацијената још увек траје.

То је мултицентрична отворена студија за анализу ефикасности, безбедности и фармакокинетике/динамике Рисдиплама код одојчади узраста од рођења до 6 недеља. Рисдиплам се примењује орално једном дневно током 2 године, након чега следи отворена фаза продужења (ОЛЕ) од најмање 3 године.

Праћење од најмање 5 година за сваког уписаног учесника ће завршити студију РАИНБОВФИСХ. Генерално, најчешће примећени нежељени ефекти укључују грозницу, дијареју и осип. Нарочито код новорођенчади са СМА, уочене су инфекције респираторног тракта, пнеумонија, бронхиолитис, хипотонија, констипација и повраћање (наведене ухттпс://ввв.другс.цом/сфк/рисдиплам-сиде-ефецтс.хтмл).

Још један мали молекул назван Бранаплам је још увек под истрагом. Бранаплам (раније познат као ЛМИ070) је дериват пиридазина који ступа у интеракцију са СМН2 пре-мРНК и побољшава инклузију ексона 7 ради повећања нивоа функционалног СМН протеина [227, 279].

Као и Рисдиплам, Бранаплам се може примењивати орално. Првобитно се очекивало да ће Бранаплам бити тестиран на новорођенчади СМА типа 1 у отвореној, дводелној фази 1/2 студије (НЦТ02268552). Међутим, ова студија још није започета.

For more information:1950477648nn@gmail.com