Вербаскозид—преглед његових антитуморских активности

Контакт: Аудреи Ху Вхатсапп/хп: 0086 13880143964 Е-пошта:audrey.hu@wecistanche.com

Хасан Алаа Алдин Кхалаф1, Руаа Аззиз Јасим1, Исмаил Таха Ибрахим2,3

Апстрактан

Рак је скуп болести укључујући абнормални раст ћелија које се могу проширити на друго ткиво.Вербаскозид (или актеозид)је природни секундарни метаболит растворљив у води са значајним биолошким својствима, који је широко распрострањен у биљном царству.Вербасцосидеје фармаколошки активно једињење са много недавних доказа који подржавају његове биолошке активности и безбедност. Овај преглед се фокусира на недавне студије које се баве антитуморским активностимавербаскозидсам и као синергистички агенс као и нанопроизвод. Такође показује најновија достигнућа у својим антитуморским ефектима, цитотоксичној селективности и његовој ефикасности у лечењу рака,ин витро, и/иливи-во.

Кључне речи:Вербасцосиде, фенилетаноиди, фенилпропаноиди, гликозиди, цитотоксични, антитуморски

1. Увод

Упркос значајном технолошком напретку у дијагностици и лечењу тумора у последњих неколико деценија, показало се да је рак (ЦА) један од кључних узрока смрти широм света[1] и сматра се другим водећим узроком смртности, Светска здравствена организација је забележила 9,6 милиона смртних случајева у 2018. Рак може оштетити различите органе и јавља се на различитим нивоима ткива. ЦА простате, плућа, јетре и желуца су најчешћи типови ЦА код мушкараца, док су ЦА дојке, грлића материце, штитне жлезде, плућа и колоректални ЦА најчешћи типови код жена[1]. Штавише, ЦА у крви је најчешћи ЦА код деце[3]. Уобичајени узроци ЦА су параметри животног стила (90 процената - 95 процената) као што су навике у исхрани газираних пића, лоша исхрана, пушење, нездрава храна и прекомерна конзумација алкохола. Поред генетских фактора (5 процената - 10 процената )[4]. Данас, када је коронавирус постао пандемија, постоји већа вероватноћа да ће особе са раком имати болест од корона вируса (ЦОВИД- 19)[5].

Доступне су многе опције за лечење карцинома почевши од хируршког уклањања и третмана зрачењем велике акумулиране или велике биомасе рака. Следећа опција операције и зрачења се лечи системском хемотерапијом. Хемотерапеутски агенси укључују агенсе за алкиловање ((нпр. доксорубицин), антиметаболите (нпр. цитарабин), антитубулинске агенсе (таксане), хормоне, агенсе за молекуларно циљање и фитокемикалије[5].

Фитокемикалије су природна једињења из биљака која служе као витални ресурси за терапију рака и производњу нових лекова. Многи примери фитокемикалија које се користе у лечењу рака укључују аналоге подофилотоксина, аналоге таксола, винка алкалоиде као што су винбластин и винкристин и полифеноли. Најчешћи механизам фитокемикалија је регулисање молекуларних путева у ћелијама рака[6]. Полифеноли су опсежно испитивани због њихових могућих предности као што су антиоксидативна, антиангиогена, антипролиферативна антитуморска, хипогликемијска и имуномодулаторна својства која су се повећала у њиховој примени у функционалној храни, фармацеутским производима и козметичкој индустрији[7]. Фенолна једињења могу брзо да уклоне слободне радикале као што су хидроксилни радикали, супероксидни радикали, пероксилни радикали, водоник пероксид (Х2О2) и реактивне врсте кисеоника (РОС) преносом појединачних електрона или атома водоника на слободне радикале. Ови механизми су главни физичко-хемијски фактори за процену антиоксидативне ефикасности биљних полифенола[8].

Иако су направљена многа побољшања, неколико полусинтетичких или синтетичких деривата антитуморских лекова зависи од природних молекула са анти-неопластичним својствима. У овој области највећи допринос антитуморских молекула имају биљни секундарни метаболити, посебно фенолна једињења[9]. Биљни полифеноли могу инхибирати развој ЦА модулацијом неких путева трансдукције сигнала који се одвијају у ћелијама рака. Кључни антитуморски механизми укључују модулацију неких апоптотичких протеина као што су циклооксигеназа-2, НФ-ĸБ, ендотелин- 1 и СТАТ3 и модулацију проинфламаторних цитокина[10]. Разни полифеноли су биљног порекла и представљају око 8000 различитих структура. Имају најмање један или више ароматичних прстенова који садрже најмање једну или више хидроксилних група, које су повезане са гликозидима или естрима, побољшавајући њихову стабилност. Фенолна једињења укључују различите молекуле, као што су флавоноиди, лигнани, стилбени, танини и фенолне киселине (хидроксициметне киселине и хидроксибензојеве киселине)[11].

Фенилетаноид-фенилпропаноидни гликозиди (ППГ) су широко распрострањена једињења у царству биљака, већина ових једињења је изолована из лековитих биљака, која су растворљива у води и органским растварачима[12]. Ове врсте гликозида нису специфичне ни за један орган у биљци, изоловани су из листова биљака, надземних делова, коре, корена, калуса и ћелијских култура[13][14]. Већина ових гликозида који су још пријављени, изоловани су из породица Плантагинацеае, Оробанцхацеае Сцропхулариацеае, Ламиацеае, Олеацеае и Ламиацеае[15].

Основну структуру карактеришу 3 дела који су хидроксифенилетил (Ц6–Ц2) део, део циметне киселине (Ц6–Ц3) и део шећера (који је обично ди или трисахарид) за који су прва два дела везана гликозидном везом [16] као што је приказано на (Слика 1)[17]. Последњих неколико година све већа пажња о овој врсти гликозида,вербаскозид(ГЛАГОЛ) посебно, због великог броја литературе која дефинише њен евидентан удео у профилакси и лечењу различитих поремећаја и болести.[18]

Овај преглед је спроведен да се фокусира навербаскозиди његовеин Виво и/илиин витроантиканцерогене активности против различитих типова тумора или ћелијских линија рака. Такође се проширује да покаже могући механизам против рака сам или у комбинацији са другим лековима против рака. Поред тога, укратко се расправља о неким новим применама ВЕРБ-а са нанотехнологијом. Штавише, ова студија привлачи пажњу на високу ефикасност и сигурност ВЕРБ-а како би ушао у клиничку област.

2. хемија и Биосинтетички Стаза оф Вербасцосиде

(ГЛАГОЛ)

ГЛАГОЛ је важан секундарни метаболит који је дистрибуиран у различитим биљним врстама, а састоји се од четири остатка, фенилетил алкохола, кафеинске киселине, рамнозе и глукозе. Биосинтетички пут ВЕРБ-а остаје да се потпуно разјасни. Први кораци су добро познати, али бројни интермедијери и кључни ензими са њиховим одговарајућим генима остају непознати. Постојеће знање о овом путу биосинтезе зависи од експеримената који укључују храњење биљака прекурсорима обележеним специфичним изотопима [19]. Биосинтеза почиње стварањем прекурсора тирозина и фенилаланина путем пута шикимичне киселине[20]. Хидрокситирозолни део ВЕРБ-а се синтетише из тирозина преко тирамина и такође из допамина, међутим, његов кафеоил део се биосинтетише из фенилаланина путем пута циметне киселине[21]. Молекул допамина се комбинује у фенилетаноид-фенилпропаноидни гликозид оксидацијом до алдехида, затим редукцијом у алкохол, а затим -гликозилација[22]. Шећерни део је дисахарид (рамноза и глукоза), а фенилетаноидни и фенилпропаноидни делови су везани за део рамнозе помоћу етра иестарске везе респективно[19].

До сада су откривене многе биоактивности ВЕРБ-а, има широк спектар фармаколошких активности. Биљке које су богате овим гликозидима познате су по снажном антиоксидативном деловању [23]. Многи истраживачи су користили различите моделе тумора да идентификују антитуморске активности ППГ. ВЕРБ, добро познати ППГ, који има различите ин витро и ин виво клиничке активности на различите болести[24][25], са доказима подржаним биоактивностима укључујући неуропротекцију [26], антидијабетик[27], антиоксиданс[28], антиканцерогено[29]антиинфламаторно, антиандрогенско, антимикробно [30][31][32]. Студије токсичности на ВЕРБ-у су показале висок ниво безбедности јер је орални ЛД50 мањи од 2000 мг/кг, што му даје висок ниво безбедности[33].

3. Антиканцер Активности

ВЕРБ је показао антиканцерогене активности против многих ћелијских линија рака као што следи у наставку.

3.1. Мозак Рак

Глиобластом је један од најзаступљенијих малигних тумора у глиомима, чини око 45,5 одсто примарних малигних тумора мозга[34]. СХП- 1 је један од протеина тирозин фосфата, који се сматра јединственим геном за супресију тумора који је укључен у различите карактеристике глиобластома и других врста рака. Кључни механизам којим СХП- 1 ограничава напредовање и развој рака је способност да се ослабе сигнални путеви, који контролишу пролиферацију, миграцију, преживљавање и инвазију ћелија [35]. СХП- 1 активност може бити инхибирана малом интерферирајућом РНК (сиРНА)[36].

Кинески истраживачи су 2018. проучавали антиканцерогене активности ВЕРБ-а циљајући на протеин тирозин фосфатазу (СХП- 1) и СТАТ3. Резултат је показао нижу активност ВЕРБ-а када се примењује заједно са си-СХП- 1 (сиРНА плус СХП- 1) и већу ћелијску миграцију и инвазију у поређењу са оном приказаном код мишева третираних ВЕРБ-ом[37]. Штавише, стопа преживљавања у групи мишева третираних комбинацијом темозоломида (ТМЗ) и ВЕРБ била је мања од оне у групама третираним само ВЕРБ-ом или ТМЗ-ом са вишом апоптозом. Резултати су показали да би си-СХП- 1 могао делимично да инверзира ефекат ВЕРБ, смањењем експресије СХП- 1 и повећањем експресије п-СТАТ3, (п-СТАТ3 који се често повезује са ћелијом опстанак, пролиферацију и трансформацију) [38]. Резултати су показали да ВЕРБ појачава ТМЗ-индуковану инхибицију инвазије и миграције ћелија У87 (ћелијска линија тумора мозга)[39]. Штавише, комбинација ТМЗ-а са ВЕРБ-ом понудила је терапеутску способност за лечење глиобластома. Овај синергистички ефекат ВЕРБ-а на терапијске механизме ТМЗ-а објашњен је путем митоген-активираних протеин киназа (МАПК). Овај синергистички ефекат је такође приказан на ћелијској линији Ц6 из глиобластома пацова третираног ТМЗ-ом, са ВЕРБ-ом. Након заједничког третмана, резултати су показали више нивое експресије ЛЦ3 и ЛАМП1 (маркери аутофагије)[40], и већу стопу конверзије ЛЦ3-И у ЛЦ3ИИ (знак генерације аутофагозома), што је довело до побољшања аутофагије. Поред тога, комбинована терапија је показала више нивое експресије п-ЕРК, П-38 и п-ЈНК (МАПК који се активирају као одговор на стресне стимулусе) него третман само са ТМЗ[37].

3.2. колоректални Рак

Колоректални карцином (ЦРЦ), други најчешћи рак у Сједињеним Државама, повезан је са високом преваленцом мутација[36]. ВЕРБ има висок синергистички ефекат са 5-флуороурацилом (5-Фу) против ћелија рака дебелог црева. Отпорност ћелија колоректалног карцинома је раније била повезана са регулацијом АКТ/ПИ3К пута у овим туморским ћелијама[41], и стога је супресија овог пута предложена за сензибилизацију ћелија рака на конвенционални третман. Експресија гена Бцл-кЛ, п53, Бцл-2, Бак, Акт, ПИ3К и каспазе-3,8,9 је процењена у Цацо-2 ћелијама третираним са 5- Фу плус ГЛАГОЛ као комбиновани третман. Комбиновани третман је резултирао већим нивоом Бак експресије него 5-Фу (10 μМ) и ВЕРБ (0,1 μМ) сам. Штавише, ћелије које су третиране ВЕРБ плус 5-Фу су показале више од 1 пута нижи однос П-АКТ/укупни АКТ од оних контролних ћелија, што сугерише побољшање ћелија рака дебелог црева на 5-Фу[42 ]. Комбиновани третман је показао значајно смањење ПИ3К које је достигло 89,14 процената у поређењу са контролним ћелијама. У случају каспаза-3, 8 и 9, комбиновани третман је повећао ове каспазе за 7,1 пута, док је повећање било 6,7 пута у случају употребе 5-само Фу у поређењу са контролом[43 ].

У другој студији, ћелијске линије ЛоВо, ХЦТ- 116, СВ620 и ХТ{2}} карцинома код људи су коришћене за ин витро студију, а ХЦТ- 116 ћелије су коришћене за ин виво студије на голим мишевима . ВЕРБ је показао да су са повећањем доза (20, 40 и 80 мг/кг/дан), стопе инхибиције тежине тумора биле 42,79 процената, 53,90 процената и 60,99 процената, респективно. Конкретно, при вишој дози, антитуморска ефикасност ВЕРБ-а је била слична 5-Фу. ВЕРБ је такође побољшао експресију Бак, ХИПК2 и п53 (про-апоптотичких протеина) у туморима[44] и смањио експресију Бцл-2 (анти-апоптотичког протеина) на начин који зависи од дозе. Када се ВЕРБ примењује заједно са п53-специфичним инхибитором (ПФТ-а), стопа апоптозе је веома смањена, ово снажно указује на то да је апоптоза изазвана ВЕРБ-ом резултат п53-активације сигналног пута ХИПК2 [45].

3.3. Лунг Рак

Рак плућа је примарни узрок смртности од рака широм света (18,41 одсто смртних случајева од рака) и доводи до више смртних случајева од рака дебелог црева, грлића материце и рака дојке заједно[46], око 15 процената пацијената са карциномом плућа остаје живо пет година након дијагнозе јер око 70 процената пацијената има прогресивну болест у време постављања дијагнозе[47].

Антитуморски механизми за ВЕРБ на одрживост ћелија А549 (ћелија аденокарцинома из људских алвеола), ХТ-29 (ћелија рака из људског дебелог црева) и МЦФ-7 (ћелијска линија хуманог рака дојке), и Уочени су механизми који укључују заустављање ћелијског циклуса, модификацију апоптозе и интрацелуларни ниво РОС (који имају антитуморски ефекат на високом нивоу)[48]. Смањење виталности ћелије зависило је од концентрације, на 100 µг/мЛ, виталност ћелије је смањена за ВЕРБ за 60,9 процената, 65,6 процената, 68,6 процената у А549, ХТ-29 и МЦФ-7 ћелије респективно. ИЦ50 ћелија МЦФ{16}} је био нижи од осталих ћелија (i.e. А549 и ХТ-29), што указује на већу осетљивост ових ћелија на антитуморску активност ВЕРБ-а, као што је приказано на (Слика 2). Стопа апоптозе порасла је за 2,3, 2,5 и 75-пута у ћелијама А549, МЦФ-7 и ХТ-29 у поређењу са контролним ћелијама. ВЕРБ је такође показао повећање производње РОС-а у свим ћелијама рака са максималним ефектима од 1 до 2 сата након третмана са ВЕРБ-ом (100 уг/мЛ), А549 плућне ћелије су показале највећу осетљивост, са нивоом РОС-а који је повећан за 9,4 одсто, 21,3 процената, и 37,7 процената, после периода инкубације од 2, 3 и 24 сата, респективно [49].

3.4. Јетра Рак

Највећи орган у људском телу, јетра, који може бити изложен многим условима и рутинама (нпр. вирусна инфекција, токсини и злоупотреба алкохола) који доводе до упале и оштећења, што може довести до карцинома јетре; прекомерна производња проинфламаторних цитокина је главни узрок запаљења и оштећења јетре[50].

Процењено је инхибиторно дејство ВЕРБ-а на производњу фактора туморске некрозе (ТНФ-) и интерлеукина-6 (ИЛ-6) у поређењу са силимарином. Прво су ХепГ2 ћелије (ћелијска линија рака из људске јетре) третиране ВЕРБ-ом у концентрацији од 40, 60 и 80 μМ, а затим су ћелије третиране алкохолом да би се индуковала производња цитокина (тј. ТНФ- и ИЛ-6 ); максимална инхибиција (у поређењу са контролом) приказана при концентрацији ВЕРБ од 80 μМ која је независна од времена. Инхибиција ИЛ-6 и ТНФ-а од стране ВЕРБ-а је процењена на 37,9 процената и 28,3 процената респективно, док је силимарин на 100 μМ показао 29,9 процената и 38,7 процената инхибиције ТНФ-а и ИЛ-6 респективно[ 33].

Слика 2. Крива конц-одговора, која показује ИЦ50 за сваки тип ћелије. МЦФ-7 показује да има већу осетљивост на третман са нижим ИЦ50,

док МЦФ- 10А не показује значајне промене након третмана, што указује на високу селективност ВЕР.

ВЕРБ је показао високу ефикасност против хепатоцелуларног карцинома (ХЦЦ) након анализе пролиферације и миграције ћелија у ксенографту ХЛФ, ЈХХ-7 и БЕЛ7404 (ћелијска линија тумора јетре од људи) код мишева. Поред тога, инхибиција ангиогенезе помоћу ВЕРБ-а је такође анализирана коришћењем ендотелних ћелија хумане умбиликалне вене (ХУВЕЦ). Пептаза повезана са каликреином (КЛК) је предложена као туморски биомаркер у дијагнози, као иу прогнози различитих карцинома, због поремећене експресије[51]. ВЕРБ такође има способност да испољава антитуморско деловање у ћелијским линијама ХЦЦ и код мишева који се трансфектују са ХУВЕЦ повећавајући нивое п53 и инхибирајући КЛК и ангиогенезу и такође забрањујући пролиферацију ћелија у све три ћелијске линије. Међутим, моћ забране заједно са сорафенибом (антиканцерогеним) као заједничким третманом била је јача од оне самог сорафениба или ВЕРБ-а. Штавише, ВЕРБ плус сорафениб је показао већу инхибицију зарастања рана него појединачни третман, што указује на високу ефикасност ВЕРБ-а у превенцији миграције ћелија. У случају ангиогенезе, која је повезана са растом тумора, прогресијом и метастазама, инхибиција миграције, поравнања и елонгације ХУВЕЦ-а, као и формирање структура налик на крвне судове, такође је била веома ефикасна са заједничким третманом[52].

3.5. Груди Рак

Показало се да је ВЕРБ ефекат сличан оном код познатих фитоестрогена као што је ресвератрол, што указује да ВЕРБ има биљно естрогено дејство[53]. ВЕРБ има активност против рака дојке, што би могло да антагонизује регулацију луциферазе елемента одговора на естроген (ЕРЕ) естрадиолом, јер ВЕРБ има компетитивни ефекат са естрадиолом блокирањем рецептора естрогена у ХеЛа ћелијама. ВЕРБ је ступио у интеракцију са доменом 3 стерилног алфа мотива (САМД3), који је ген који кодира протеин, што је резултирало његовом фосфорилацијом, што би заузврат могло ометати пролиферацију ћелија. Поред тога, показало се да ВЕРБ промовише експресију протеина активатора 1 (АП- 1), који може да регулише бројне ћелијске процесе, укључујући пролиферацију, диференцијацију и апоптозу; активирани АП- 1 може смањити експресију гена МИЦ (онкоген) и ЦДк6, што је важан кључ у прогресији ћелијског циклуса[54].

У Турској су неки истраживачи изоловали ГЛАГОЛ изПхломисниссолиии проучавао способност ВЕРБ-а за апоптотичку индукцију у ћелијским линијама рака дојке. ВЕРБ ИЦ50 за ћелијске линије МЦФ-7 и МДА-МБ 231 након излагања различитим концентрацијама ВЕРБ-а, као што је приказано у (Табела 1).

Табела 1. ВЕРБ ИЦ50 за ћелијске линије МЦФ-7 и МДА-МБ 231.Након употребе различитих концентрација ВЕРБ-а (100, 48, 25, 10, 1, 0,5 и 0,1 μМ), резултат је показао да је само 100 μМ ефикасно са највећом цитотоксичном активношћу на МЦФ{ {10}} након 72 сата и највећа цитотоксична активност на МДА-МБ 231 након 24 сата, 48 сати и 72 сата[55].

3.6. Хематолошки Рак

Динамика хематопоетских матичних ћелија може претходити многим врстама рака крви, укључујући мијелодиспластични синдром, мијелопролиферативне неоплазме, хроничну лимфоцитну леукемију и акутну мијелоидну леукемију[56]. Киунг-Вон Лее и његова група открили су да је ВЕРБ спречио раст ХЛ-60 ћелија (ћелијска линија хумане леукемије) у стилу који зависи од времена и концентрације са ИЦ50 од 30 мМ. Поред тога, проточна цитометријска анализа је открила да ВЕРБ блокира прогресију ћелијског циклуса у Г1 фази у ХЛ-60 ћелији[57]

Нанотехнологија је употреба материјала на атомској, молекуларној или супрамолекуларној скали у различите сврхе. Медицински, нанотехнологија игра напредну улогу у побољшању апсорпције, биодоступности и ефикасности лекова[58]. Показало се да се наноносачи напуњени антиоксидансима могу користити у различитим формулацијама са високим антиоксидативним ефектом са контролисаним ослобађањем који би задовољио савремене захтеве потрошача[11]. Недавно су кинески научници развили нови систем за бољу испоруку ВЕРБ-а за побољшање његовог хемотерапеутског ефекта против типа ћелија леукемије отпорног на лекове (К562/А02, КА). Нови комбиновани производ поли Н-изопропил акриламида са златним нано шкољкама показао је бољу улогу у испоруци лека[59]. ВЕРБ нанопроизвод (200 мм) показао је очигледне инхибиторне ефекте тумора повећањем експресије иницијаторских каспаза (нпр. каспазе 3,8,9) унутар КА ћелија са мањом величином тумора у поређењу са контролном групом и онима који су лечени само ВЕРБ-ом. , а резултат је показао да овај систем испоруке појачава антиканцерогену активност ВЕРБ-а

3.7. Кожа Рак

Полифеноли биљног порекла, познати су по својим антиоксидативним, антиинфламаторним, антимутагеним и антипролиферативним карактеристикамаин витроиинвиво[61]. Потврђено је да су заштитни ефекти полифенола у зеленом чају против карцинома коже изазваног УВБ-ом[62], процијанидина у семенкама грожђа[63], куркумина, силимарина и генистеина моћни заштитни агенси против покретања и напредовања УВА и УВБ канцерогенезе на мишу. модел [64][65][66][67]. Међутим, због њихове слабе гастроинтестиналне апсорпције, мале биорасположивости и побољшаног метаболизма; клиничка хемопротективна вредност ВЕРБ-а и других полифенола оралним путем је још увек под знаком питања[68].

Штавише, показало се да је ВЕРБ токсичнији у А5 ћелијама (вишестепени канцер мишје коже) него Ц5Н ћелије (не-канцерогене). Утврђено је да ВЕРБ различито смањује фосфорилацију рибозомалног протеина С6 и појачава фосфорилацију п53, Цреб1, Стат6, Фак1 и про-апоптотичког Стат1 у А5 у поређењу са Ц5Н ћелијама, као и да ВЕРБ доводи до супресије ММП{{ 12}} и ММП-9 активности у ћелијама А5. Ово указује да је ВЕРБ показао селективност према туморским ћелијама[69].

3.8. Простата Рак

Рак простате је један од најчешћих карцинома код мушкараца[70]. Постоји много хемотерапеутских агенаса за лечење рака простате, који су изузетно токсични за нормална ткива[71]. Да би се решио овај проблем, заједничка терапија хемотерапеутског средства са леком је имала антипролиферативни ефекат. Неколико студија је открило да природни секундарни метаболити који имају део циметне киселине поседују антипролиферативне ефекте на ћелијске линије тумора[57].

ВЕРБ има способност да промовише апоптозу простате пацова и инхибира бенигну хиперплазију простате (БПХ). ВЕРБ са третманом високим дозама може довести до апоптозе у ћелијама простате пацова, што је значајно више у поређењу са моделном групом[72]. Третман ВЕРБ-ом значајно је спречио пролиферацију ћелија и способност миграције ћелија тумора простате код мушкараца (нпр. ПЦ-3 ћелије и Ду- 145) супресијом ХМГБ1/РАГЕ пута, што је резултирало смањењем ТГФ- -повезана епително-мезенхимална транзиција (ЕМТ) прогресија

[73].

4. Остало

ДНК је под сталним стресом, који је резултат ћелијског метаболизма или фактора средине [74]. Реактивне врсте кисеоника (РОС) узрокују оштећење ДНК кроз оксидативно оштећење, те стога играју важну улогу у иницијацији тумора [75]. Оксидативни ДНК стрес је умешан у индукцију неколико болести укључујући упале, болести срца и рак[76].

Абелиопхиллумдистицхум(ААД) је корејска биљка која је богата ГЛАГОЛОМ[77]. Недавна корејска студија разјаснила је суштинску улогу ААД-а у спречавању оксидативног оштећења ДНК. Резултати су показали да ААД елиминише 1,1-дифенил-2-пикрил хидроксил (ДППТ) и 2,2-азино-бис (3-етил бензотиазолин-6-сулфонску киселину ) слободних радикала дијамонијумове соли (АБТС) у зависности од дозе, ИЦ 50 за ААД и контролу (Л-аскорбинска киселина) су били 8,8 и 5,0 уг/мл у случају ДППТ, односно 6,47 и 10,49 уг/мл, респективно, у случају АБТС. АДД је такође побољшао виталност ћелија у поређењу са контролним ћелијама након излагања Х2О2-индукованом оштећењу[78].

ВЕРБ се сматра најјачим антиоксидансом препознатим у отпаду из аустралијског маслиновог уља [79]. ВЕРБ Хидрокситиросол и олеуропеин на 10 μМ значајно су смањили пролиферацију аденокарцинома желуца (АГС ћелије) за 19, 27 и 16 процената, респективно. Међутим, етил ацетатни екстракт отпада из млинаца маслина (екстракт бисфенола) био је моћнији као антипролиферативни од самог ВЕРБ-а[80].

ВЕРБ је такође показао антитуморску активност против оралног сквамозног карцинома (ОСЦЦ) смањењем виталности и метастаза ћелија рака ХН6 и ХН4, док је стимулисао апоптозу. ВЕРБ је ефикасно инхибирао активацију и низводно од нуклеарног фактора (НФ)-јБ и експресију Бцл-2/Бцл-КСЛ, што је резултирало високом стопом апоптозе ОСЦЦ ћелија, а самим тим и експресије мРНА и матрикс металопротеиназе-9 је потиснут, тако да ВЕРБ инхибира метастазе ћелије рака

[81].

4.1. ГЛАГОЛ и Нанотехнологија

Засновано на предности нанотехнологије у терапији рака у побољшању фармакокинетике и смањењу системске токсичности хемотерапије уз претпоставку селективног циљања и испоруке ових лекова против рака у туморска ткива[82]. Дакле, благотворно дејство наночестица напуњених лековитим агенсима је постало веома закључено[83]. Многи истраживачи проучавају примену наночестица напуњених ВЕБР-ом у лечењу рака и резултати су били бољи него без наночестица. ВЕРБ који се носи на наночестицама никла показао је синергистички ефекат на индукцију апоптозе у хуманој еритролеукемијској ћелијској линији отпорној на доксорубицин (К562). Запажања показују да никл има способност да олакша уношење ВЕРБ-а у ћелије К562. Поред тога, ин виво студија је показала да се раст тумора код мишева може ефикасно инхибирати овим наночестицама. Стога, ВЕРБ-Ницкел може послужити као нови приступ за осетљиво вођење туморских ћелија до ефективне хемотерапије[77]. ВЕРБ носене на наночестицама злата (Ау) су такође проучаване и демонстриране су да ВЕРБ-Ау наночестице пружају ефикасну стратегију за контролу раста туморских ћелија[29].

4.2. Сигурност и Сиде Ефекти офВЕРБ

ВЕРБ има широк спектар биолошких и фармаколошких активности тако да је важно проучавање његових нежељених ефеката и токсичности.[18] ВЕРБ има орални ЛД50 мањи од 2000 мг/кг, што му даје висок ниво безбедности[33]. Једна интраперитонеална ВЕРБ ињекција од 1, 2 и 5 г по кг није изазвала смрт и нежељене ефекте код мишева. Стога је утврђено да је вредност ЛД50 ВЕРБ-а већа од 5 г по кг, а супстанца са ЛД50 у опсегу од 1 - 5 г по кг сматра се нискотоксичном[84]. Поред тога,инвитро, ВЕРБ није показао цитотоксичне ефекте на ХепГ2 и НИХ ћелије у концентрацијама до 400 μМ, као и да ВЕРБ није изазвао значајне промене у хематолошким и биохемијским и хистопатолошким параметрима [85]. Даље широке студије могу бити потребне да би се утврдиле могуће негативне ефекте ВЕРБ-а.

5. Закључци

Овај преглед је резимирао најновије студије које су доказале антитуморске активности ВЕРБ-а. Као полифенолно једињење, ВЕРБ је показао моћну антиоксидативну и антипролиферативну ефикасност, сам и као синергистички агенс. ГЛАГОЛ има способност да буде ефикаснији када се даје заједно са хемотерапеутским агенсом (нпр. ТМЗ, {{0}}Фу, цисплатин, сорафениб, итд.). Штавише, потребна је нижа ефикасна доза хемотерапеутског агенса уз истовремени третман, а самим тим и мање токсични ефекти хемотерапије. На пример, ИЦ50 од 5-Фу је веома смањен са 1,1990 μМ, када се користи као појединачни третман на 0,1875 μМ када се комбинује са 0,1 μМ ВЕРБ. ВЕРБ плус 5-Фу-третиране ћелије, показале су најниже нивое п-АКТ, у поређењу са ВЕРБ, контролним и 5-Фу-третираним ћелијама.

Отпорне ћелије карактеришу модификовани мембрански транспорт, побољшана поправка ДНК, дефекти у апоптотичком путу, модификација протеина, циљних молекула и механизми пута, као што је ензимска деактивација [86]. Један од начина да се превазиђе туморска ћелија отпорна на више лекова је нанопроизвод, који повећава биодоступност агенаса против рака унутар туморске ћелије. ВЕРБ нанопроизвод значајно је стимулисао експресију каспаза повезаних са апоптозом у туморским ћелијама, што би могло понудити нови хемотерапеутски приступ у лечењу рака као што је леукемија. РОС је као мач са две ивице, на ниским нивоима, РОС побољшава опстанак туморских ћелија [87], док на високом нивоу РОС може да надјача раст тумора активацијом инхибитора ћелијског циклуса[88]. Поред тога, ВЕРБ има високу способност да повећа РОС унутар туморских ћелија попут А549, ХТ-29 и МЦФ-7 који су показали временски зависну генерацију РОС у ћелијама тумора (1 - 24 часова)[49].

Збирни подаци са доказима су показали да је ВЕРБ активно једињење са високом селективношћу, без токсичности код животиња и без мутагених ефеката и чини се да је могућа будућа употреба ко-терапије ВЕРБ-а и хемотерапије у клиници[69] [89]. Такође, учитавање ВЕРБ-а на наночестице може да пружи добар алат за испоруку ВЕРБ-а на места рака[9].

Упркос богатству лабораторијских података, који су доступни и који описују антитуморске активности ВЕРБ-а наконин-витринерезултати се додају животињским моделима, многа питања остају нерешена у вези са стварним клиничким применама. Значајна су истраживања на људима заснована на доказима у великим размерама са прецизним терапијским поставкама. Неопходне су интензивније студије да би се утврдио клинички потенцијал ВЕРБ-а, чиме би се омогућило његово прихватање као терапијског једињења. ГЛАГОЛ такође има посебну структуру која је сугерисала занимљиву скелу са много реактивних места за комбинаторну хемију.

Сукоби оф Интерес

Аутори се изјашњавају да нема сукоба интереса у вези са објављивањем овог рада.

Референце

[1] Милер, КД, Сиегел, РЛ, Лин, ЦЦ, Мариотто, АБ, Крамер, ЈЛ, Ровланд, ЈХ, Стеин, КД, Алтери, Р. и Јемал, А. (2016) Статистика лечења и преживљавања рака, 2016. ЦА: Дневник о раку за клиничаре, 66, 271-289.

хттпс://дои.орг/10.3322/цаац.21349

[2] Светска здравствена организација (СЗО) (2020) Рак.хттпс://ввв.вхо.инт/хеалтх-топицс/цанцер#таб=таб_1

[3] Лее, СХ и Хам, ЕМ (2010) Однос између оптимистичне предрасуде о раку и превентивног понашања одраслих Корејаца, Кинеза, Американаца и Јапана који бораве у Кореји. ЈоурналофКореанАцадемиофНурсинг, 40, 52- 59.хттпс://дои.орг/10.4040/јкан.2010.40.1.52

[4] Ананд, П., Куннумакара, АБ, Сундарам, Ц., Харикумар, КБ, Тхаракан, СТ, Лаи, ОС, Сунг, Б., и Аггарвал, ББ (2008) Рак је болест која се може спречити која захтева велики животни стил Промене. фармацеутска истраживања, 25, 2097-2116.

хттпс://дои.орг/10.1007/с11095-008-9661-9

[5] Тиан, И., Киу, Кс., Ванг, Ц., Зхао, Ј., Јианг, Кс., Ниу, В., Хуанг, Ј. и Зханг, Ф. (2021) Цанцер Ассоциатес витх Риск анд Тешки догађаји ЦОВИД- 19: систематски преглед и мета-анализа. ИнтернатионалЈоурналофЦанцер, 148, 363-374.

хттпс://дои.орг/10.1002/ијц.33213

[6] Нуссбаумер, С., Боннабри, П., Веутхеи, ЈЛ и Флеури-Соувераин, С. (2011) Анализа лекова против рака: Преглед. Таланта, 85, 2265-2289.хттпс://дои.орг/10.1016/ј.таланта.2011.08.034

[7] Ростамабади, Х., Фалсафи, СР, и Јафари, СМ (2019) Нанокапсулација каротеноида у наноносачима на бази липида. ЈоурналофЦонтролледРелеасе, 298, 38-67.хттпс://дои.орг/10.1016/ј.јцонрел.2019.02.005

[8] Леополдини, М., Руссо, Н. и Тосцано, М. (2011) Молекуларна основа радног механизма природних полифенолних антиоксиданата. ФоодЦхемистри, 125, 288-306.хттпс://дои.орг/10.1016/ј.фоодцхем.2010.08.012

[9] Јафари, СМ и МцЦлементс, ДЈ (2017) Нанотехнолошки приступи за повећање биорасположивости нутријената. АдванцесинФоодандНутритион Ресеарцх, 81, 1-30.хттпс://дои.орг/10.1016/бс.афнр.2016.12.008

[10] Заре, М., Нороузи Росхан, З., Ассадпоур, Е. и Јафари, СМ (2021) Побољшање улоге каротеноида у превенцији/лечењу рака кроз различите нано-испоруке система. ЦритицалРевиевинФоодСциенцеандНутритион, 61, 522-534.

хттпс://дои.орг/10.1080/10408398.2020.1738999

[11] Максоудлоу, А., Ассадпоур, Е., Мохебодини, Х. и Јафари, СМ (2020) Побољшање ефикасности природних антиоксидативних једињења путем различитих наноносача. АдванцесинЦоллоидандИнтерфацеСциенце, 278, ИД чланка: 102122.

хттпс://дои.орг/10.1016/ј.цис.2020.102122

[12] де Соуза Гил, Е., Адриан Енацхе, Т. и Мариа Оливеира-Бретт, А. (2013) Редок Бехавиор оф Вербасцосиде анд Росмариниц Ацид. Комбинаторна хемија&Хигх ТхроугхпутСцреенинг, 16, 92-97.хттпс://дои.орг/10.2174/138620713804806337

[13] Оиоуроу, ЈН, Цомбринцк, С., Регниер, Т. и Марстон, А. (2013) Пурифицатион, Стабилити анд Антифунгал Ацтивити оф Вербасцосиде фром Липпиајаваница анд Лантана цамараЛеаф Ектрацтс. ИндустриалЦропсандПродуцтс, 43, 820-826.