Развој терапије за спиналну мишићну атрофију: перспективе за мишићне дистрофије и неуродегенеративне поремећаје, део 1

Апстрактан

Позадина: У последњој деценији уложени су велики напори да се развију и побољшају терапије за проксималну спиналну мишићну атрофију (СМА). Увођење Нусинерсен/Спинраза™ као антисенс олигонуклеотидне терапије, Онасемногене абепарвовец/Золгенсма™ као генске терапије засноване на ААВ9-и Рисдиплам/Еврисди™ као малог молекула-модификатора пре-мРНК стандардног спајања поставило је ново стандардно спајање за интерференцију са неуродегенерацијом.

Проксимална спинална мишићна атрофија (СМА) је уобичајен генетски поремећај који утиче на нервни систем тела, узрокујући да мишићи тела постепено атрофирају и опадају. Људи са СМА се често суочавају са многим физичким и животним изазовима, али њихово памћење је једнако добро као и код већине људи.

Нема доказа да СМА утиче на памћење. Многи пацијенти са СМА показују побољшане перформансе памћења, вероватно зато што су се морали суочити са више изазова у животу. Пацијенти са СМА морају да запамте информације као што су медицинска документација, дозе лекова и контраиндикације да би одржали добро здравље и квалитет живота. Такође треба да задрже бистар ум како би се носили са изазовима свакодневног живота, као што су управљање распоредима и финансијски послови.

Иако је људима са СМА можда потребна додатна подршка и помоћ да би се носили са животним изазовима са којима се суочавају, то не значи да ће њихове когнитивне способности и памћење бити угрожени. Њихова способност размишљања, ниво интелигенције и способност учења су исти као и код опште популације и могу да обављају различите задатке и активности својим напорима и одговарајућом подршком.

У породицама и заједницама пацијената са СМА, требало би да се фокусирамо на подршку и помоћ која им је потребна да би се изборили са различитим изазовима. Истовремено, на пацијенте са СМА треба да гледамо позитивно, разумемо њихово стање и поштујемо њихове мисли и жеље. Људи са СМА имају подједнако моћан ум и памћење, а такође их треба поштовати и ценити да би остварили своје снове и жеље. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер и цистанцхе десертицола може да регулише равнотежу неуротрансмитера, као што је повећање нивоа ацетилхолина и фактора раста. Ове супстанце су веома важне за памћење и учење. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може побољшати проток крви и промовисати испоруку кисеоника, што може осигурати да мозак добије довољно хранљивих материја и енергије, чиме се побољшава виталност и издржљивост мозга.

Кликните на суплементе да бисте побољшали памћење

Главно тело: Терапије за СМА су дизајниране да ометају ћелијску основу болести модификовањем пре-мРНА спајања и повећањем експресије Сурвивал Мотор Неурон (СМН) протеина, који је изражен само на ниским нивоима код овог поремећаја.

Одговарајуће стратегије се такође могу применити на друге механизме болести узроковане губитком функције или токсичним повећањем мутација функције. Развој терапија за СМА био је заснован на коришћењу система ћелијске културе и модела миша, као и на иновативним клиничким испитивањима која су укључивала очитавања која су првобитно била уведена и оптимизована у претклиничким студијама.

Ово је резимирано у првом делу овог прегледа. Други део говори о тренутном развоју и перспективи амиотрофичне латералне склерозе, мишићне дистрофије, Паркинсонове и Алцхајмерове болести, као и о препрекама које треба превазићи да би се увеле терапије засноване на РНК и генске терапије за ове поремећаје.

Закључак: терапије засноване на РНК пружају шансе за развој терапије комплексних неуродегенеративних поремећаја као што су амиотрофична латерална склероза, мишићна дистрофија, Паркинсонова и Алцхајмерова болест.

Искуства стечена са овим новим лековима за СМА, као и искуства у ААВ генским терапијама могу помоћи да се прошири спектар тренутних приступа за мешање са патофизиолошким механизмима у неуродегенерацији.

Кључне речи: мотонеуронска болест, неуродегенеративна болест, мишићна болест, спинална мишићна атрофија, амиотрофична латерална склероза, мишићна дистрофија, Алцхајмерова болест, Паркинсонова болест, клиничко испитивање, генска терапија.

Позадина

Спинална мишићна атрофија (СМА) је најчешћи облик смртоносног педијатријског неуромускуларног поремећаја са аутозомно рецесивним наслеђем. Узрокује га мутације хомозиготног губитка функције (ЛОФ) гена СурвивалМотор Неурон 1 (СМН1) [170] на хуманом хромозому 5 (5к13.2).

Стога су се терапијски приступи до сада фокусирали на обнављање експресије СМН. Специфична архитектура на људском хромозому 5 са ​​другим СМН геном (СМН2) је одговорна за ћелијску производњу ниских нивоа СМН протеина који нису довољни да одрже структуру и функцију мотонеурона. СМН2 се разликује од СМН1 по једном прелазу Ц у Т у ексону 7 , што доводи до повећаног прескакања егзона 7 [180,206].

Дакле, приступи за сузбијање алтернативног спајања овог егзона и генска терапија заснована на ААВ9-у за појачану експресију СМН протеина у мотонеуронима довели су до успеха у лечењу дегенерације мотонеурона у овој болести. Обнављање експресије протеина је такође централни циљ терапије развој мишићних дистрофија типа Дуцхенне- и Бецкер [52, 72, 155].

Тус, терапије засноване на олигонуклеотидима, као и генске терапије су тренутно тестиране у овим поремећајима. Искуство са таквим терапијама брзо напредује, а то такође утиче на развој терапије за друге неуродегенеративне поремећаје као што је амиотрофична латерална склероза (АЛС).

Олигонуклеотидне терапије не нуде искључиво шансу да се повећа експресија протеина као што је СМН, већ и да се потисне експресија мутантних протеина са патолошком функцијом у другим неуродегенеративним поремећајима.

Ово нуди додатне техничке могућности за мешање са другим неуродегенеративним механизмима. Наш преглед резимира развој антисенс олигонуклеотида (АСО) и генске терапије за СМА, на основу претраге литературе преко ПубМед.гов и објављених података са хттпс://цлиницалтриалс.гов.

Други део се бави могућностима и изазовима у вези са даљим развојем ових приступа у лечењу других неуродегенеративних поремећаја и мишићних дистрофија.

Спинална мишићна атрофија (СМА): механизми болести и идентификација циљева за терапију

Приказ болести и класификација спиналне мишићне атрофије (СМА)

Тешки облик проксималне спиналне мишићне атрофије, који се назива и Вердниг-Хофманнова болест [122, 123, 316], најчешћи је моногенетски смртоносни педијатријски неуромускуларни поремећај.

Постоји и блажи облик проксималне спиналне мишићне атрофије који се првобитно сматрао посебном неуролошком болешћу [160]. Међутим, након идентификације основног генског дефекта[170], постало је очигледно да су обе болести узроковане хомозиготном делецијом гена Сурвивал Мотор Неурон 1 (СМН1) на људском хромозому 5к13.2.

Сви облици 5к-СМА (тип 1–4) имају инциденцу од 1/6000–10.000 широм света [77, 229, 231, 305].

СМА следи аутозомно рецесивно наслеђивање. Дисфункција и губитак кичмених мотонеурона су најистакнутије патолошке карактеристике које узрокују слабост и атрофију, посебно у проксималним мишићним групама и респираторну инсуфицијенцију. У зависности од почетка и тежине болести, СМА је класификован у четири типа у распону од најтежег типа 1 до средњег типа 2 и блажег типови 3 и 4 (са почетком у одраслој доби) [69, 70, 78, 230].

Ова класификација се углавном фокусира на постигнуте моторичке прекретнице са недостатком честог преклапања између различитих типова. Тако је уведена додатна класификација која покрива и динамичке промене клиничког фенотипа након терапије. Ова нова класификација разликује особе које не седе (тип 1–2), које седе (тип 2–3) и шетаче (тип 3–4)[197], што је сажето у табели 1.

СМА генетика

Два гена моторних неурона преживљавања: СМН1 и СМН2

Људи носе два СМН гена (СМН1 и СМН2) унутар дуплицираног региона на хромозому 5к. Хомозиготност или мутације СМН1 узрокују СМА, док губитак СМН2 обично није повезан са болешћу. Током еволуције, умножавање СМН гена се догодило у фази нељудских примата [251]. Код лабораторијских мишева и других глодара, ген Смн није дуплициран[263, 264].

СМН1 и СМН2 се разликују само у неколико нуклеотида. Од посебног значаја је прелаз Ц у Т инексон 7 центромерног СМН2 који изазива алтернативно спајање ексона 7. Већина транскрипата из СМН2гена немају домене кодиране егзоном 7-, што резултира само 5–10% СМН протеина пуне дужине у поређење са 100% СМН протеином пуне дужине из СМН1 транскрипата (слика 1).

Стога, СМН2 може само делимично да надокнади губитак СМН1 [180, 206, 207]. Већина пацијената са СМА носи 2–3 СМН2 копије. Ово омогућава ћелијску производњу приближно 10–30% СМН протеина пуне дужине у поређењу са здравим контролама са нетакнутим копијама гена СМН1. Дакле, број копија СМН2 је најважнији генетски модификатор тежине СМА болести [85, 319].

Већина пацијената са тешко погођеним СМА има беархомозиготне делеције СМН1, док већина пацијената са СМА типа 2 и 3 показује хомозиготно одсуство СМН1 због конверзије гена СМН1 у СМН2 [37, 318].

Конверзија гена је чест узрок варијација у броју копија гена СМН2, повећавајући број копија гена СМН2 са 2 на 3 или 4 [40]. Четири копије СМН2 обично стварају довољно функционалног СМН протеина за блажи фенотип болести [85, 185] код пацијената са СМА типа 3. Код око 5% пацијената са СМА, тачкасте мутације су откривене у СМН1 гену углавном у ексонима 6 и 7 [320].

Такви случајеви се називају "сложени хетерозиготи" - са делецијом/конверзијом у једном алелу и тачкастом мутацијом у другом.

Осим 5к-СМА, постоје и други облици спиналних мишићних атрофија који се могу класификовати у следеће категорије на основу фенотипа болести и генетичког наслеђа: аутозомно рецесивне и аутосомно доминантне дисталне спиналне мишићне атрофије (ДСМА); аутозомно доминантне проксималне спиналне мишићне атрофије; аутозомно рецесивне не-5к спиналне и булбарне мишићне атрофије; Кс-везани рецесивни СМА.

Генетски модификатори у СМА

Анализа диференцијалне експресије на нивоу транскриптома укупне РНК из лимфобластоидних ћелија, добијених од браће и сестара са недостатком СМН1-са нескладним фенотипом болести, открила је значајну повезаност између тежине болести и експресије Пластина 3 (ПЛС3) [224].

ПЛС3 мапсто Кск23 [282]. Ген се налази на Кс-хромозому и појављује се као пол-специфичан модификатор СМА. Пластини су еволутивно очувани и функционишу као модулатори актинског цитоскелета.

Тус игра важну улогу у миграцији ћелија, адхезији и егзо- и ендоцитози[321]. Додатни генетски модификатори у СМА укључују неурокалцин делта (НЦАЛД) и ЕФ-протеин 1 руку сличан калцинеурину (ЦХП1).

Оба протеина делују као Ца{0}}сензори и Ца2+-везујући протеини [124, 143, 246].

Сва три СМАпротецтивна модификатора нису активна у склапању сплицеосомалних снРНП-а. Пошто су укључени у модулацију различитих ћелијских процеса, укључујући спасавање поремећене ендоцитозе у ћелијама са недостатком Смн и животињским моделима [64, 124, 143, 246], ови СМА модификатори су се претворили у потенцијалне терапеутске мете.

For more information:1950477648nn@gmail.com